BE837569A - Nouvelles perhalogenoalcoylamidines substituees comme stimulants cardiaques - Google Patents

Description

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technique, étant décrites pour des applications dans l'agriculture {.Voir la demande de brevet allemand (Offenlegungschrift)

  
2 121 401]. Il n'y a pas d'indication, toutefois, que les trichloroacétamidines décrites possèdent des propriétés pharmacologiques quelconques et il n'y a spécifiquement aucune référence à des effets cardiaques quelconques.

  
On a découvert certains composés nouveaux compris dans

  
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qui présentent des effets marqués de stimulation cardiaque et sont utilisés dans des compositions pour l'administration de ces composée. Ainsi, la présente invention a pour but de décrire des composés nouveaux. Plus particulièrement, elle a pour objet de nouvelles perhalogénoalcoylamidines substituées. Elle a aussi pour objet la préparation de ces nouvelles perhalogénoalcoylamidines substituées. Un autre objet encore est constitué par des compositions et des procédés de traitement utilisant ces composés nouveaux. D'autres objets et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après.

  
Les nouvelles perhalogénoalcoylamidines substituées

  
de la présente invention peuvent être représentées par la formule développée suivante :

  

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dans laquelle

  
R est un groupe alcoyle perhalogéné ayant de 1 à 5 atomes de

  
carbone ;

  
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noyle inférieur, et

  
R3 est un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur,

  
alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle , cycloalcényle, lesquels groupes sont substitu&s par un ou plu- <EMI ID=5.1> 
(alcanoyl inférieur)amino, phényle, hydroxyphênyle, (alcoxy inférieur)phényle, phénoxy, phénylsulfinyle, naphtylsulfinyle, cycloalcoyle, (alcoyl inférieur)phényle, (alcé-

  
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R3 est aussi un groupe phénylalcoyle inférieur substitué par

  
un groupe perhalogénoalcoylamidino alcoyle inférieur;

  
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chaînons relié à l'atome d'azote du groupe anidine par un groupe alcoyle inférieur. Le groupe hétérocyclique,contient un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote

  
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par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle, dans lequel la portion benzo est condensée avec un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote; et

  
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hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comprenant les deux atomes d'azote du groupe amidine; ce noyau hétérocyclique étant substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, phényle, halogéno, (alcoyl inférieur)benzo ou (alcoxy inférieur)benzo; et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; quand un composé particulier contient un proton labile, tel qu'un groupe amino ou hydroxy, ce proton peut être transformé en un glycoside tel qu'un glucoside, etc.

  
Dans la présente description et les revendications annexées, le terme "alcoyle inférieur" doit être compris comme englobant les groupes alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, isopropyle, tert-butyle, etc.

  
L'expression "alcényle inférieur" englobe les groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 5 atomes de carbone dans une configuration droite ou ramifiée et 1 ou

  
2 insaturations telles que vinyle, propényle, allyle, butényle, 2,4--pentadiényle, etc. 

  
L'expression "alcynyle inférieur" englobe les groupes alcoyle de 2 à 5 atomes de carbone dans une configuration droite ou ramifiée contenant une triple liaison tels que éthynyle, 1-propynyle, propargyle, pentynyle, etc.

  
Le terme "cycloalcoyle" doit être compris comme englobant les groupes cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

  
Le terme "cycloalcényle" doit être compris comme englo-

  
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qui contiennent 1 ou 2 insaturations tels que cyclobutényle, cyclohexényle, cycloheptényle, cyclohexadiényle, etc.

  
Le terme "halogéno" ou "halogène" englobe les atomes d'halogènes fluor, chlore, brome et iode.

  
L'expression "groupe hétérocyclique" englobe les hétérocycles de 5 à 7 chaînons avec un ou deux atomes d'oxygène ou d'azote comme hétéro-atomes. Y sont inclus, les groupes furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, morpholi-

  
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nyle, pyrazinyle, cxapinyle, azépinyle, etc. D'une manière similaire, les groupes benzohétérocycliques comprennent les groupes dans lesquels une portion benzo est condensée avec un des groupes hétérocycliques ci-dessus, le groupe indolyle étant préféré.

  
Il est bien connu de l'homme de l'art que des amidines N-substituées existent en équilibre tautomère . Ainsi, dans la présente description et les revendications annexées, chaque fois qu'on décrit une amidine substituée qui comporte un subs-

  
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envisage en réalité le mélange tautomère. La tautomérie est détruite, toutefois, quand un seul atome d'azote de l'amidine est

  
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De plus, beaucoup des composés précédents sont optiquement actifs. C'est-à-dire qu'ils existent normalement sous la force de mélanges racémiques d'isomères optiques d et 1. Ainsi, quand un composé particulier a un centre asymétrique et existe

  
 <EMI ID=14.1> 

  
isomères individuels aussi bien que le mélange racémique sont envisagés comme inclus dans le cadre général de la présente invention.

  
Les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils agissent principalement sur la force de contraction du muscle cardiaque. En augmentant la force de contraction du muscle cardiaque avec pour conséquence un accroissement du débit cardiaque, ces composés fournissent un moyen intéressant pour traiter l'insuffisance cardiaque.

  
La décompensation cardiaque congestive résulte de ce que le coeur pompe moins de sang que ce qui est exigé par les demandes métaboliques du corps. Le but du traitement est de rétablir l'équilibre entre la demande et la fourniture de sang. Cela peut être obtenu par utilisation des présents agents cardiotoniques qui améliorent la contractilité du myocarde et agissent sur le débit cardiaque de manière à satisfaire les demandes du corps.

  
L'utilisation d'agents courants pour stimuler le coeur défaillant est limitée par leurs effets toxiques sur le coeur ou par leurs effets secondaires nuisibles sur la circulation périphérique. Par exemple, bien que les glycosides cardiaques soient des stimulants du myocarde et puissent rétablir le coeur défaillant, ils le font à des doses très voisines de celles qui produisent des symptômes toxiques d'arythmie cardiaque, de nausées et de vomissements. L'utilisation d'agents sympathomimétiques est limitée par les phénomènes associés d'arythmie, de tachycardie, de tachyphylaxie ou de résistance périphérique altérée.

  
On a trouvé que les présents dérivés de perhalogénoalcoylamidine sont des stimulants actifs du myocarde qui évitent sensiblement les manifestations toxiques des stimulants cardiaques de la technique antérieure. On observe cette stimula-

  
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sur le muscle cardiaque isolé et in vivo sur des chiens anesthésiés portant une jauge de contrainte cardiaque. Les dérivés

  
de perhalogénoalcoylamidines selon l'invention sont administrés au patient souffrant d'une insuffisance cardiaque à des doses de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour. 

  
Pour une telle utilisation, les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale isolément ou en mélange avec des véhicules pharmaceutiques classiques. Ils peuvent être administrés oralement sous des formes telles que des comprimés, des poudres dispersables, des granules, des capsules, des sirops et des élixirs, et par voie parentérale sous la forme de solutions, de suspensions, de dispersions, d'émulsions, etc, par exemple une suspension aqueuse injectable stérile. Les compositions pour utilisation orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, tels que des édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation, de manière qu'on obtienne une préparation élégante et agréable au goût.

   Les comprimés peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables classiques, par exemple des diluants inertes, comme du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose et du talc, des agents de granulation et de désagrégation, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, et des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non-revêtus ou revêtus par des techniques classiques pour retarder la désagrégation et l'absorption dans le conduit gastro-intestinal et fournir ainsi une action étalée sur une plus longue période.

   D'une manière similaire, des suspensions, des sirops et des élixirs peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec n'importe lesquels des excipients classiques utilisés pour la préparation de telles compositions, par exemple des agents de suspension (méthylcellulose, gomme adragante et alginate de sodium), des agents mouillants (lécithine, stéarate de polyoxyéthylène et monooléate de polyoxyéthylène sorbitanne) et des agents de conservation (p-hydroxybenzoate d'éthyle). Des capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin.

   Les compositions injectables sont composées comme connu dans la technique et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou similaires à ceux men-tionnés ci-dessus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent

  
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naison avec le véhicule ou adjuvant.

  
Les doses cardiotoniques efficaces d'ingrédient actif utilisées pour le traitement de l'insuffisance cardiaque peuvent varier suivant le composé particulier utilisé et la sévérité de l'état traité. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants quand les composés sont administrés

  
à des doses journalières comprises entre 0,1 et 50 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, de préférence en doses divisées deux à quatre fois par jour, ou sous une forme à libération étalée. Pour la plupart des gros mammifères ayant besoin d'un tel traitement, la dose journalière totale est comprise entre 0,7 et 50 mg environ par kg, de préférence administrée oralement. Des formes de dosage appropriées pour utilisation orale contiennent de 1 à 500 mg environ du composé actif en mélange intime avec un véhicule ou diluant solide ou liquide pharmc.jeutiquement acceptable.

  
Les compositions pharmaceutiques préférées du point

  
de vue de la préparation et de la facilité d'administration sont des compositions solides, en particulier des capsules remplies à sec et des comprimés contenant de 10 à 250 mg environ d'ingrédient actif.

  
Modes de réalisation préférés de l'invention

  
Un aspect des modes de réalisation préférés de la présente invention concerne les composés de la formule développée précédente dans lesquels

  
R est un groupe trichlorométhyle;

  
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R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et

  
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férieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
rieur)phényle, phénoxy, cycloalcoyle, phénylcycloalcoyle ou halogéno. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Un groupe particulièrement préféré de composés compris dans cet aspect des modes de réalisation préfères concerne les composés de la formule développée précédente dans lesquels

  
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et

  
 <EMI ID=22.1> 

  
inférieur, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy., (alcanoyl inférieur)pxy, phényle, (alcoxy inférieur)phényle ou phénoxy. 

  
Les composés particulièrement préférés de cet aspect des modes de réalisation préférés sont les composés de la for-

  
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pendamment de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et

  
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lequel les substituants sont un ou plusieurs groupes hydroxyphényle, (alcoxy inférieur)phényle, phénoxy ou hydroxy. Des composés préférés particuliers sont les suivants :

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Un autre aspect des modes de réalisation préférés de la présente invention concerne les composés de la formule développée précédente dans lesquels :

  
R est un groupe trichlorométhyle ;

  
 <EMI ID=26.1> 

  
et

  
R3 est un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe hétérocyclique ou benzohétérocyclique choisi parmi les groupes indole, pyrimidine, pipéridine, furanne, tétrahydrofuranne, pyridine et pipérazine, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle. 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Un autre groupe de composés selon cet aspect des modes de réalisation préfères est constitué des composés dans les-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
alcoyle inférieur substitué par un groupe indole, pyrimidine, pipéridine ou furanne qui est éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou benzoyle.

  
Les composés particulièrement préférés de cet aspect des modes de réalisation préférés de la présente invention sont

  
 <EMI ID=29.1> 

  
indole éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy.

  
Les composés particulièrement préférés sont obtenus quand l'indole n'est pas substitué.

  
Des composés préférés particuliers sont les suivants :

  
 <EMI ID=30.1> 

  
En raison de la complexité des présents composés, il est souvent possible de désigner un composé particulier de plusieurs manières. Le nom particulier dépendra de la partie de la molécule qui est choisie comme racine du nom, et souvent il est tout-à-fait possible de choisir des parties d'une molécule dont chacune pourrait servir de manière appropriée de racine du nom.

  
Comme exemple, on peut citer la N-[2-(5-méthyl-3-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
chloroacétamidinoéthyl)indole, ces deux noms désignant le même composé.

  
Les composés selon l'invention peuvent être préparés à partir d'un perhalogénoalcoylnitrile comme représenté dans le schéma de réaction suivant : 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
où

  
R est un groupe alcoyle perhalogéné,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
rieur, phénylcarbamoyle ou alcoxalyle inférieur; 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
et

  
 <EMI ID=35.1> 

  
ou cycloalcényle, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur , alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcanoyl inférieur)oxy, (alca-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
rieur)phényle, phénoxy, phénylsulfinyle, naphtylsulfinyle, cycloalcoyle, (alcoyl inférieur)phényle, (alcényl inférieur)phényle,phénylcycloalcoyle, alcanoyle inférieur ou halogéno;

  
 <EMI ID=37.1> 

  
chaînons, relié à l'atome d'azote de l'amidine par un radical alcoyl inférieur, contenant un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ou un groupe benzohétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle, où la portion benzo est condensée avec un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et quand un composé particulier contient un proton labile tel qu'un groupe amino ou hydroxy, ce proton peut être remplacé par un glycoside. 

  
Dans le schéma de réaction ci-dessus, on fait réagir*

  
 <EMI ID=38.1> 

  
dans un solvant; toutefois, un tel solvant n'est pas nécessaire. Quand on utilise un solvant, on préfère des solvants organiques comme des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. Des exemples sont l'hexane, le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, etc. D'autres solvants qui peuveut être utilise:: cent des

  
éthers comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne et les solvants du même genre; des solvants halogènes comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, etc; le diméthyl-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
etc. La réaction est conduite entre 0[deg.]C et 100[deg.]C ou la température de reflux du milieu de réaction si elle est au-dessous de
100[deg.]C. La réaction est généralement complète en 1 à 48 heures. On préfère conduire la réaction sensiblement à la température ambiante pendant 4 à 24 heures. Le produit est isolé par des techniques connues de l'homme de l'art.

  
Quand on utilise comme corps en réaction des sels d'amines primaires ou secondaires, il est nécessaire d'ajouter au mélange réactionnel une base qui libérera l'aminé libre désirée. Des bases appropriées sont des amines tertiaires telles que des

  
 <EMI ID=40.1> 

  
bases inorganiques telles que des hydroxydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux et des bases organiques de métaux comme des alcoolates de métaux alcalins.

  
La deuxième étape de la séquence de réactions comporte une alcoylation de la perhalogéno(alcoyl inférieur)amidine

  
 <EMI ID=41.1> 

  
tituée. La réaction d'alcoylation utilise n'importe quel agent d'alcoylation normal comme des fluorosulfonates d'alcoyle inférieur, des halogénures d'alcoyle inférieur, etc. La réaction est conduite éventuellement dans un solvant comme indiqué ci-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
de reflux du mélange réactionnel si cette dernière est au-dessous de 100[deg.]C, pendant 1 à 48 heures. On préfère conduire la réaction sensiblement à la température ambiante pendant 4 à 24 heures. Le produit est isolé par des techniques connues de l'homme de l'art.

  
En variante, une deuxième étape du présent procédé comporte l'acylation de l'azote de l'amidine de manière qu'il soit substitué par un groupe alcanoyle inférieur, phénylcarbamoyle ou alcoxalyle inférieur. L'acylation est effectuée avec un agent d'acylation normal quelconque qui produira les

  
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inférieur, phényle, carbamoyle ou alcoxalyle inférieur, des groupes d'acylation typiques sont des halogénures d'acide, des anhydrides ou des isocyanates ayant la formule :

  

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où R4 est un groupe alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)car-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
l'anhydride :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
La réaction est conduite de préférence dans un solvant aprotique inerte tel qu'un solvant hydrocarbure (benzène, toluène, alcanes), des hydrocarbures halogénés (chloroforme, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chlorobenzène), etc. La réaction est conduite entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel et elle est complète en 1/2 heure à 6 heures, le produit étant isolé par des techniques connues de l'homme de l'art. 

  
Quand X est un halogénure , une mole d'un acide halogénhydrique est libérée durant le cours de la réaction. Il

  
est avantageux d'ajouter un équivalent molaire d'une amine tertiaire, comme de pyridine ou de triéthylamine, au mélange réactionnel pour réaction avec l'acide libéré.

  
Les amidines cycliques peuvent aussi être préparées à

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Dans ce cas, toutefois, on utilise une diamine telle qu'une alcoylamine qui peut éventuellement être substituée par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, phényle, halogéno ou par un noyau benzo condensé, ce noyau benzo étant éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. La diamine est combinée avec un perhalogéno(alcoyl inférieur)-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
vant et elle est maintenue à cette température pendant 1 heure à 5 jours. De préférence, le mélange réactionnel est agité sensiblement à la température ambiante pendant une période de

  
8 heures à 2 jours. La réaction est grandement facilitée par l'addition d'un équivalent molaire d'un accepteur de bases comme de l'acide p-toluène sulfonique, de l'acide chlorhydrique, etc. Cela est utile dans la réaction parce que durant la cyclisation pour former l'amidine cyclique, une mole d'ammoniac est libérée. L'accepteur de bases réagit avec l'ammoniac, formant un sel qui est facilement éliminé et facilite l'isolement du produit.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent les composés et les procédés de la présente invention.

Exemple 1

  
 <EMI ID=49.1> 

  
benzène est agitée à 20-25[deg.]C pendant 4 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est recristallisé deux fois à partir de benzène-hexane et une fois à partir d'acétate

  
 <EMI ID=50.1> 

  
trichloroacétamidine, point de fusion 74-76[deg.]C.

Exemple 2

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Une solution de 11,05 g (0,077 mole) de trichloroacétonitrile dans 10 cet de benzène est ajoutée à une solution agitée de 10,0 g (0,073 mole) de p-méthoxybenzylamine dans

  
 <EMI ID=52.1> 

  
à travers une colonne contenant 100 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne une série de fractions. Les  <EMI ID=53.1> 

  
dine comme déterminé par chromatographie sur couches minces sont combinées et concentrées. Le résidu est dissous dans de l'éthanol, traité avec un excès de solution éthanolique d'a-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
précipité avec de l'oxyde d'éthyle. La recristallisation à partir d'éthanol-oxyde d'éthyle donne 17,5 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Un mélange de 3,0 g (0,0132 mole) de chlorhydrate de 5-méthoxytryptamine, de 1,34 g (0,0132 mole) de triéthylamine

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
pendant 21 heures. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec 50 car de solution saturée de chlorure de sodium. La couche benzénique est séparée, lavée avec deux portions de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est recristallisé quatre fois à partir de benzène-hexane pour donner 0,58 g de 5-méthoxy-3-(2-trichloroacétamidino-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Un mélange de 4,75 g (0,025 mole) de chlorhydrate de dopamine, de 2,75 g (0,027 mole) de triéthylamine et de 7,20 g

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution

  
à 5 % de carbonate de sodium, à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage de l'extrait à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et fil-tration, le filtrat est traité avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre et concentré sous pression

  
 <EMI ID=61.1> 

  
te de N-(3,4-dihydroxyphénéthyl)-trichloroacétamidine. Exemple ^

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Une solution de 3,7 g (0,050 mole) de 1,3-diaminopropane et de 9,5 g (0,050 mole) d'hydrate d'acide p-toluène-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
10 minutes et ensuite on ajoute 7,22 g (0,050 mole) de trichloroacétonitrile. Après agitation à 25[deg.]C pendant cinq jours, le mélange de réaction est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est lavé avec de l'eau et recristallisé à partir de cyclohexane pour donner 6,0 g de 2-tri-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Un mélange de 1,82 g (0,020 mole) de chlorhydrate de propargylamine, de 4,5 g (0,031 mole) de trichloroacétonitrile

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de réaction est dilué avec de l'eau et traité par extraction

  
au benzène. Après lavage de l'extrait benzénique avec de l'eau quatre fois, séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est dissous dans du benzène et traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique anhydre. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est lavé avec de l'oxyde d'éthyle et recristallisé à partir d'éthanol-oxyde d'éthyle pour donner 2,8 g de chlorhydrate de N-propargyltrichloroacétamidine, point

  
 <EMI ID=66.1>   <EMI ID=67.1> 

  
de diméthylfoxmamide est agité à 20-25[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et traité par extraction au benzène. Après lavage de l'extrait benzénique avec de l'eau quatre fois, l'extrait benzénique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir de benzène-hexane pour donner 2,11 g de N-(4--métbLoxycianamyl)-t;richloroacétamicline,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
lisations à partir de benzène-hexane.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du

  
 <EMI ID=69.1> 

  
sous dans du benzène et lavé avec trois portions de 50 cet d'eau et 50 cm de solution saturée de chlorure de sodium. L'extrait benzénique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré. La recristallisation du résidu

  
 <EMI ID=70.1> 

  
acétamidine, point de fusion 61-63[deg.]C.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du

  
 <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1> 

  
zène. Les extraits benzéniques sont combinés, lavés avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés. Le résidu est dissous dana du chloroforme et est passé à travers une colonne de gel

  
 <EMI ID=73.1> 

  
fractions. Les fractions contenant du produit comme déterminé par chromatographie sur couches minces sont combinées et concentrées. Le résidu est recristallisé à partir de cyclohexans

  
 <EMI ID=74.1> 

  
A un mélange agité de 10,41 g (0,060 mole) de chlorhydrate de tyramine et de 60 car de diméthylf ormamide à 0-5[deg.]C, on ajoute 6,06 g (0,060 mole) de triétbylamine et ensuite 12 g
(0,083 mole) de trichloroacétonitrile. Après agitation à 0-5[deg.]C pendant 1 heure, le mélange de réaction est agité à 20-25[deg.]C

  
 <EMI ID=75.1> 

  
d'eau. Le produit brut est extrait au benzène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité gommeux est séparé par décantation, lavé à l'acétate d'éthyle et dissous dans de l'eau. Après addition d'un excès de solution saturée de carbonate de sodium, le produit est extrait dans du benzène. L'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. La recristallisation à partir de benzène-hexane donne 8,5 g de N-(4-hydroxyphénéthyl)trichloroacétamidine, point de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Une solution de 7,42 g (0,0404 mole) de chlorhydrate de trans 2-phénylcyclopropylméthylamine, de 4,09 g (0,0404 mole) de triéthylamine et de 8,81 g (0,061 mole) de trichloro- <EMI ID=77.1> 

  
chlorhydrique 3N. L'extrait acide est dilué avec 25 cm<3> d'eau, rendu basique avec une solution saturée de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
de benzène. Les extraits benzéniques sont combinés, lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et

  
 <EMI ID=79.1> 

  
méthyl)trichloroacétamidine.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du chlorhydrate de 2-aminoéthylphénylsulf oxyde ou du chlorhydrate de 2-aminoéthyl-2-naphtylsulf oxyde à la place du chlorhydrate

  
 <EMI ID=80.1> 

  
est traitée au reflux pendant 5,5 heures et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois

  
à partir d'eau chaude pour donner 7,44 g d'oxime.

  
 <EMI ID=81.1>  jusqu'à fixation de deux équivalents d'hydrogène. Après filtra-. tion, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu

  
 <EMI ID=82.1> 

  
15 minutes, le résidu est versé dans 150 ou <3> d'eau. Le précipité couleur de tan est séparé par filtration, séché et recris-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
indole à la place du chlorhydrate de 2,3-dichloro-4-hydroxybenzylamine, on obtient de la N-(1-benzoyl-3-indolylméthyl)-tri-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
diaminopropane, de 113 mg d'hydrate d'acide p-toluènesulf onique

  
 <EMI ID=85.1> 

  
agitée à 20-25[deg.]0 pendant 3 jours. Après concentration sous pression réduite à 25[deg.]C, le résidu est dissous dans du chloroforme et est passé à travers une colonne de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne une série de fractions . Les fractions contenant du produit, comme déterminé par chromatographie sur couches minces, sont combinées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'éthanol, traité avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre et dilué avec de l'oxyde d'éthyle pour donner 24 mg de chlorhydrate

  
 <EMI ID=86.1> 

  
point de fusion 265-2?0[deg.]C, déc. 

Exemple 14

  
 <EMI ID=87.1> 

  
Une solution de 3,6 g (0,0506 mole) de N-méthyl-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
résidu donne 6,2 g de N-allyl-N-méthyltrichloroacétamidine, point d'ébullition 66-70[deg.]C sous 0,2 mm. A une solution de 5 g de base N-allyl-N-méthyl-trichloroacétamidine dans de l'éthanol, on ajoute 2,5 g d'acide maléique. L'addition de l'acétate d'éthyle et un refroidissement donnent 4,9 g d'hydrogénomaléate

  
de N-allyl-N-méthyltrichloroacétamidine, point de fusion
101-107[deg.]C. La recristallisation à partir d'éthanol-acétate d'éthyle donne un échantillon pur, point de fusion 101-106[deg.]C.

Exemple 15

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Un mélange de 10,6 g (0,0635 mole) de 2-hydroxy-3phénoxypropylamine et de 11,0 g (0,0762 mole) de trichloro-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
d'éthyle est agité à 20-25[deg.]C pendant 23 heures. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir de benzène-hexane pour donner

  
 <EMI ID=92.1> 

  
point de fusion 86-7[deg.]C.

Exemple 16

  
 <EMI ID=93.1> 

  
saturée d'acide chlorhydrique gazeux. On ajoute du chlorure d'acétyle, 2,6 g (0,033 mole) et la solution est agitée à
20-25[deg.]C pendant 3 jours. Après concentration -sous pression réduite, on ajoute du benzène et le mélange est concentré de nouveau sous pression réduite. On répète ce processus encore une fois avec du benzène, deux fois avec du toluène et deux fois avec de l'éther de pétrole pour obtenir 7,68 g de chlor-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
midine

  
Un total de 0,50 g (5,0 mmoles) de triéthylamine est ajouté en petites portions en 10 minutes à un mélange bien agi-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
tation pendant 1,5 heure, le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et traité par extraction au benzène. L'extrait benzénique est lavé cinq fois à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré. Le résidu est dissous dans du benzène et traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique anhydre. Après concentration sous pression réduite, le résidu est séché sur du pentoxyde de phosphore à

  
 <EMI ID=96.1> 

  
chlorhydrate de N-(2-acétoxy-3-phénoxy-propyl)-trichloroacétamidine, point de fusion 70-77[deg.]C, déc.

  
Conformément à la partie B du mode opératoire précé-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
on obtient du chlorhydrate de N-(3,4-dipivaloyloxyphénéthyl)trichloroacé&#65533;amidine, point de fusion 115-121[deg.]C (déc) et du chlorhydrate de N-(4,(3-diacétoxyphénéthyl)-trichloroacétamidine, point de fusion 200,5-204,5[deg.]C, respectivement.

Exemple 17

  
 <EMI ID=98.1> 

  
Une solution de 500 mg (5,5 mmoles) de 2-méthylthioéthylamine et de 1,50 g (10,4 mmoles) de trichloroacétonitrile

  
 <EMI ID=99.1> 

  
et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'oxyde d'éthyle et traité avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre. La matière

  
 <EMI ID=100.1> 

  
dride phosphorique à 25[deg.]C et sous une pression de 0,2 mm pendant 20 heures pour donner 1,1 g de chlorhydrate de N-(2-méthylthioéthyl) trichloroacétamidine.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant de

  
la 4-méthoxybenzylamine à la place de la 2-méthylthioéthylamine et du bromodichloroacétonitrile à la place du trichloroacétonitrile, on obtient du chlorhydrate de N-(4-méthoxybenzyl)-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Un mélange de 2,02 g (0,020 mole) de 3-hydroxypipéridine et de 5,0 g (0,035 mole) de trichloroacétonitrile dans

  
 <EMI ID=102.1> 

  
addition de charbon de bois décolorant et filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'oxyde d'éthyle et traité avec un excès de solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol anhydre. Le sel précipité est recueilli et recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle pour donner 2,65 g de chlorhydrate de 3-hydroxy-N-trichloro-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
furylamine et de 9,5 g (0,066 mole) de trichloroacétonitrile

  
 <EMI ID=104.1> 

  
et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est recrictallisé deux fois à partir de benzène-hexane pour donner 8,3 g de N-tétrahydrofurfuryltrichloroacétamidine, point de fusion 75-78[deg.]C.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du 3-aminoéthyl-1-méthylindole à la place de la tétrahydrofurfurylamine, on obtient de la N-(1-méthyl-3-indolylméthyl)-trichloroacétamidine, point de fusion 90,0-91,5[deg.]C.

Exemple 20

  
 <EMI ID=105.1> 

  
Une solution de 3,0 g (0,022 mole) d'alcool 2-aminométhylbenzylique et de 3,32 g (0,024 mole) de trichloroacéto-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
3 jours. Après concentration sous pression réduite, on ajoute 100 car de chloroforme et on filtre le mélange. Les fractions

  
 <EMI ID=107.1> 

  
comme déterminé par chromatographie sur couches minces, sont combinées et concentrées. Le résidu est recristallisé deux fois à partir de cyclohexane pour donner 2,0 g de N-(2-hydroxyméthyl-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
sous pression réduite à une huile visqueuse. Le résidu est traité par extraction avec deux portions de 100 cm<3> et une por-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
traits chloroformiques combinés sont lavés d'abord avec deux portions de 100 cm d'eau et ensuite avec trois portions d'acide chlorhydrique dilué. les extraits acides aqueux sont combinés, traités par extraction avec deux portions de 100 cm

  
de chloroforme et filtrés. Le filtrat aqueux clair est rendu basique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le produit est extrait dans trois portions de 200 cm de chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et

  
 <EMI ID=110.1> 

  
tir d'un mélange benzène-hexane. 

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du 3-aminométhyl-5-méthoxy-indole à la place du 3-aminométhyl-

  
 <EMI ID=111.1>   <EMI ID=112.1> 

  
de diméthylformamide est agité à 20-25[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et traité par extraction au benzène. Après lavage de l'extrait benzénique avec de l'eau quatre fois, l'extrait benzénique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir de benzène-hexane

  
 <EMI ID=113.1> 

  
lisations à partir de benzène-hexane.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Un mélange de 2,6 g (0,019 mole) de chlorhydrate de 2-cyclohexénylamine, de 1,9 g (0,019 mole) de triéthylamine et de 4,5 g (0,031 mole) de trichloroacétonitrile dans 10 cm<3> de diméthylformamide est agité à 20-25[deg.]C pendant 18 heures.

  
 <EMI ID=115.1> 

  
L'extrait benzénique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré. La recristallisation du résidu

  
 <EMI ID=116.1> 

  
acétamidine, point de fusion 61-63[deg.]C.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du

  
 <EMI ID=117.1> 

  
Une solution de 3,26 g (0,023 mole) de trichloroacétonitrile et de 2,53 g (0,021 mole) de 2-hydroxybenzylamine  <EMI ID=118.1> 

  
zène. Les extraits benzéniques sont combinés, lavés avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés. le résidu est dissous dans du chloroforme et est passé à travers une colonne de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne une série de fractions. Les fractions contenant du produit comme déterminé par chromatographie sur couches minces sont combinées et concentrées. Le résidu est recristallisé à partir de cyclohexans pour donner 2,6 g de N-(2-hydroxybenzyl)-trichloroacétamidine, point de fusion 112-115[deg.]C.

Exemple 10

  
 <EMI ID=119.1> 

  
on ajoute 6,06 g (0,060 mole) de triéthylamine et ensuite 12 g
(0,083 mole) de trichloroacétonitrile. Après agitation à 0-5[deg.]C pendant 1 heure, le mélange de réaction est agité à 20-25[deg.]C pendant 3 heures supplémentaires et ensuite versé dans 600 cm<3> d'eau. Le produit brut est extrait au benzène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité gommeux est séparé par décantation, lavé à l'acétate d'éthyle et dissous dans de l'eau. Après addition d'un excès de solution saturée de carbonate de sodium, le produit est extrait dans du benzène. L'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous pression réduite.

   La recristallisation à partir de benzène-hexane donne

  
 <EMI ID=120.1> 

  
fusion 94-5[deg.]C.

Exemple 11

  
 <EMI ID=121.1> 

  
de trans 2-phénylcyclopropylméthylamine, de 4,09 g (0,0404 mole) de triéthylamine et de 8,81 g (0,061 mole) de trichloro- <EMI ID=122.1> 

  
100 cm<3> de solution saturée de chlorure de sodium, contenant 5 cm<3> de solution saturée de bicarbonate de sodium, on sépare la couche benzénique. Après lavage de !*extrait benzénique

  
 <EMI ID=123.1> 

  
rendu basique avec une solution saturée de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
de benzène. Les extraits benzéniques sont combinés, lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés pour donner 8,98 g de trans N-(2-phénylcyclopropyl-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du chlorhydrate de 2-aminoéthylphénylsulf oxyde ou du chlorhydrate de 2-aminoéthyl-2-naphtylsulf oxyde à la place du chlorhydrate de trans-2-phénylcyclopropylméthylamine, on obtient du chlorhydrate de 2-trichloroacétamidinoéthylphénylsulf oxyde, point de fusion 184-186[deg.]C (déc) et du chlorhydrate de 2-trichloroacétamidinoéthyl-2-naphtylsulf oxyde, point de fusion 194,0-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
Une solution de 10 g (0,052 mole) de 2,3-dichloro-4-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
est traitée au reflux pendant 5,5 heures et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois

  
à partir d'eau chaude pour donner 7,44 g d'oxime.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
de rhodium sur carbone dans 100 cm<3> d'éthanol et 8 cm<3> d'une solution éthanolique 8,0 N d'acide chlorhydrique anhydre est

  
 <EMI ID=130.1>   <EMI ID=131.1> 

  
tion, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
de diméthylsulfoxyde est agité à 20-25[deg.]C pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite à 40[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=135.1> 

  
té couleur de tan est séparé par filtration, séché et recris-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
et de 100 mg de trichloroacétonitrile dans 5 cet de méthanol est agitée à 20-25[deg.]C pendant 3 jours. Après concentration sous pres-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
et est passé à travers une colonne de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne une série de fractions. Les fractions contenant du produit, comme déterminé par chromatographie sur couches minces, sont combinées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'éthanol, traité avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre et dilué avec de l'oxyde d'éthyle pour donner 24 mg de chlorhydrate de 5-phényl-2-trichlorométhyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine, point de fusion 265-2?0[deg.]C, déc . 

Exemple 14

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Une solution de 3,6 g (0,0506 mole) de N-méthylallylamine dans 30 cm5 de benzène est ajoutée en 20 minutes à une solution agitée de 6 cm de trichloroacétonitrile dans

  
 <EMI ID=139.1> 

  
solution est agitée à 20-25"C pendant 20 heures et ensuite concentrée à 50[deg.]C sous pression réduite. La distillation du résidu donne 6,2 g de N-allyl-N-méthyltrichloroacétamidine, point d'ébullition 66-700C sous 0,2 mm. A une solution de 5 g

  
 <EMI ID=140.1> 

  
on ajoute 2,5 g d'acide maléique. L'addition de l'acétate d'éthyle et un refroidissement donnent 4,9 g d'hydrogénomaléate de N-allyl-N-méthyltrichloroacétamidine, point de fusion
101-107[deg.]C. La recristallisation à partir d'éthanol-acétate

  
 <EMI ID=141.1> 

  
Un mélange de 10,6 g (0,0635 mole) de 2-hydroxy-3phénoxypropylamine et de 11,0 g (0,0762 mole) de trichloro-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
tion, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir de benzène-hexane pour donner

  
 <EMI ID=143.1> 

  
Une solution de 6,09 g (0,030 mole) de 2-bydroxy-3-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
saturée d'acide chlorhydrique gazeux. On ajoute du chlorure d'acétyle, 2,6 g (0,033 mole) et la solution est agitée à
20-25[deg.]C pendant 3 jours. Après concentration -sous pression réduite, on ajoute du benzène et le mélange est concentré de nouveau sous pression réduite. On répète ce processus encore une fois avec du benzène, deux fois avec du toluène et deux  <EMI ID=145.1> 

  
hydrate de 2-acétoxy-3-phénoxypropylamiae brut que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.

  
 <EMI ID=146.1> 

  
midine

  
Un total de 0,50 g (5,0 mmoles) de triéthylamine est ajouté en petites portions en 10 minutes à un mélange bien agi-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
phénoxypropylamine et de 1 ,44 g (10 mmoles) de trichloroacéto-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
tation pendant 1,5 heure, le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et traité par extraction au benzène. L'extrait benzénique est lavé cinq fois à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré. Le résidu est dissous dans du benzène et traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique anhydre. Après concentration sous pression réduite, le résidu est séché sur du pentoxyde de phosphore à

  
 <EMI ID=149.1> 

  
on obtient du chlorhydrate de N-(3,4-dipivaloyloxyphénéthyl)trichloroacé&#65533;amidine, point de fusion 115-121[deg.]C (déc) et du

  
 <EMI ID=150.1> 

  
point de fusion 200,5-204,5[deg.]C, respectivement.

Exemple 17

  
 <EMI ID=151.1> 

  
Une solution de 500 mg (5,5 mmoles) de 2-méthylthioéthylamine et de 1,50 g (10,4 mmoles) de trichloroacétonitrile

  
 <EMI ID=152.1> 

  
et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'oxyde d'éthyle et traité avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre. La matière insoluble est séparée par filtration et séchée sur de l'anhydride phosphorique à 25[deg.]C et sous une pression de 0,2 mm pendant 20 heures pour donner 1,1 g de chlorhydrate de N-(2-méthylthioéthyl) trichloroacétamidine.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant de

  
la 4-méthoxybenzylamine à la place de la 2-méthylthioéthylamine et du bromodichloroacétonitrile à la place du trichloroacétonitrile, on obtient du chlorhydrate de N-(4-méthoxybenzyl)bromodichloroacétamidine, point de fusion 209,5-210,0[deg.]C (déc).

Exemple 18

  
 <EMI ID=153.1> 

  
Un mélange de 2,02 g (0,020 mole) de 3-hydroxypipéridine et de 5,0 g (0,035 mole) de trichloroacétonitrile dans

  
 <EMI ID=154.1> 

  
addition de charbon de bois décolorant et filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'oxyde d'éthyle et traité avec un excès de solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol anhydre. Le sel précipité est recueilli et recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=155.1> 

  
acétimidopipéridine, point de fusion 151-156[deg.]C, déc.

Exemple 19

  
 <EMI ID=156.1> 

  
Une solution de 5,05 g (0,050 mole) de tétrahydrofurfurylamine et de 9,5 g (0,066 mole) de trichloroacétonitrile dans 50 cm<3> de benzène est agitée à 20-25[deg.]C pendant 20 heures et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est recrictallisé deux fois à partir de benzène-hexane pour donner

  
 <EMI ID=157.1> 

  
fusion 75-78"0.

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du 3-aminoéthyl-1-méthylindole à la place de la tétrahydrofurfurylamine, on obtient de la N-(1-méthyl-3-indolylméthyl)-trichloro-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
3 jours. Après concentration sous pression réduite, on ajoute  <EMI ID=159.1> 

  
comme déterminé par chromatographie sur couches minces, sont combinées et concentrées. Le résidu est recristallisé deux fois à partir de cyclohexane pour donner 2,0 g de N-(2-hydroxyméthyl-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant de la 4-méthylbenzylamine ou du 1 ,3-bisaminométhyl benzène à la place de l'alcool 2-aminométhylbenzylique, on obtient de la N-(4méthylbenzyl)-trichloroacétamidine, point de fusion ?8,0-81,0[deg.]C

  
 <EMI ID=161.1> 

  
Une solution de 4,76 g (0,033 mole) de trichloroacéto-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
solution agitée de 3,18 g (0,022 mole) de 3-aminométhyl-indole dans 25 cm' de climéthylsulf oxyde anhydre à 20-25[deg.]0..Après agitation à 20-25[deg.]C pendant 20 heures, le mélange est concentré sous pression réduite à une huile visqueuse. Le résidu est traité par extraction avec deux portions de 100 cm<3> et une por-

  
 <EMI ID=163.1> 

  
traits chloroformiques combinés sont lavés d'abord avec deux portions de 100 cm<3> d'eau et ensuite avec trois portions d'acide chlorhydrique dilué. Les extraits acides aqueux sont combinés, traités par extraction avec deux portions de 100 cm

  
de chloroforme et filtrés. Le filtrat aqueux clair est rendu basique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
de chloroforme. Les extraits chlorof ormiques combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés pour donner de la N-(3-indolylméthyl)-trichloroacétamidine. Un échantillon pur pour analyse, point de fusion

  
 <EMI ID=165.1> 

  
tir d'un mélange benzène-hexane. 

  
Selon le mode opératoire précédent, en utilisant du

  
 <EMI ID=166.1> 

  
indole, on obtient de la N-(5-méthoxy-3-indolylméthyl)-tri- <EMI ID=167.1> 

  
refroidi avec un bain carboglace-acétone, on ajoute en 15 minutes 6,85 g (0,050 mole) de p-méthoxybenzylamine. On agite le mélange et on le laisse réchauffer à 20-25&#65533;C en 20-22 heures.

  
Deux recristallisations à partir d'hexane donnent 5,08 g de

  
 <EMI ID=168.1> 

  
8?,5[deg.]C, est obtenu après recristallisation supplémentaire à partir d'hexane.

Exemple 23

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Après filtration, le filtrat est concentré à une matière solide

  
 <EMI ID=170.1> 

  
tions de 25. cm<3> d'acide chlorhydrique 3N et ensuite avec deux

  
 <EMI ID=171.1> 

  
rendus basiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et traités par extraction avec trois portions de 100 cet de chloroforme. Les extraits chloroformiques aqueux combinés sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite. Deux recristallisations à partir d'hexane donnent 280,53 g de

  
 <EMI ID=172.1> 

Exemple 24

  
N-acétyltrichloroacétamidine

  
Du chlorure d'acétyle (4,9 g, 0,062 mole) est ajouté goutte à goutte à une solution agitée de trichloroacétamidine
(10,0 g, 0,062 mole) et de triéthylamine (6,3 g, 0,062 mole)

  
 <EMI ID=173.1>  triéthylamine est séparé par filtration et lavé au tétrahydrofuranne. L'évaporation du filtrat donne un résidu solide qui est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-oxyde d'é-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
fusion 125,5-126,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
Une solution de 19,0 g (0,10 mole) de 3-(2-allylphénoxy)-1,2-époxypropane et de 10,0 g (0,10 mole) de succinimide dans 100 cm<3> d'éthanol absolu et 1 cm<3> de pyridine est agitée au reflux pendant 24 heures. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est recristallisé une fois à partir

  
 <EMI ID=177.1> 

  
Une solution de 15,0 g (0,052 mole) de N-[3-(2-allylphénoxy)-2-hydroxypropyl]succinimide dans 200 cm<3> d'éthanol absolu et 100 en' de solution éthanolique 9N d'acide chlorhydrique anhydre est chauffée au reflux pendant 14 heures.

  
Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est recristallisé à partir d'un mélange éthanol-benzène-hexane pour donner du chlorhydrate de 3-(2-allylphénoxy)-2-hydroxypropyl-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
La base libre obtenue en neutralisant 1,22 g (5,0 mmoles) de chlorhydrate de 3-(2-allylphénoxy)-2-hydroxypropylamine avec du carbonate de potassium et extraction au benzène est dissoute dans 30 cet de benzène. On ajoute du trichloro-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
20-25[deg.]C pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissous dans du chloroforme et une matière solide est précipitée par l'addition d'hexane. Le filtrat restant après filtration de la matière solide est concentré pour donner de la N-[3,2-(allylphénoxy)-2-hydroxypropyl]trichloroacétamidine sous la forme d'une huile. 

Exemple 26

  
 <EMI ID=180.1> 

  
mmoles) à une solution agitée de 0,70 g (2,5 mmoles) de N-(4méthoxybenzyl)-trichloroacétamidine dans 25 cm<3> de benzène à
20-25[deg.]C et la solution résultante est agitée à 20-25[deg.]C pendant
20 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est recristallisé à partir d'un mélange benzène-hexane pour

  
 <EMI ID=181.1> 

  
rure de carbone est agité au reflux pendant 5 heures jusqu'à ce que la dissolution soit complète. Après concentration sous

  
 <EMI ID=182.1> 

  
absolu pendant 3 heures et ensuite reconcentré à sec. Le résidu

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
La réaction de N-méthyltrichloroacétamidine avec du chlorure d'oxalyle et de l'éthanol selon le mode opératoire

  
 <EMI ID=186.1> 

  
Un mélange de 7,94 g (0,042 mole) de 1,2-bis(chlorométhyl)-4-méthylbenzène, de 16,70 g (0,090 mole) de phtalimide

  
 <EMI ID=187.1> 

  
au reflux pendant 2 heures. Après versement du mélange de réac-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
à l'eau et séché pour donner le produit intermédiaire bis phtalimidométhyle, point de fusion 241-2WC, se contractant à 
236[deg.]C.

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dant 22 heures puis refroidie dans un bain de glace. Après

  
 <EMI ID=190.1> 

  
mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes, refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite à un petit volume. le produit brut est séparé par filtration et recristallisé deux fois à partir d'éthanol à 95 % pour donner du

  
 <EMI ID=191.1> 

  
thanol chaud, on ajoute, en agitant, 0,81 g (15 mmoles) de méthylate de sodium. Après 30 minutes, on ajoute 1,43 g (75 mmoles) d'hydrate d'acide p-toluènesulfonique et 1,08 g

  
(75 mmoles) de trichloroacétonitrile et le mélange est agité

  
à 20-25[deg.]C pendant 18 heures. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est traité par extraction au benzène chaud. L'extrait benzénique est traité avec du charbon de bois décolorant, filtré à travers du sulfate de magnésium et concentré pour donner de la 7-méthyl-3-trichlorométhyl-4,5-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
se contractant à 105[deg.]C.

Exemple 30

  
 <EMI ID=193.1> 

  
side

  
De l'azide de sodium, 2,0 g, 31 mmoles, est ajouté à

  
 <EMI ID=194.1> 

  
le mélange de réaction est versé dans 300 cm<3> d'eau et traité par extraction avec deux portions de 150 cm<3> d'oxyde d'éthyle.

  
 <EMI ID=195.1>   <EMI ID=196.1>  d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide est recristallisé à partir d'un mélange chl orof orme-oxyde d'éthyle pour donner

  
 <EMI ID=197.1> 

  
d'éthyle sous la pression atmosphérique pendant 22 heures sur 0,1 g de 10 % de palladium sur carbone comme catalyseur. Après séparation du catalyseur par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite à une huile. Le 2,3,4,6-tétraacétyl-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
de solution méthanolique 0,1 N de méthylate de sodium. Après chauffage au reflux pendant 20 minutes dans des conditions anhydres, le solvant est éliminé sous pression réduite pour

  
 <EMI ID=199.1> 

  
solide gommeuse. Par chromatographie sur couches minces de préparation (gel de silice, 20 % méthanol-chloroforme), on sépare les constituants et le produit, Rf 0,55, est enlevé avec du méthanol. L'évaporation du méthanol donne un verre qui est broyé, mis en bouillie avec de l'éther, séparé par filtration et

  
 <EMI ID=200.1> 

  
Une solution de 3,29 g (0,024 mole) d'o-méthoxybenzylamine et de 5,17 g (0,027 mole) de bromodichloroacétonitrile

  
 <EMI ID=201.1> 

  
Après filtration et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est dissous dans 20 cm<3> d'éthanol absolu et acidifié avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre. L'addition d'oxyde d'éthyle cause une cristallisation de chlorhydrate de N-(2-méthoxybenzyl)-bromodi-

  
 <EMI ID=202.1>  

Exemple 32

  
Des comprimés utilisables pour administration orale qui contiennent les ingrédients suivants peuvent être préparés par des techniques classiques de formation de comprimés. Ces comprimés sont utiles pour traiter l'insuffisance cardiaque à une dose de 1 ou 2 comprimés deux à quatre fois par jour.

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
Capsules remplies à sec

  
Des capsules utilisables pour administration orale qui contiennent les ingrédients suivants sont préparées d'une manière classique. Ces capsules sont utiles comme stimulants cardiaques à une dose de 1 ou 2 capsules deux à quatre fois par j our.

  

 <EMI ID=205.1> 

Exemple 34

  
Suspension stérile pour injection et suspension liquide pour administration orale

  
Les compositions pharmaceutiques suivantes sont préparées avec la quantité indiquée d'ingrédient actif en utilisant des techniques classiques. La suspension injectable et la suspension liquide pour administration orale représentent des compositions utiles en doses unitaires et peuvent être administrées dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. La suspension injectable est utilisable pour administration une fois par jour tandis que la suspension liquide pour voie orale est administrée commodément 2 à 4 fois par jour à cet effet. 

  

 <EMI ID=206.1> 

Exemple 35

  
Comprimés et capsules utilisables pour adninistration orale

  
Des comprimés et capsules contenant les ingrédients indiqués ci-après peuvent être préparés par des techniques classiques et sont utiles comme stimulants cardiaques à une dose de 1 ou 2 comprimés ou capsules une à Quatre fois par jour.

  

 <EMI ID=207.1> 


  
Des matières de départ pour certains des Exemples précédents sont décrites dans les préparations suivantes. 

  
Préparation 1

  
 <EMI ID=208.1> 

  
Une solution de 3,75 g (0,075 mole) de 2,3-diméthyl-4hydroxybenzaldéhyde et de 5,21 g (0,075 mole) de chlorhydrate

  
 <EMI ID=209.1> 

  
est chauffée au reflux pendant 5,5 heures et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange éthanol-eau pour donner l'oxime, point de fusion

  
 <EMI ID=210.1> 

  
Un mélange de 3,3 g (0,020 mole) de 2,3-diméthyl-4.-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
pendant 20 heures. Après filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est r&#65533;cristallisé à partir d'un mélange éthanol-oxyde d'éthyle pour donner du chlorhydrate

  
 <EMI ID=212.1> 

  
17 heures. La solution refroidie est lavée avec deux portions

  
 <EMI ID=213.1> 

  
de magnésium, t'iltré et concentré. Le résidu'est recristallisé à partir d'un mélange oxyde d'éthyle-éther de pétrole pour don-

  
 <EMI ID=214.1>  

  
 <EMI ID=215.1> 

  
magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 250 g de gel de silice et élue avec du benzène, un mélange 50:50 chloroforme-benzène et du chloroforme. les fractions contenant du N-(1-benzoyl-3-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
trées.

  
Une solution de 2,1 g (6,0 mmoles) de N-(1-benzoyl-3-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
est refroidie dans un bain de glace tandis que de l'acide chlorhydrique anhydre est passé à travers la solution pendant 10 minutes. Après élimination de l'acide chlorhydrique gazeux en excès par purge à l'azote, on ajoute de l'oxyde d'éthyle pour pré-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
de fusion 24?-253[deg.]C.

  
Préparation 3

  
Produit intermédiaire pour la synthèse de chlorhydrate de N-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
d'acide acétique glacial est agité au reflux pendant 2 heures et ensuite à 20-25[deg.]C pendant 2 jours. Après concentration à sec sous pression réduite, on ajoute du benzène au résidu et il est ensuite reconcentré. On ajoute de l'éther de pétrole au ré-

  
 <EMI ID=220.1>  

  
Préparation 4

  
 <EMI ID=221.1> 

  
amine dans 20 cm<3> de diméthylformamide est chauffée à 100[deg.]C pendant heure, puis refroidie. On ajoute de l'hexane,

  
 <EMI ID=222.1> 

  
solide insoluble est séparée par filtration et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour donner '12,4 g de N-[3-(4-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
hydrate en acidifiant une solution de la base dans du méthanol avec un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre et en concentrant sous pression réduite.

  
 <EMI ID=224.1> 

  
catalyseur à 10 % de palladium sur carbone à 40-53[deg.]C et sous une pression initiale d'environ 3,0 kg/cm pendant 2 heures. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est recristallisé à partir d'éthanol absolu pour donner

  
 <EMI ID=225.1> 

  
propylamine, point de fusion 194-197[deg.]C.

  
Préparation $

  
Produits intermédiaires pour la synthèse de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=226.1> 

  
A une solution de 4,60 g (0,20 atome-gramme) de sodium dans 150 cet d'éthanol sous azote, on ajoute 32,0 g (0,20 mole)

  
 <EMI ID=227.1> 

  
Après concentration à la moitié environ du volume initial sous pression réduite à 24-40[deg.]C, on ajoute de l'eau. La matière solide précipitée est séparée par filtration et recristallisée

  
 <EMI ID=228.1> 

  
supplémentaire à partir d'acétone-eau et à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on obtient un échantillon pur pour analyse, point de fusion 80,0-81,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=229.1> 

  
est chauffé au reflux pendant 2 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré, 25 cm , et après chauffage au reflux pendant 1 heure 1/2 on effectue une filtration à chaud. Après refroidissement à la température ambiante et filtration de nouveau, le filtrat est concentré sous pression réduite à 40[deg.]C

  
 <EMI ID=230.1> 

  
en 5 minutes à une solution de 5,44 g (0,0227 mole) de chlorhydrate de 2-(2-aminoéthylthio)-naphtalène dans 50 car d'eau

  
et 50 cm<3> de méthanol à 20-25[deg.]C. Après agitation au reflux pendant 8 heures, on ajoute 100 mg de sulfite de potassium et le mélange de réaction est abandonné à 20-25[deg.]C pendant 3 jours. Le mélange est filtré et concentré à sec sous pression réduite au

  
 <EMI ID=231.1> 

  
il est ensuite reconcentré sous pression réduite. Après répétition deux fois encore de ce processus, le résidu est lavé à l'isopropanol et à l'éthanol pour donner 4,72 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=232.1> 

  
déc. Un échantillon pur pour analyse, point de fusion 145-
153,?OC, est obtenu par recristallisation à partir de méthanolacétate d'éthyle. 

  
Préparation 6 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
3-aminométhyl-5-méthoxyindole 

  
De l'hydrate d'hydrazine, 0,95 g (0,019 mole), est

  
 <EMI ID=234.1> 

  
anhydre et agité à 20-25[deg.]C pendant 18 heures. Après addition

  
 <EMI ID=235.1> 

  
drique anhydre, le mélange est agité à 20-25[deg.]C pendant encore deux heures et ensuite filtré. Le filtrat est concentré sous

  
 <EMI ID=236.1> 

  
bouillant et filtré. Ce filtrat est rendu basique avec de l'hydrure de potassium 5N et le produit est extrait dans du chloroforme. Après séchage de l'extrait chlorofornique sur du sulfate de magnésium et filtration, le chloroforme est éliminé sous pression réduite pour donner du 3-aminométhyl-5-méthoxy-indole,

  
 <EMI ID=237.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=238.1>

   - REVENDICATIONS -

   1 - Un composé ayant la formule :

   <EMI ID=239.1>

   dans laquelle R est un groupe alcoyle perhalogéné ayant de 1 à 5 atomes de carbone;

   <EMI ID=240.1>

   <EMI ID=241.1>

   <EMI ID=242.1>

   alcanoyle inférieur; et

   <EMI ID=243.1>

   inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle ou cycloalcényle, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur)amino, phényle, hydroxyphényle, (alcoxy inférieur;phényle, phénoxy, phénylsulfinyle, naphtylsulfinyle, cycloalcoyle, (alcoyl inférieur)phényle, (alcényl inférieur) phényle, phénylcycloalcoyle, alcanoyle inférieur ou halogéno;

   <EMI ID=244.1>

   tué par un groupe perhalogénoalcoyl amidino alcoyle inférieur;

   <EMI ID=245.1>

   lié à l'azote de l'amidine, par un groupe alcoyle inférieur, qui contient un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ou un groupe benzohétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle dans lequel la portion benzo est condensée avec un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote; et

   <EMI ID=246.1>

   substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, phényle, halogéno ou par un groupe benzo à substitution alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; et chaque groupe aminQ6u hydroxy avec un proton labile est éventuellement transformé en un glycoside; et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

   2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé

   en ce que

   R est un groupe tricblorométhyle ;

   <EMI ID=247.1>

   <EMI ID=248.1>

   et

   <EMI ID=249.1>

   férieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxy alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, alcanoyl inférieur)oxy, phényle, hydroxyphcnyle, (alcoxy infé-

   <EMI ID=250.1>

   halogéno.

   3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que

   R est un groupe trichlorométhyle;

   <EMI ID=251.1>

   R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et

   R3 est un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, phényle, (alcoxy inférieur)phényle ou phénoxy.

   4 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que :

   R est un groupe trichlorométhyle;

   <EMI ID=252.1>

   <EMI ID=253.1>

   <EMI ID=254.1>

   quel les substituants sont un ou plusieurs groupes hydroxy, phényle, (alcoxy inférieur)phényle, phénoxy ou hydroxy.

   5 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants : .

   <EMI ID=255.1> <EMI ID=256.1>

   6 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :

   R est un groupe trichlorométhyle;

   <EMI ID=257.1>

   <EMI ID=258.1>

   et

   R3 est un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe hétérocyclique ou benzohétérocyclique choisi parmi

   les groupes indole, pyrimidine, pipéridine, furanne, tétra.hydrofuranne, pyridine et pipérazine, ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle.

   7 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce oue :

   R est un groupe trichlorométhyle;

   <EMI ID=259.1>

   et

   R2 est l'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur;

   <EMI ID=260.1>

   groupe indole, pyrimidine, pipéridine, furanne qui est éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou benzoyle.

   <EMI ID=261.1>

   en ce que R3 est un groupe méthyle ou éthyle substitué par un groupe indole éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy.

   9 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe indole n'est pas substitué.

   <EMI ID=262.1>

   en ce qu'il est choisi parmi les suivants :

   <EMI ID=263.1>

   N-(1-benzoyl-3-indolylméthyl)-trichloroacétamidine.

   11 - Un procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule : <EMI ID=264.1>

   dans laquelle

   R est un groupe alcoyle perhalogéné;

   R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur;

   R3 est un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle ou cycloalcényle, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxy(alcoyle inférieur), alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur)amino, phényle, hydroxyphényle, (alcoxy inférieur)phényle, phénoxy, phénylsulfinyle, naphtylsulfinyle, cycloalcoyle, (alcoyl inférieur )phényle, (alcényl inférieur)

   <EMI ID=265.1>

   R, est aussi un groupe phénylalcoyle inférieur substitué par un groupe perhalogénoalcoylamidino alcoyle inférieur;

   <EMI ID=266.1>

   chaînons relié à l'atome d'azote du groupe amidine par un groupe alcoyl inférieur et contenant un ou deux hétéro-atomes choisis parai l'oxygène et l'azote ou un groupe benzohétérocyclique

   <EMI ID=267.1>

   xy inférieur ou benzoyle, où la portion benzo est condensée

   avec un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote;

   et où chaque groupe amino ou hydroxy avec un proton labile est éventuellement transformé en un glycoside;

   et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, selon lequel on fait réagir un (alcoyl inférieur) nitrile perhalogéné avec une amine ayant la formule :

   <EMI ID=268.1>

   dans laquelle

   R2 et R3 sont tels que définis précédemment. <EMI ID=269.1>

   la formule :

   <EMI ID=270.1>

   dans laquelle

   R est un groupe alcoyle inférieur perhalogéné;

   <EMI ID=271.1>

   phénylcarbamoyle ou alcoxalyle inférieur;

   <EMI ID=272.1>

   alcanoyle inférieur;

   <EMI ID=273.1>

   rieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle

   ou cycloalcényle, ces groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy infé-

   <EMI ID=274.1>

   cycloalcoyle, phénylcycloalcoyle, (alcoyl inférieur)phényle, (alcényl inférieur)phényle ou halogéno;

   R3 est aussi un groupe phénylalcoyle inférieur substitué par un groupe perhalogénoalcoyl amidino alcoyle inférieur;

   R3 est aussi un groupe hétérocyclique de 5 à 7 chaînons, relié à l'atome d'azote du groupe amidine par un groupe alcoyl inférieur, contenant un ou deux hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène et l'azote ou un groupe benzohétérocyclicue éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou benzoyle dans lequel la portion benzo est condensée avec un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis paroi l'oxygène et l'azote;

   et où chaque groupe amino ou hydroxy avec un proton labile est éventuellement transformé en un glycoside;

   et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, selon lequel on traite un composé ayant la formule : <EMI ID=275.1>

   <EMI ID=276.1>

   <EMI ID=277.1>

   13 - Un procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule :

   <EMI ID=278.1>

   dans laquelle

   R est un groupe alcoyle inférieur perhalogéné;

   R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et

   <EMI ID=279.1>

   hétérocyclique de 5 à 7 chaînons comprenant les deux atomes d'azote d'amidine, ce noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, phényle, halogéno ou par un noyau benzo condensé, ce noyau benzo étant éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, selon lequel on met en contact un perhalogéno- (alcoyl inférieur)nitrile avec une alcoyl diamine éventuellement substituée par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, phényle, halogéno ou par un noyau benzo condensé, ce noyau benzo étant éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et on traite éventuellement l'amidine cyclique résultante avec un agent d'alcoylation ou un agent d'acylation.

   14 - Un procédé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, selon lequel on administre une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10.

   15 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 16.- L'invention sous ses divers aspects, en substance,

   telle que décrite plus haut.