Composition à activité retardée La présente invention concerne une formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour administration orale et
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que de ladite formulation soit inférieur à 1 au contact avec le suc gastrique pour qu'elle flotte sur celui-ci jusqu'à ce que pratiquement toute la substance active contenue dans la formulation ait été libérée. Ladite formulation comprend un mélange homogÚne contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte, thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur
à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocolloïde ou d'un mélange d'hydrocolloLdes pour former, par contact avec le suc gastrique, une couche imperméable à l'eau à la surface dudit mélange homogÚne. L'invention concerne en outre un procédé pour
la préparation de ladite formulation, caractérise en ce
qu'on prépare un mélange homogÚne contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance
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fisante d'un hydrocollolde ou d'un mélange d'hydrocolloides pour former par contact avec le suc gastrique une couche imperméable à l'eau sur la surface dudit mélange homogÚne.
L'avantage de l'administration d'une dose unique d'un médicament libérant la substance active sur une longue période de temps, par rapport à l'administration de plusieurs doses individuelles à certains intervalles, est reconnu depuis longtemps par l'art pharmaceutique. La présence d'un taux de substance active constant et uniforme dans le sang pendant une période de temps assez longue a été également reconnue comme avantageuse pour le patient et le médecin. Dans la plupart
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la substance active est soit recouverte de plusieurs épaisseurs de certaines' substances relativement insolubles, soit enrobée dans une couche de substance résineuse dure. Le but de telles préparations est de fournir en permanence de la substance active par absorption dans le courant sanguin pour
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remplacer la quantité éliminée par passage dans le systÚme gastro-intestinal du patient.
Les mĂ©thodes de prĂ©paration traditionnelles des formulations Ă libĂ©ration retardĂ©e dĂ©crites briĂšvement cidessus peuvent ĂȘtre dĂ©savantageuses en ce que certaines
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tion lors du passage dans le systĂšme gastro-intestinal
et/ou d'autres emplacements favorables Ă l'absorption
de par leurs propriétés physio-chimiques. Par exemple,
la plupart des médicaments acides sont surtout absorbés
par l'estomac, tandis que la plupart des médicaments basiques le sont surtout par les intestins. La solubilité de la plupart des médicaments variera lors du passage des conditions fortement acides de l'estomac aux conditions neutres et
mĂȘmes alcalines de? intestins. Par exemple, les sels de
fer sont plus solubles dans l'estomac que dans les intestins. Enfin, certains médicaments, par exemple des antiacides, sont destinés à agir dans l'estomac et perdent
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s'ils passent dans les intestins.
D'aprĂšs ce qui prĂ©cĂšde, il est Ă©vident qu'un grand nombre de mĂ©dicaments ne se prĂȘtent pas aux formulations classiques Ă libĂ©ration retardĂ©e qui ne sont pas retenues dans l'estomac et qui libĂšrent la substance active dans les intestins. Il est aussi Ă©vident qu'une formulation Ă libĂ©ration retardĂ©e, qui reste dans l'estomac et qui libĂšre lentement la substance active dans l'estomac pendant une longue pĂ©riode de temps, est trĂšs appropriĂ©e Ă de telles substances actives. Une telle formulation Ă libĂ©ration retardĂ©e est l'objet de la prĂ©sente invention.
. Le principe de libération retardée caractéristique de la formulation pharmaceutique de la présente invention est unique, c'est-à -dire que la formulation flotte pendant une longue période de temps sur le suc gastrique durant laquelle pratiquement toute la substance active
Jn est libérée. Bien que plusieurs mécanismes de libération retardée soient connus et que l'idée d'une formulation flottante soit également connue, rien n'a encore été publié concernant l'application de l'effet de flottement à des formulations à libération retardée comme c'est le cas pour la présente invention.
Le brevet U.S. No. 3 418 999 mentionne par exemple un comprimé flottant. Toutefois, la flottabilité de ce comprimé ne sert qu'à aider ! l'avaler, mais l'application de ce principe de flottement à des formulations à libération retardée n'apparait nulle part. En outre, les comprimés de Davis doivent avoir. à l'origine une densité inférieure à 1, tandis qu'une telle limite restrictive n'existe pas pour les comprimés de- la présente invention.
L'idée d'un comprimé gonflant par contact avec le suc gastrique est également connue. Par exemple, Johnson et coll., dans le brevet U.S. No. 3 574 820, décrivent des comprimés qui
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permettant pas de passer le pylore et qui sont ainsi retenus dans l'estomac. Il est clair que de tels comprimés ne f lottent pas,car s'ils flottaient., leur taille n'aurait aucune influence sur le passage du pylore.
L'incorporation d'un hydrocollolde gonflable à un comprimé à libération retardée est également connue. Dans le brevet U.S. No. 3 147 187, Playfair mentionne l'incorporation
d'une gomme gonflante ou d'une substance protéinique à un comprimé à libération retardée pour faciliter la désintégration du comprimé et exposer ainsi une plus grande surface
la digestion. Toutefois, rien ne laisse supposer que les com-
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le fait que tous les composants sont combinés en phase fondue,
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invention, oĂč l'hydrocollolde est ajoutĂ© Ă la formulation
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sous forme sÚche et homogÚne,la flottabilité du comprimé étant ainsi facilitée.
t
Enfin, Christenson et coll., dans le brevet U.S.
No. 3 065 143, décrivent l'utilisation d'un hydrocolloide dans un comprimé à libération retardée formant une couche imperméable à l'eau sur la face extérieure du comprimé,
qui s'Ă©rode petit Ă petit,et libĂšre ainsi la substance active sur une longue pĂ©riode de temps. Toutefois, aucune indication ne permet de conclure que ce phĂ©nomĂšne pourrait ĂȘtre utilisĂ© pour prĂ©parer un comprimĂ© hydrodynamiquement Ă©quilibrĂ©, flottant sur le suc gastrique pendant une longue pĂ©riode de temps,comme c'est le cas dans la prĂ©sente invention.
Selon la présente invention, on fabrique des formulations destinées à préparer des formes de dosages
à libération retardée pour administration orale, équilibrées hydrodynamiquement pour avoir un poids spécifique inférieur
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consĂ©quent flottent sur celui-ci,lequel a un poids spĂ©cifique compris entre 1,004 et 1,010. Les formulations Ă
<EMI ID=12.1> contact du suc gastrique à la température du corps, forment une masse gélatineuse molle à la surface du mélange,
le faisant ainsi augmenter de volume et atteindre un poids spécifique inférieur à 1. La substance active est libérée lentement de la surface de la masse gélatineuse,laquelle,
de par sa propriété de flottabilité,'continue de flotter
Ă la surface du suc gastrique. Enfin, lorsque pratiquement
toute la substance active a été libérée, la masse gélatineuse disparaßt. La formulation à libération retardée de cette invention est administrée oralement sous forme de comprimés
ou de capsules, par exemple de capsules de gélatine dure
ou souple .
AprÚs l'ingestion orale de formes de dosage pharmaceutiques solides préparées à partir des formulations de la présente invention, l'enveloppe de la capsule,ou un éventuel film, recouvrant le comprimé se dissolvent, mettant le contenu
en contact avec le suc gastrique. AprĂšs contact avec le suc gastrique, le colloĂŻde hydrophile extĂ©rieur est hydrogĂ©nĂ© et forme une couche extĂ©rieure conservant en gros la forme de la capsule ou du comprimĂ© et empĂȘchant ainsi la dĂ©sagrĂ©gation de la masse. Cette couche hydratĂ©e se dissout ensuite lentement en libĂ©rant la substance active. Une libĂ©ration de substance active se produit Ă©galement par lixiviation Ă la surface de la masse ou prĂšs de celle- ci.
Lorsqu'une nouvelle surface est exposée au suc gastrique, elle est hydratée et maintient ainsi l'intégrité de la couche. Le processus est répété continuellement jusqu'à l'extraction quasi totale de la substance active. Ensuite, la matrice résiduelle, qui flotte toujours sur le suc gastrique, se dissout lentement et est éliminée.
<EMI ID=13.1> les taux sanguins résultants obtenus avec la formulation de libération retardée de l'invention comportaient des avantages par rapport à d'autres mécanismes de libération retardée connus, particuliÚrement lorsque la substance active contenue est en majeure partie absorbée et/ou exerce son activité thérapeutique dans l'estomac ou le
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selon l'invention provoquent la formation de taux sanguins étonnamment hauts avec certaines substances actives, par exemple le chlorodiazépoxyde. Les résultats obtenus avec le chlorodiazépoxyde sont supérieurs à ceux des formulations à libération retardée testées précédemment, qui n'avaient pas pu donner dÚs taux sanguins suffisants. De plus, la formulation à libération retardée de l'invention fournit un excellent moyen d'administrer des substances anti-acides pendant une période de temps prolongée.
Les hydrocolloides propres à l'utilisation dans les formulations à libération retardée de la présente invention contiennent une ou plusieurs gommes hydrophiles, naturelles, totalement ou partiellement synthétiques, anioniques ou,
de préférence, non-ioniques, des substances contenant de
la cellulose modifiĂ©e ou des substances protĂȘiniques, comme par exemple les gommes d'accacia, d'adragante, de robinier, de guar, de karaya, l'agar, la pectine, le carrathen,
des alginates solubles et non-solubles, la mĂ©thylcellulose, l'hydroxypropyl-mĂ©thylcellulose, l'hydroxypropyl-cellulose, l'hydroxyĂ©thyl-cellulose, la carboxymĂ«thyl-cellulose de sodium, le carboxy-polymĂ©thylĂȘne (Carbopol-Cabot Corporation), la gĂ©latine, la casĂ©ine, la zĂ©ine, la bentonite, le
Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) etc. L'hydroxypropyl-méthylcellulose est un hydrocollo�de préféré selon l'invention. L'utilisation de telles substances dans des formulations pharmaceutiques est connue. L'utilisation de tels hydro-
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ratardée est par exemple décrite par Kaplan et coll. dans le brevet U.S. No. 3 555 151.
Afin de mettre en oeuvre avec succĂšs la prĂ©sente invention,- les hydrocolloldes utilisĂ©s doivent ĂȘtre hydratĂ©s
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dire environ 1,2. Bien que le poids spécifique initial de
la formulation selon l'invention puisse ĂȘtre supĂ©rieur Ă
1, il est en outre essentiel que la formulation soit équilibrée hydrodynamiquement pour donner un poids spécifique inférieur à 1, de façon à assurer le flottement lors
du contact avec le suc gastrique. Il existe un certain nombre de méthodes d'aprÚs lesquelles on peut fixer le taux de libération de la substance active de la formulation à libération retardée de la présente invention. D'abord, le choix de l'hydrocollolde ou de mélange d'hydrocolloldes peut influencer le taux de libération. Des hydrocolloldes trÚs visqueux, par exemple la méthylcellulose 60 HG, 4000 cps, s'hydratent plus lentement que des hydrocolloldes à faible vis- <EMI ID=17.1>
cosité, par exemple la méthylcellulose 60 HG, 10 cps,etmaintiennent une masse molle pendant plus longtemps. De plus, on peut incorporer à la formulation des substances comestibles, grasses, thérapeutiquement inertes d'un poids spécifique inférieur à 1, afin de diminuer les propriétés hydrophiles de la formulation et d'accroßtre ainsi sa flottabilité. Comme exemples de telles substances on peut citer : la cire d'abeilles purifiée, des acides gras, des alcools gras à longues chaßnes par exemple les alcools
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tels que les esters glycĂ©ryliques d'acides gras ou aliphatiques hydrogĂ©nĂ©s, par exemple le mono et le distĂȘarate de glycĂ©ryle, les esters glycĂ©ryliques d'huile
de ricin hydrogénée etc., des huiles telles que l'huile minérale etc.
On peut également incorporer aux formulations à libération retardée de l'invention d'autres ingrédients comestibles non toxiques connus en pharmacie,tels que
des excipients, des agents de conservation et de stabilisation, des lubrifiants pour la mise en comprimés etc.
Le choix et la quantité des substances à employer sont
du ressort du spécialiste. On notera cependant que de
tels adjuvants pharmaceutiques classiques pouvant affecter
de diffĂ©rentes maniĂšres l'Ă©quilibre hydrodynamique de la formulation Ă libĂ©ration retardĂ©e de l'invention ne se prĂȘtent pas aux buts de cette derniĂšre.
La quantité de substance active ou de mélanges de substances actives contenue dans la formulation à libération retardée de la présente invention peut varier dans de larges mesures, par exemple entre environ 0,1% et 90% en poids. La quantité de substance active présente est habituellement comprise entre environ 5 et 50% en poids.
Les facteurs dĂ©terminant la quantitĂ© de substance active comprise dans ces formulations Ă libĂ©ration retardĂ©e pour atteindre le dosage thĂ©rapeutique total, sont par exemple son poids spĂ©cifique ses propriĂ©tĂ©s hydrophiles ou hydrophobes, sa stabilitĂ© etc. Ces propriĂ©tĂ©s sont connues ou peuvent ĂȘtre constatĂ©es facilement par le spĂ©cialiste. Les rĂšgles
de formulation à respecter lors de l'incorporation d'une substance thérapeutiquement active à une formulation à libération retardée sont laissées à l'appréciation du spécialiste. La quantité d'hydrocollolde présente dans
la formulation à libération retardée de l'invention peut également varier dans de larges limites, par exemple
entre environ 5 et 99,9% en poids. De nouveau, la quantité d'hydrocollolde à utiliser variera selon les quantités et les propriétés de la substance active et des adjuvants thérapeutiquement inertes employés. En général,
la quantité d'hydrocollolde sera comprise entre environ
20 et 75% en poids.
Quand une substance grasse ou un mélange de substances grasses est présent dans les formulations à libération retardée de l'invention, cette substance constitue environ 60% en poids de la formulation totale. En général, lorsque les formulations contiennent une substance grasse, ladite substance est présente à raison d'environ 5 à 30% en poids. La quantité de substance grasse employée sera choisie, selon la quantité et les caractéristiques physiques de la substance active et de l'hydrocollolde, de façon à ce que la formulation soit hydrodynamiquement équilibrée, c'est-à dire que sa densité de rnasse (poids spécifique) dans le
suc gastrique soit inférieure à 1.
La quantitĂ© d'adjuvant comestible thĂ©rapeutiquement inerte pouvant ĂȘtre prĂ©sent dans les formulations Ă libĂ©ration retardĂ©e de l'invention variera Ă©galement selon les quantitĂ©s et les propriĂ©tĂ©s physiques des autres composants. Les substances qui ont elles-mĂȘmes un poids spĂ©cifique infĂ©rieur Ă 1 faciliteront la flottabilitĂ© de la formulation. Ce qui importe est qu'il soit possible de modifier le taux de libĂ©ration de la formulation par le choix des adjuvants pharmaceutiques inertes. Des excipients solubles, par exemple le lactose, la mannitol etc., augmenteront le taux de libĂ©ration, tandis que des excipients insolubles, par exemple le phosphate dicalcique, la terra alba etc., feront diminuer la solubilitĂ©.
Lorsque de tels adjuvants pharmaceutiques sont incorporés aux formulations de l'invention, ils peuvent constituer jusqu'à 80% en poids de la formulation finale. En général, de tels adjuvants pharmaceutiques classiques constituent d'environ 5 à 60%
en poids de la formulation. L'utilisation et le choix
de cette substance est également laissé au choix du spécialiste appliquant les principes de la présente invention.
Les formulations Ă libĂ©ration retardĂ©e hydrodynamiquement Ă©quilibrĂ©es de la prĂ©sente invention sont prĂ©parĂ©es selon des techniques bien connues. Lorsque les formulations de l'invention sont administrĂ©es sous forme de capsules, l'important est de mĂ©langer homogĂšnement tous les composants et de les moudres ou de les broyer pour former un mĂ©lange homogĂšne de particules relativement fines. Toutefois, Ă l'occasion, les techniques classiques de mises en lingots, granulation humide ou extrusion peuvent ĂȘtre appliquĂ©es pour atteindre un poids de remplissage appropriĂ© de la capsule. Le mĂ©lange rĂ©sultant est ensuite mis dans des capsules pharmaceutiques appropriĂ©es, les capsules de gĂ©latine dure Ă©tant prĂ©fĂ©rĂ©es. La capsule doit ĂȘtre complĂštement remplie. Le spĂ©cialiste fera toutes les mises au point nĂ©cessaires pour parvenir Ă ce but.
Lorsque les formulations de la prĂ©sente invention sont administrĂ©es sous forme de comprimĂ©s, ces comprimĂ©s sont prĂ©parĂ©s selon des techniques classiques. Dans la plupart des cas, il est nĂ©cessaire d'employer la technique de granulation humide suivie de compression en comprimĂ©s. Toutefois, lorsque les propriĂ©tĂ©s physiques des composants le permettent, les comprimĂ©s peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s par
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De tels comprimés contiennent des lubrifiants de comprimage classiques et peuvent aussi contenir d'autres adjuvants pharmaceutiques selon les critÚres exposés précédemment.
On notera que bien des hydrocolloldes utilisés dans cette invention sont couramment employés dans les composés pharmaceutiques comme agents liants de comprimés et incorporés en tant que tels à la formulation pour comprimés sous forme de solution ou de dispersion dans un solvant approprié.
Selon la pratique de cette invention, on incorpore
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l'excluant ainsi de la granulation humide, dans la mesure
oĂč celle-ci est appliquĂ©e. Lorsqu'un tel hydrocolloide est employĂ© de maniĂšre classique comme agent liant de comprimĂ©s et est combinĂ© Ă la formulation sous ferme de solution, un tel hydrocolloĂŻde ne facilite pas la flottabilitĂ© des comprimĂ©s ainsi prĂ©parĂ©s.
Les comprimĂ«a de l'invention peuvent ĂȘtre fabriquĂ©s sur des machines Ă comprimer traditionnelles. Toutefois, il faut Ă©viter un degrĂ© de duretĂ© ne donnant plus au comprimĂ© un
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l'invention, les comprimés qui ont une densité initiale supérieure à 1 flotteront également sur le suc gastrique. Cette flottabilité résulte de la combinaison, d'une part,
de l'augmentation du volume de masse du comprimé lorsqu'il est au contact avec le suc gastrique à cause de l'hydratation et du gonflement des particules d'hydrocollolde à la surface du comprimé et, d'autre part, du fait que les failles internes se formant à l'intérieur du comprimé sont protégées de l'humidité par la couche formée par les particules d'hydrocollolde. Par conséquent, il est important que les comprimés ne soient pas pressés à un degré de dureté tel que la porosité soit matériellement réduite et que les particules d'hydrocolldide à la surface du comprimé soient si serrées qu'une hydratation rapide est retardée. On notera que
la dureté maximum nécessaire pour obtenir un comprimé d'une densité initiale supérieure à 1 dépendra de la
densité initiale du comprimé et de la taille de
celui-ci. La dureté d'un comprimé est comprise
entre le maximum auquel un comprimé flottable peut <EMI ID=22.1>
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de stabilitĂ© durant le transport'etc. Des limites de duretĂ© peuvent ĂȘtre facilement dĂ©terminĂ©es par des mensurations pharmaceutiques classiques combinĂ©es avec des tests de flottabilitĂ© d'Ă©chantillons de comprimĂ©s de diffĂ©rentes
duretĂ©s dans du suc gastrique. De tels tests peuvent ĂȘtre effectuĂ©s directement par le spĂ©cialiste.
La substance active ou la combinaison de substances actives propres Ă ĂȘtre employĂ©es dans les formulations Ă libĂ©ration retardĂ©e de l'invention comprennent toutes celles qui se prĂȘtent Ă l'administration orale et pour lesquelles
un traitement à libération retardée est recommandé médicalement. Il est évident que la présente invention ne se limite
pas à certaines substances actives ou classes de substances actives. En outre, la formulation à libération retardée de
la présente invention ne se restreint pas aux substances actives qui sont en majeure partie absorbés par 1'estomac,car on
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actives qui étaient absorbées par les intestins, par
exemple le maléate de chlorophéniramine. La formulation
à libération retardée dé l'invention ne peut évidemment
pas ĂȘtre employĂ©e avec des substances actives sensibles Ă l'acide. Parmi les diffĂ©rentes classes de substances actives qui sont administrĂ©es avantageusement dans un dosage Ă libĂ©ration retardĂ©e, on peut par exemple citer les antibiotiques, par exemple les pĂ©nicillines, cĂ©phalosporines et tĂ©tracyclines;
des catécholamines, par exemple l'épinéphrine et les amphétamines ; des analgésiques, par exemple l'aspirine;
des sédatifs, par exemple les barbituriques; les anticonvulsifs, antivomitifs, relaxants musculaires, hypotensifs, vitamines etc. On signale en littérature que l'irritation de l'estomac provoquée par l'aspirine est due au contact de cette substance trÚs acide avec les parois de l'estomac. pour
cette raison, la formulation de la présente invention est particuliÚrement appropriée à l'administration de l'aspirine,
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Comme classe de médicaments particuliÚrement appropriés à la formulation à libération retardée de la présente invention, on peut par exemple citer les benzodiazépines,
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bromazépame, etc. On notera, qu'aprÚs de nombreux essais infructueux avec des mécanismes à libération retardée connus,
de trës bons résultats ont été obtenus avec du chlorodiazépoxyde au moyen de la formulation selon la présente invention. Avec les benzodiazépines, la formulation de l'invention sera mise de préférence sous forme de capsules.
La formation à libération retardée de la présente invention est aussi particuliÚrement appropriée à l'administration de substances actives qui ne sont absorbées que par l'estomac ou la
partie supérieure des intestins, par exemple les sels
ferreux, tels que le fumarate de fer, ou qui exercent un
effet thérapeutique sur l'estomac, par exemple des antiacides tels que les oxydes, hydroxydes et carbonates d'hydroxydes de magnésium-aluminium, le trisilicate de
magnésium etc. Dans la mesure ou 'de telles -substances pro- duisent du gaz carbonique, les bulles sont absorbées par
la couche extérieure hydratée et la flottabilité de la formulation est ainsi améliorée. Des bases
formant du gaz carbonique peuvent aussi ĂȘtre utilisĂ©es dans
des formulations n'étant pas anti-acides pour améliorer
la flottabilité. L'administration d'une formulation hydro- dynamiquement équilibrée selon la présente invention comme
couche d'un comprimé à deux couches fait également
partie de la présente invention. L'autre couche contient
une substance active dans une formulation conventionnelle
exempte des composants à libération, retardée. AprÚs injestion
de cet unique comprimé, il se produit une libération immédiate de la substance active, ainsi que là formation d'une couche flottante contenant la substance active à libérer et restant: pendant un certain temps dans l'estomac. Un tel
comprimé à deux couches est particuliÚrement approprié à l'administration d'anti-acides.
On a découvert que la formulation à libération retardée de la présente invention flottait sur le suc gastrique en dépit de la présence de surfactants ou de nourriture. On a également découvert que l'efficacité d'une substance active contenue dans une formulation à libération retardée selon l'invention était indépendante du lieu d'absorption de la substance active.
Chez des chiens qui avaient absorbé des capsules contenant du sulfate de baryum selon la présente invention, on a pu constater par radiographie que la formulation flottait sur le suc gastrique et ne collait pas aux parois de l'estomac.
Exemple 1
t
On prépare de la maniÚre suivante des capsules
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* huile de graine de coton hydrogénée fabriquée par Capital City Products, Colubus, Ohio.
Le chlorodiazépoxyde, la méthylcellulose et le lactose sont mélangés homogÚnement dans un mélangeur approprié, puis le mélange est passé dans un broyeur
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Le Sterotex K, le talc et la stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés à un mélange et le tout est mélangé pendant encore 5 minutes. Le mélange est ensuite passé dans un broyeur tournant rapidement, muni d'un plateau No. 0,-couteaux en avant. Les opérations de mélangeage et de broyage sont répétées et le mélange est mis sous capsules opaques roses de taille No. 2.
On teste ces capsules pour connaßtre les taux de libération in vitro dans de l'acide gastrique artificiel par la technique de la "bouteille tournante". Les résultats de ces tests sont exposés au tableau I.
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Pourcentage de substance active libérée
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Des tests de stabilité chimique accélérés à 55[deg.], dans une chambre claire et à 37[deg.]/85% d'humidité relative, dans des bouteilles d'ambre et de-polyéthylÚne munies d'un bouchon en silice montrent que les capsules ont une stabilité acceptable.
Des échantillons des capsules ci-dessus sont testés
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chacunes 10 mg de chlorodiazëpoxyde et administrées à 0, 4 et 8 heures. Les résultats sont exposés au tableau II.
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retardée peuvent trÚs bien remplacer les capsules à dose unique.
Exemple 2
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préparées comme suit :
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<EMI ID=39.1>
le lactose sont mélangés homogÚnement et passés dans un broyeur muni d'une plaque No. 0, vitesse moyenne, couteaux en avant. Le talc et le stéarate de magnésium sont mélangés avec une petite partie du mélange initial, passés à travers un tamis (60 mailles), puis ajoutés au reste du mélange poudreux initial- La formulation est ensuite mélangée pendant encore 15 minutes et mise sous capsules No. 1.
Le taux de dissolution des capsules est déterminé dans le liquide gastrique selon la méthode "NF modifiée" au moyen de bouteilles tournant à 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés au tableau III.
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t
Pourcentage de substance active libérée
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Les capsules restent flottantes pendant toute la durée du
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dans un milieu de pH différent est trÚs faible à cause de
la faible solubilité du fumarate de fer dans les milieux
de pH relativement élevé . Les résultats de ce test montrent l'effet du fumarate de fer dans des formulations
à libération retardées conventionnelles qui ne sont pas retenues dans l'estomac.
Exemple 3
On prépare de la maniÚre suivante des capsules anti-acides à libération retardée :
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<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
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le stéarate de magnésium sont mélangés dans un mélangeur approprié pendant 10 minutes, puis passés dans un broyeur muni d'une plaque No. 1 tournant à vitesse moyenne, les couteaux en avant. Le mélange est ensuite mis en lingots dans une presse appropriée munie de poinçons de 3/4" et les lingots passés dans un broyeur tournant à vitesse moyenne, muni d'une plaque No. 1, couteaux en avant. Les granulés résultants sont bien mélangés avec les composants restant et mis sous capsules No. 0 de la maniÚre usuelle.
Comme le Registre Fédéral n'indique pas de méthodes spéciales pour tester une préparation anti-acide à libération retardée, les capsules sont testées de la maniÚre suivante. On met une capsule dans 300 ml d'acide chlorhydrique
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A un certain moment, on prélÚve un échantillon de 50 ml
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
dans le Registre Fédéral. La quantité d'acide utilisée est calculée à partir de l'échantillon. Les résultats trouvent dans le tableau IV. Les capsules continuent de flotter pendant toute la durée du test.
Tableau IV
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
1
On prépare de la maniÚre suivante des capsules d'aspirine à libération retardée :
<EMI ID=52.1>
Tous les composants à 1[deg.]exception de la germe adragante sont bien mélangés et passés dans un broyeur muni d'une
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avec de l'éthanol anhydre, séché et moulu. La garnie adragante est ensuite ajoutée au mélange et, le tout est mis sous capsules No.O. on constate que les capsules continuent
de flotter dans le r.euc gastrique.
Exemple 5
On prépare de la maniÚre suivante des capsules à libération retardée contenant de riboflavine.
<EMI ID=54.1>
* Type de riboflavine moins soluble et plus cristallisé que le phosphate de. riboflavine.
<EMI ID=55.1>
mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération dans le suc gastrique est déterminé par la méthode
"NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minute� Les résultats sont exposés au tableau V.
Tableau V
<EMI ID=56.1>
Les capsules continuent de flotter pendant toute l'expérience.
Exemple 6
Les capsules de libération retardée contenant de la riboflavine sont préparées comme suit :
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Tous les composants à l'exception de la gomme adragante sont mélangés ensemble dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé avec un mélange à 50% d' eaa et d'alcool éthylique. Les granulés humides sont passés dans une broyeuse munie, d'une plaque No. 3, couteaux en avant. Les granulés
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
en avant. La came adragante est ajoutée à l'état sec aux granulés, le tout est mélangé homogënement et mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération des capsules est déterminé par la méthode "NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés
au tableau VI.
Tableau VI
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Les capsules continuent de flotter pendant toute l' expérience.
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Exemple 7
On prépare des comprimés de riboflavine de la maniÚre suivante :
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i
La riboflavine et la carboxyméthylcellulose de sodium sont mélangées homogÚnement et granulées avec le polyvinylpyrrolidone pour donner une solution à 10% en poids dans l'alcool. Les composants restants, à l'exception du talc et du stéarate de magnésium,sont mélangés homogÚnement et
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avant. On ajoute les granulés au mélange et mélange homogÚnement. Le talc et le stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés et tout le mélange est mélangé homogÚnement et compressé en comprimés au moyen de poinçons concaves standards. Les comprimés sont compressés à une dureté de 4 à 6 s.c.u., (unités Strong-Cobb), la dureté ne devant pas dépasser
10 s.c.u..On constate que les comprimes d'une dureté de 4 s.c.u. flottent instantanément sur le suc gastrique artificiel, tandis que les comprimés d'une dureté de 6 s.c.u. coulent puis remontent à la surface. Les comprimés d'une dureté de
10 s.c.u. ne flottent pas.
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A des fins de contrÎle, on emplit des capsules de gélatine avec la formulation suivante :
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Des tests.de libération in vitro sont effectués selon la méthode "NF modifiée, dans le suc gastrique à une vitesse de 40 t/m. Les résultats se trouvent dans le tableau VII.- <EMI ID=67.1>
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100% de la riboflavine contenue dans la capsule standard est libérée en l'espace de 1/2 heure.
Un test in vivo est effectué sur 5 cobayes. Les dosages sont administrés environ 1 1/2 heure aprÚs le petit-
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diquement afin de constater la présence de riboflavine qui est un indice d'absorption. Les résultats se trouvent dans le tableau VIII suivant :
Tableau VIII
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Les résultats de cette expérience montrent clairement que le comprimé à libération retardée contenant de la ribofla-
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tin grĂȘle. Les rĂ©sultats montrent clairement que la riboflavine est prĂ©sente en permanence pendant une longue pĂ©riode de temps entre le comprimĂ© Ă libĂ©ration retardĂ©e et l'endroit propre Ă l'absorption. Le second pic de riboflavine pourrait ĂȘtre dĂ» Ă la circulation entĂ©rohĂ©patique laquelle, selon
la littĂ©rature,peut ĂȘtre attribuĂ©e Ă une concentration de riboflavine dans le foie.
Exemple 8
On prépare des' comprimés d'aspirine à libérationretardée contenant 0,49 g d'aspirine à partir des granulés suivants:
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Les deux granulés sont mélangés homogÚnement avec
5 mg de talc et comprimés au moyen de poinçons ayant la taille d'une capsulera une dureté de 5 à 6 s.c.u.; la dureté de devant pas excéder 11 s.c.u. pour que le comprimé flotte.
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On prépare de la maniÚre suivante des comprimés antiacides à libération retardée à deux couches .
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magnésium - Reheis Co.
** Amidon de carboxyméthyle sodique - E. Mendel & Co., Carmel,
New York.
Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés'dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé avec une solution de méthylcellulose à 2,5% en poids dans un
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et mélangé pendant 5 minutes. Le mélange homogÚne résultant est ensuite compressé sur une presse classique à comprimés à deux couches.
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dioxyde de silicone purifie - W. R. Grace & Co., Baltimore,
Maryland.
Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés dans un mélangeur approprié. Le mélange résultant est granulé avec une solution de mëthylcellulose humide dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau à 50% et le granulé est séché
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la mĂ©thylcellulose (sĂšche), l'Ă©thylcellulose, l'amidon pour compression directe et le Sylolde et mĂ©langĂ© homogĂȘnement pendant environ 10 minutes. Le stĂ©arate de magnĂ©sium est ajoutĂ© et le mĂ©lange est mĂ©langĂ© pendant encore 5 minutes. Ce mĂ©lange est ensuite compressĂ© sur une machine Ă comprimer Ă deux couches usuelle, la couche A ayant la forme d'une capsule concave standard de 3/4" X 5/16". La duretĂ© des comprimĂ©s doit ĂȘtre comprise entre 12 et 14 s.c.u. et ne
pas dépasser 16 s.c.u.
Un échantillon de comprimé anti-acide à deux couches ainsi préparé est placé dans un becher contenant du suc gastrique et muni d'un agitateur magnétique tournant à petite vitesse. On remarque que la couche a libération immédiate se sépare et tombe au fond du Becher sous forme de fines particules. La couche à libération retardée continue de flotter pendant 2 heures en libérant lentement la substance active.
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1. Procédé pour la préparation d'une formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la préparation de formes de dosages solides pour administration orale, équilibrée hydrodynamiquement de maniÚre que par contact
avec le suc gastrique le poids spécifique de ladite formulation soit inférieur à 1, ladite formulation
flottant sur le suc gastrique jusqu'à ce que la quasi totalité de la substance active contenue dans celle-ci ait
été libérée, caractérisé en ce qu'on
prépare un mélange homogÚne contenant une ou plusieurs substances actives, et jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et
une quantité suffisante d'un hydrocolloide ou d'un mélange d'hydrocolloides pour former, par contact avec le suc gastrique, une couche imperméable à l'eau à la surface dûdit mélange homogÚne.