BE844209A - Nouveau procede de preparation d'ortho-amino-butyrophenones et de leurs sels - Google Patents

Nouveau procede de preparation d'ortho-amino-butyrophenones et de leurs sels

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BE844209A BE168969A BE168969A BE844209A BE 844209 A BE844209 A BE 844209A BE 168969 A BE168969 A BE 168969A BE 168969 A BE168969 A BE 168969A BE 844209 A BE844209 A BE 844209A
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Description


  Nouveau procédé de préparation d'ortho-amino-

  
butyrophénones et de leurs sels La présente invention est relative à un procédé perfectionné de production de dérivés du type ortho-aminobutyrophénone et de leurs sels que l'on sait être intéressants à titre d'agents antipsychotiques et/ou analgésiques, ainsi qu'à de nouveaux dérivés du type ortho-nitrobutyrophénone et leurs sels, qui constituent des intermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé en question et qui sont eux-mêmes intéressants à titre de dépresseurs du système nerveux central.

  
Les dérivés du type ortho-aminobutyrophénone précités sont des composés que l'on peut représenter par la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et Z est un groupe amino secondaire répondant à l'une des formules générales suivantes: 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans lesquelles Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes (par exemple chlore, brome, fluor), les radicaux méthyle, méthoxy et trifluorométhyle,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
hydroxyle, R<2> représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (par exemple chlore, brome, fluor) et R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy . 

  
Les dérivés du type ortho -nitrobutyrophénone en question englobent des Y-(amino secondaire)-ortho-nitrobutyrophénones répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R et Z possèdent chacun les significations précitées, et leurs cétals répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle Y représente un groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio et R et Z.possèdent chacun les significations précitées.

  
Les Y-(amino secondaire)-ortho-aminobutyro-

  
 <EMI ID=6.1>  

  
On a effectué des recherches poussées afin de mettre au point un procédé avantageux de préparation des Y-(amino secondaire)-ortho-aminobutyrophéno-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
nouveau et industriellement avantageux.

  
Conformément à la présente invention, une

  
 <EMI ID=8.1> 

  
lyse préalable ou subséquente.

  
La Y-(amino secondaire)-ortho-nitrobutyro-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
composés et peuvent avantageusement se préparer en faisant-réagir la Y-(halo)-ortho-nitrobutyrophsnone correspondante répondant à la formule de structure générale suivante: 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
dans laquelle X représente un atome d'halogène (par exemple chlore, brome) et R possède les significations précitées, ou son cétal, sur une amine secondaire de la formule: 

= H-Z

  
Z possède les significations précitées, cette réaction étant éventuellement suivie d'une hydrolyse, dans le cas du cétal.

  
-La Y-(halo)-ortho-nitrobutyrophénone <EMI ID=12.1> 

  
composés, peuvent être avantageusement produits par réaction d'un dérivé du type acide ortho-nitrobenzolque répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans laquelle Q représente un atome d'halogène
(par exemple chlore, brome) ou un groupe de la for-

  
0

  
 <EMI ID=14.1> 

  
mule: -0-C-OR4 (où R4 représente un radical alkyle

  
 <EMI ID=15.1> 

  
et R possède les significations précitées, sur une a-(alcanoyl)-Y-butyrolactone de la formule:

  

 <EMI ID=16.1> 
 

  
dans laquelle R5 représente un radical alkyle

  
 <EMI ID=17.1> 

  
le:

  
 <EMI ID=18.1> 

  
dans laquelle R possède les significations précitées

  
 <EMI ID=19.1> 

  
(ortho-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone de la formule:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1>  tion sur un acide halogénhydrique répondant à la formule suivante:

H-X

  
dans laquelle X est tel que défini plus haut, de façon à obtenir la Y-(halo)-ortho-nitrobutyrophé-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
lement soumettre à une cétalisation de façon à obtenir le cétal correspondant.

  
Les étapes sérielles partant du dérivé

  
 <EMI ID=23.1> 

  
plus haut, peuvent se représenter par le schéma suivant: 

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  
dans laquelle R, X, Y, Z, R5 et Q possèdent chacun les significations précitées.

  
- Dans le schéma susmentionné, la transformation dans les deux dernières étapes peut se résumer par les équations suivantes:

  

 <EMI ID=25.1> 


  
Dans les formules ci-dessus W représente un atome d'oxygène, un groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio et R, X et Z possèdent chacun les significations précitées. 

  
La production de dérivés du type Y-(halo)ortho-nitrobutyrophénone par nitration des dérivés

  
du type Y-(halo)-butyrophénone correspondants dont

  
la conversion peut se représenter par l'équation suivante, est déjà connue (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 562 277): 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Dans les formules ci-dessus X' représente un atome

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, au moins l'un des symboles R6 à R9 représentant un atome d'hydrogène ou bien n'importe quelle paire de sym-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
méthylènedioxy. L'adoption d'une telle nitration pour la production de la Y-(halo)-orthonitrobuty-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
tageuse, étant donné que le produit de nitration principal est le composé qui a subi la nitration en position méta indésirable (voir brevet britannique

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Conformément à la présente invention, une voie totalement différente est prévue et recommandée pour la production de la Y-(halo)-ortho-

  
 <EMI ID=31.1>   <EMI ID=32.1> 

  
ainsi qu'on l'a mentionné plus haut.

  
Le procédé conforme à la présente invention sera à présent illustré en détails par la description de la suite des étapes de réaction.

  
Etape 1

  
Production de l'a-(ortho-nitrobenzoyl)-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
d'une base dans un solvant inerte. A titre de base, on peut se servir d'un alcoolate de métal alcalin

  
ou de métal alcalino-terreux (par exemple alcoolate de sodium,alcoolate de potassium, alcoolate de magnésium), d'un hydrure de métal alcalin (par exemple hydrure de sodium, hydrure de potassium, hydrure de lithium), d'un amidure de métal alcalin (par exemple amidure de sodium, amidure de potassium, dialkylamidure de lithium), d'un sel de métal alcalin du triphénylméthane, d'un composé organo-lithien (par exemple n-butyl lithium, phényl lithium), d'un méthyl sulfinyl.carbanion de métal alcalin, etc. Comme exemples de solvants inertes, on peut citer les'éthers
(par exemple éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane, tétrahydrofuranne), les hydrocarbures aromatiques
(par exemple benzène, toluène) et les solvants polaires aprotiques (par exemple diméthylformamide, sulfoxyde de diméthyle, hexaméthylène phosphoramide).

   Bien que l'on puisse mettre en oeuvre diverses combinaisons de la base et du solvant pour procéder

  
à cette réaction, il est préférable d'utiliser un alcoolate de magnésium (méthylate de magnésium, éthylate de magnésium) ou un hydrure de métal alcalin
(par exemple hydrure de sodium), dans un solvant inerte) tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique.

  
Parmi les dérivés du type acide ortho-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
lequel Q représente un atome de chlore, de brome ou un groupe éthoxycarbonyloxy est préférable. A titre

  
 <EMI ID=35.1> 

  
d'a-acétyl-Y-butyrolactone est favorable, étant donné que ce composé est disponible dans le commerce.

  
Pour la mise en oeuvre pratique de la réac-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
se traiter par la base de façon à former le carbanion ou l'anion énolique, que l'on soumet ensuite à un traitement par le dérivé du type acide ortho-nitroben-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
0,2 - 2 : 1 en rapport molaire. La quantité de la base à utiliser peut être décidée de façon appropriée en fonction de son type et de sa nature. Lorsque, par exemple, on se sert d'un alcoolate de magnésium comme

  
 <EMI ID=38.1>   <EMI ID=39.1> 

  
tion d'une réaction appropriée et/ou de conditions d'isolement convenables, on obtient, de façon prédominante, seulement l'un des composés en question. Lorsque l'on obtient l'a,a-(diacyl)-Y-butyrolactone

  
 <EMI ID=40.1> 

  
par désacylation. La désacylation peut s'effectuer par traitement avec un alcali, tel que l'ammoniac, un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin, dans un solvant convenable, tel que l'eau ou un alcanol. Par exemple, on peut secouer l'a,a-(diacyl)-Y-butyro-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'hydroxyde d'ammonium, en présence d'un solvant organique non miscible à l'eau, à la température ambiante, pendant quelques minutes, de façon à obtenir

  
 <EMI ID=42.1> 

  
zoyl)-Y-butyrolactone et l'a-(2-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone.

  
Etape 2

  
Production de la Y-(halo)-ortho-nitrobutyro-

  
 <EMI ID=43.1>  

  
 <EMI ID=44.1> 

  
acide halogénhydrique (par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide iodhydrique) . On effectue habituellement la réaction en maintenant le

  
 <EMI ID=45.1> 

  
un solvant inerte, tel qu'un éther, un hydrocarbure aromatique ou une cétone, à une température supérieure à la température ambiante, de préférence une températu-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
que l'on puisse utiliser l'acide halogénhydrique en une quantité non inférieure à la proportion équimolai-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
l'emploi d'une plus grande quantité de ce composé, telle qui'une quantité correspondant à trois ou plus de trois équivalents, peut accélérer le déroulement de la réaction.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ainsi produite peut être récupérée du mélange réactionnel selon un procédé de séparation classique, par exemple, par extraction à l'aide d'un solvant et concentration de l'extrait.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
tuer selon un procédé de cétalisation en soi classique, par exemple, par traitement avec de l'éthylène glycol ou de l'éthylène dithioglycol, en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou un acide de Lewis (par exemple trifluorure de bore, chlorure stannique), dans un solvant inerte convenable. L'eau formée à titre de sous-produit au cours du déroulement de la réaction peut être éliminée du système réactionnel selon divers procédés dont on peut citer en exemples une distillation azéotropique avec un solvant organique non miscible à l'eau, une distillation lente sous vide, un traitement par un catalyseur à acide de Lewis, le traitement par un agent de captation , tel qu'un ortho ester (par exemple ortho-formiate d'éthyle),

  
du sulfite d'éthylène ou des tamis moléculaires.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
rluoro-2-nitrobutyrophénone, y-bromo-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, y-iodo-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, y-chloro-2-nitrobutyrophénone, y-bromo-2-nitrobutyrophénone, y-iodo-2-nitrobutyrophénone, 4-chloro-l-(4-fluoro-2-nitro-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
nitrophényl)-l,l-éthylènedioxy-n-butane. 

  
Stade 3

  
Production de la Y-(amino secondaire)-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
réaction du composé cité en premier lieu sur l'amine secondaire (H-Z). La réaction peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, comme une base inorganique (par exemple carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium) ou une amine tertiaire (par exemple pyridine, triéthylamine, diméthylaniline), en présence ou en l'absence d'un solvant convenable. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer les amides (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide, formamide), les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène), les alcanones (par exemple acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone), les éthers

  
 <EMI ID=53.1> 

  
nols (par exemple éthanol, propanol, butanol), etc. On peut effectuer la réaction à toute une série de températures variant de la température ambiante à la température de reflux du système réactionnel et l'emploi d'une température élevée est généralement pré-  férable. Cependant, lorsque l'on soumet le cétal

  
 <EMI ID=54.1>  plus modérées, par exemple, une température inférieure

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
peut s'effectuer selon un procédé en soi classique. Par exemple, on peut procéder à cette hydrolyse par traitement avec un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique), un acide organique (par exemple acide oxalique, acide tartrique), ou une résine échangeuse d'ions acide, dans de l'eau ou un alcanol (par exemple méthanol, éthanol ou propanol). La scission du groupe cétal peut également s'effectuer par échange avec

  
de l'acétone, en présence d'un acide minéral et cette scission est facilitée en présence d'acide periodique.

  
Comme exemples spécifiques de la Y-(amino

  
 <EMI ID=57.1> 

  
fluoro-2-nitrobutyrophénone; 

  
y-[4-(4-Chloro-3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone;

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dino]-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone; 

  
y-(4-Phénylpiperidino)-4-fluoro-2-nitrobutyro-  phénone;

  
 <EMI ID=59.1> 

  
nitrobutyrophénone;

  
y-[4-Hydroxy-4-(4-méthylphényl)piperidinol-4-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dino]-2-nitrobutyrophénone;

  
y-[4-(4-Chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2nitrobutyrophénone;

  
 <EMI ID=61.1> 

  
phénone; 

  
y-[4-(4-Chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2nitrobutyrophénone;

  
Y-[4-(4-Chloro-3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]-2-nitrobutyrophénone;

  
 <EMI ID=62.1> 

  
yl)-2-nitrobutyrophénone; 

  
Y-[4-(2-Oxo-1-benzimidazolinyl)pipéridino]-2nitrobutyrophénone;

  
 <EMI ID=63.1> 

  
phénone;

  
4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)piperi-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
4-[4-(4-Chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-1-(4fluoro-2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane;

  
4-[4-(4-Chloro-3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxy-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
préparée peut être aisément transformée en ses

  
sels d'addition avec des acides 'norganiques ou organiques selon un procédé en &#65533;oi classique.

  
Comme exemples de tels sels, o.. peut citer les

  
sels pharmaceutiquement acceptables, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, sulfamates, citrates,oxalates, lactates, mâléates, malates, succinates, tartrates, cinnamates, acétates, benzoates, gluconates, ascorbates, fumarates, glutamates, salicylates et analogues. 

  
La Y-(amino secondaire)-ortho-nitrobutyro-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
d'addition d'acides ainsi obtenus possèdent des activités dépressives sur le système nerveux central intéressantes. Certains composés ortho-nitrobutyrophénoniques similaires à ces derniers sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 562 267, mais dans le mémoire descriptif de ce brevet, il

  
est mentionné que ces Y-(pipérazino)-ortho-nitrobutyrophénones ont peu d'activité sur le système nerveux central. La Y-(amino secondaire)-ortho-nitrobutyro-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
d'addition d'acides, conformes à la présente.invention, possèdent, ainsi qu'on l'a constaté, diverses activités dépressives sur le système nerveux central, comme l'ont révélé des essais de triage classiques effectués sur des animaux et ces composés conviennent par conséquent comme substances antipsychotiques, sédatives, tranquilisantes et analgésiques. Les Y-(amino secondaire)-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
fluor_7 et leurs sels d'addition d'acides sont les substances les plus avantageuses comme composés antipsychotiques et leur effet est supérieur à celui de

  
la chlorpromazine. Ces composés conformes à l'invention sont intéressants par le fait qu'ils provoquent une dépression du système nerveux central de mammifères

  
en une dose quotidienne variant d'environ 0,5 à 300 mg, per os. 

  
Etape 4

  
Production de la Y-(amino secondaire)-ortho- 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
la forme d'une base libre ou d'un sel d'addition avec un acide.

  
Bien que divers agents réducteurs et systèmes qui ont jusqu'à présent été adoptés pour la conversion d'un groupe nitro en un groupe amino, comme un traitement par un métal ou son sel, en présence d'un acide

  
ou d'un alcali, le traitement par un sulfure ou un polysulfure alcalin, en présence d'un alcali ou une hydrogé-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
sation de la réduction au cours de cette étape, on procède de préférence à un traitement par un métal
(par exemple fer, étain, zinc) ou son sel (par exemple chlorure stanneux), en présence d'un acide (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide acétique) ou une hydrogénation catalytique en se servant comme catalyseur de palladium sur charbon de bois, de nickel ou analogues. 

  
De préférence, on effectue la réduction en présence d'un solvant inerte, tel que l'eau, un alcanol
(par exemple méthanol, éthanol, propanol), un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène), une alcanone (par exemple acétone, méthyl éthyl cétone)

  
ou un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne). On effectue de préférence l'hydrogénation en présence de

  
 <EMI ID=71.1> 

  
et, dans la plupart des cas, on procède commodément à la température ambiante à une pression d'hydrogène correspondant à la pression atmosphérique.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
correspondante par hydrolyse effectuée dune manière sensiblement identique à celle décrite à l'étape 3.

  
La récupération de la Y-(amino secondaire)-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
du mélange réactionnel peut s'effectuer par la mise en oeuvre d'un procédé classique de préparation et de purification. 

  
Comme exemples spécifiques de la Y-(amino-

  
 <EMI ID=74.1>  

  
y-[4-Hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridino]-2-amino-4-fluorobutyrophénone;

  
 <EMI ID=75.1> 

  
amino-4-fluorobutyrophénone;

  
y-[4-(4-Chloro-3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]-2-amino-4-fluorobutyrophénone;

  
y-[4-(3,4-Dichlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2amino-4-fluorobutyrophénone:

  
 <EMI ID=76.1> 

  
4-fluorobutyrophénone; 

  
y-(4-Phenylpipéridino)-2-amino-4-fluorobutyrophénone;

  
 <EMI ID=77.1> 

  
amino-4-fluorobutyrophénone;

  
y-[4-(4-Chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2amino-4-fluorobutyrophénone;

  
 <EMI ID=78.1> 

  
fluorobutyrophénone; 

  
Y-[4-Hydroxy-4-(4-méthylphényl)pipéridino]-2amino-4-fluorobutyrophénone;

  
 <EMI ID=79.1> 

  
phénone; 

  
Y-[4-(4-Chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2aminobutyrophénone;

  
 <EMI ID=80.1> 

  
yl)-2-aminobutyrophénone;

  
4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéri-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
d'obtenir de cette manière peut être aisément transformée en sels d'addition avec des acides inorganiques

  
ou organiques, comme illustré à l'étape 3, par mise

  
en oeuvre de procédés classiques.

  
Comme on l'a mentionné plus haut, la Y-(amino

  
 <EMI ID=82.1> 

  
sels d'addition d'acides sont des composés dont on connaît l'intérêt à titre d'agents antipsychotiques et/ou analgésiques. 

  
Des formes de réalisation pratiques et actuellement préférées du procédé selon la présente invention ainsi que des composés spécifiques sont décrits dans les exemples qui suivent qui ne sont donnés qu'à de pures fins illustratives et nullement limitatives.

  
EXEMPLE 1
(A) On a fait réagir un mélange de 8,0 g de tournures de magnésium, de 33 g d'éthanol anhydre

  
et de 3 ml de tétrachlorure de carbone, en le laissant au repos pendant plusieurs minutes. Après là cessation de la réaction exothermique, on a lentement ajouté

  
250 ml de toluène anhydre, sous agitation et on a

  
agité le mélange à 30-35[deg.]C pendant 3 heures supplémentaires. A la suspension ainsi obtenue d'éthylate de magnésium, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de 84,6 g d'a-acétyl-Y-butyrolactone dans 100 ml de toluène anhydre, sous refroidissement, à 0-5[deg.]C. Après l'agitation du mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 1 heure, on a ajouté, goutte à goutte et à 20-25[deg.]C, du chlorure de 4-fluoro-2-nitrobenzoyle brut, préparé à partir de 55,5 g d'acide 4-fluoro-2nitrobenzolque et de 170 ml de chlorure de thionyle, dans 100 ml de toluène anhydre et on a procédé à une agitation de 3 heures supplémentaires.

   Après l'addition de 700 ml d'acide sulfurique à 5 % au mélange ainsi obtenu, sous refroidissement à l'aide d'un bain de glace et de sel, on a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse par des fractions de toluène. La couche organique ainsi obtenue contenait de l'aacétyl-a-(4-fluoro-2-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone

  
 <EMI ID=83.1> 

  
ques réunies à l'aide d'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les a extraites par trois fractions d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=84.1> 

  
couches aqueuses à l'hydroxyde d'ammonium réunies avec du toluène et on les a acidifiées par l'addition lente d'acide sulfurique à 25 %, sous refroidissement. On a recueilli le solide précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché de façon à obtenir

  
 <EMI ID=85.1> 

  
butyrolactone, P.F. 87 - 89[deg.]C.

  
(B) L'utilisation alune quantité équimolaire d'éthylate de magnésium au lieu de celui préparé à partir de magnésium dans de l'éthanol comme décrit en (A), a donné le même produit avec un rendement de <EMI ID=86.1> 
(C) On a laissé réagir un mélange de 16,2 g de tournures de magnésium, de 67,5 g d'éthanol anhydre et de 5 ml de tétrachlorure de carbone, au repos pendant plusieurs minutes. Après la cessation de la réaction exothermique, on a lentement ajouté 500 ml de toluène anhydre, sous agitation et on a agité le mélangeainsi obtenu à 35-40[deg.]C pendant 2 heures supplémentaires. Au mélange ainsi obtenu on a ajouté i une solution d'a-acétyl-Y-butyrolactone (170,8 g) dans du toluène anhydre (200 ml), l'addition se faisant goutte à goutte et sous un refroidissement en-dessous de 10[deg.]C et on

  
a agité le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure à la température ambiante. On a ajouté, goutte à goutte et à 20-25[deg.]C, une solution de chlorure de o-nitrobenzoyle, préparée à partir de 100 g de l'acide correspondant, dans du toluène anhydre (200 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures supplémentaires. Sous refroidissement, on a lentement ajouté 1,4 1 d'acide sulfurique à 5 % au mélange ainsi obtenu et on a soumis le tout à une extraction par de l'acétate d'éthyle
(900 ml). On a extrait la couche aqueuse par deux fractions de toluène-acétate d'éthyle (1:1) et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on a procédé à une extraction avec trois fractions d'une solution

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On a lavé les couches aqueuses réunies avec du toluène et on les a acidifiées avec de l'acide sulfurique à
25 % sous refroidissement. On a recueilli les cristaux précipités, on les a lavés avec de l'eau et on les a séchés de façon à obtenir 120 g (85 %) d'a-(2-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone, P.F. 75-76[deg.]C.

  
EXEMPLE 2
(A) On a chauffé un mélange de 20,0 g d'a-
(4-fluoro-2-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone et de 66,6 g d'acide bromhydrique (d = 1,48) à 85[deg.], jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique cessât. Après chauffage pendant 30 minutes supplémentaires, on a dilué le mélange réactionnel avec .300 ml d'eau froide et on a procédé à une extraction avec du toluène.

  
On a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de sodium anhydre et on les a concentrés sous pression réduite de façon à obtenir 21,7 g (95 %) de Y-bromo-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone sous la

  
forme d'une huile, le produit possédant un P.E. de
1.39-148[deg.]C (à 0,18-0,20 mmHg).

  
(B) On a traité un mélange de 5,06 g d'a-
(4-fluoro-2-nitrobenzoyl)-Y-butyrolactone et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré , de la façon décrite en (A), de façon à obtenir 4,4 g (90 %) de Y-chloro4-fluoro-2-nitrobutyrophénone. P.E. 132,0 - 132,5[deg.]C (à 0,17-0,19 mmHg).
(C) De la manière décrite plus haut, on a obtenu de la Y-bromo-2-nitro-butyrophénone et de la Y-chloro-2-nitrobutyrophénone avec une bonne pureté et un rendement élevé.

  
EXEMPLE 3
(A) On a chauffé un mélange de 2,9 g de Y-bromo-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, de 1,25 g d'éthylène glycol, de 2,2 g de sulfite d'éthylène, de 0,38 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 20 ml de toluène, au reflux, pendant 9 heures. Après refroidissement, on a dilué le mélange réac-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
xyde de sodium et on a séparé la couche toluénique. 

  
On a extrait la couche aqueuse par du toluène et on

  
a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on les a concentrées sous pression réduite de façon à obtenir 3,1 g de 4-bromo-1-(4-fluoro-2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane sous la forme d'une huile.

  
(B) On a chauffé un mélange de 117 g de Y-bromo-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, de 50 g  d'éthylèneglycol, de 7,7 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 500 ml de benzène, au reflux, pendant 60 heures, période au cours de laquelle on a éliminé l'eau formée sous la forme d'un mélange azéotropique par l'utilisation d'un appareil de Dean et Stark.

   Après refroidissement, on a lavé le mélange réactionnel avec de l'eau et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentré.sous pression réduite de façon à obtenir 135 g de 4-bromo1-(4-fluoro-2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane sous la forme d'une huile, le produit possédant un P.E. de 135-1400C (à 0,7 mm de Hg).
(C) D'une manière identique à celle décrite plus haut, on a obtenu du 4-bromo-1-(2-nitrophényl)1,1-éthylènedioxy-n-butane et du 4-chloro-1-(2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane.

  
EXEMPLE 4
(A) On a chauffé un mélange de 3,7 g de 4-bromo-1-(4-fluoro-2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxyn-butane, de 2,5 g de 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipéridine,de 1,4 g de carbonate de potassium anhydre, d'une quantité catalytique d'iodure de potassium et de 20 ml de méthyl isobutyl cétone, à 80-90[deg.]C, pendant 2 heures. Après refroidissement, on a dilué

  
le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés sur du sulfate de sodium anhydre et on les a concentrés sous pression réduite de façon

  
 <EMI ID=89.1> 

  
dioxy-n-butane, sous la forme d'une huile.

  
(B) On a dissous l'huile résiduelle dans un mélange de 27,5 g d'isopropanol et de 27,5 g d'acide chlorhydrique à 20 % et on l'a chauffée au reflux pendant 1 heure. Après concentration sous pression réduite, on a recristallisé le solide précipité dans de l'isopropanol de façon à obtenir 2,8 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=90.1> 

  
dino_7-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, sous la forme de cristaux possédant un P.F. de 209-210,5[deg.]C. On a obtenu une seconde récolte de produit (0,5 g) à partir de la liqueur mère, ce dernier produit possédant un P.F.

  
de 205-209[deg.]C. On a obtenu la base libre par mise en oeuvre du procédé classique, la base possédant un P.F. de 109-112[deg.]C (à partir d'éthanol aqueux). 

EXEMPLE 

  
On a agité un mélange de 9,4 g de Y-bromo4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, de 7,1 g de 4-hydroxy4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridine, de 4,0 g de carbonate de potassium, d'une quantité catalytique d'iodure de potassium et de 60 ml de toluène, à la température ambiante, pendant 10 heures. On a dilué

  
le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait par un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (1:1) et on a extrait la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 30 % froid. On a lavé la couche à l'acide chlorhydrique avec du toluène, on l'a alcalinisée avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement et on l'a extraite par

  
de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de sodium anhydre et on les a concentrés de façon à obtenir 6,4 g de

  
 <EMI ID=91.1> 

  
4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, sous la forme d'une huile résiduelle que l'on a transformée en son chlorhydrate d'une manière classique, le chlorhydrate possédant un P.F. de 200-209[deg.]C.

  
EXEMPLE 6
(A) On a chauffé un mélange de 4-bromo-1- <EMI ID=92.1> 

  
(3,3 g), de 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridine (1,96 g), de carbonate de potassium (1,1g) , d'iodure de potassium (20 mg) et de méthyl isobutyl cétone (25 g), au reflux, pendant 1 heure. On a ajouté de l'acide chlorhydrique à 13 % (8,2 g) au mélange ainsi obtenu , sous refroidissement et on a recueilli les cristaux précipités par filtration, on les a lavés avec du toluène et on les a séchés

  
 <EMI ID=93.1> 

  
(décomp.).

  
(B) On a chauffé un mélange du compose du type éthylènedioxy obtenu ci-dessus (1,87 g), d'acide chlorhydrique à 15 % (17,1 g) et d'éthanol (13 g), au reflux, pendant 1 heure, puis on l'a concentré à la pression atmosphérique et on l'a refroidi pendant 1 heure à l'aide d'un bain de glace et de sel. On a recueilli les cristaux précipités par filtration de façon à obtenir 1,6 g (93 %) de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=94.1> 

  
4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, P.F. 209[deg.]C.

  
EXEMPLE 7

  
D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 4, 5 ou 6, on a obtenu les Y-(amino secondaire)-o-nitrobutyrophénones par l'utilisation d'une amine secondaire appropriée au lieu de la 4-hydroxy4,3-trifluorométhylphénylpipéridine: 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
fluoro-2-nitrobutyrophénone, chlorhydrate, P.F. 199.5 -
202[deg.]C;

  
 <EMI ID=96.1> 

  
dino]-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, chlorhydrate, R.F.
236.5[deg.]C (decomp.);

  
 <EMI ID=97.1> 

  
fluoro-2-nitrobutyrophénone, chlorhydrate, P. E 210[deg.]C
(décomp.);

  
 <EMI ID=98.1> 

  
fluoro-2-nitrobutyrophenone etc. 

  
EXEMPLE 8

  
En substituant du 4-bromo-1-(2-nitrophényl)1,1-éthylènedioxy-n-butane au 4-bromo-1-(4-fluoro-2nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane dans l'exemple 4, 5, 6 ou 7, on a obtenu les composés suivants:

  
 <EMI ID=99.1> 

  
nitrobutyrophénone;

  
Y-(4-Benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-nitrobutyrophenone;

  
Y-[4-(4-Chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2nitrobutyrophénane;

  
 <EMI ID=100.1> 

  
phénone, etc. 

EXEMPLE 9

  
On a vigoureusement agité un mélange de

  
 <EMI ID=101.1> 

  
de 1,0 g de charbon de bois supportant 5 % de palladium
(réactif humide à 50 %) et de 80 g de méthanol, sous une atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, jusqu'à la consommation de la quantité théorique d'hydrogène. On a séparé le catalyseur par filtration et on a procédé à son lavage avec du méthanol chaud et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a trituré le résidu solide avec de l'isopropanol, on l'a recueilli par filtration et on l'a lavé avec de l'éther diisopropylique de façon à ob-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
fluorobutyrophénone, P.F. 202-204[deg.]C. On a obtenu la base libre de ce produit selon un procédé classique, la base libre possédant un P.F. de 106-107[deg.]C (recristallisée dans du toluène).

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=103.1> 

  
hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridino_7-1-
(4-fluoro-2-nitrophényl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane

  
 <EMI ID=104.1> 

  
chlorhydrique concentré (1,4 g). On a ajouté de la poudre de fer (6,7 g) par fractions au mélange et on a porté le tout au reflux modéré pendant 1 heure. Après la séparation par filtration du précipité et son lavage avec de l'éthanol chaud, on a concentré le filtrat sous vide. On a alcalinisé le résidu. avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de .sodium et

  
 <EMI ID=105.1> 

  
lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé sous pression  <EMI ID=106.1> 

  
panol (25 g) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (5 g) sous refroidissement. On a recueilli les cristaux précipités par filtration, on les a lavés avec du toluène et on les a séchés de façon à

  
 <EMI ID=107.1> 

  
hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridino_7-2amino-4-fluorobutyrophénone, P.F. 208,5-209,5[deg.]C.

EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=108.1> 

  
nyl)-1,1-éthylènedioxy-n-butane, dans le mode opératoire décrit à l'exemple 10, on a obtenu le même produit.

EXEMPLE 12

  
D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 9 ou à l'exemple 10, on a obtenu les o-aminobutyrophénones suivantes:

  
Y-[4-(4-Chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
amino-4-fluorobutyrophénone, chlorhydrate, P.F. 214 -
214.5"C;

Claims (1)

  1. <EMI ID=110.1>
    4-fluorobutyrophénone, chlorhydrate, P.F. 207 - 210[deg.]C;
    y-(4-Phenylpipéridino)-2-amino-4-fluorobutyrophénone, chlorhydrate, P. E environ 185[deg.]C;
    <EMI ID=111.1>
    amino-4-fluorobutyrophénone, chlorhydrate, P.F. 155[deg.]C (décomp.);
    <EMI ID=112.1>
    1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante: <EMI ID=113.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un
    <EMI ID=114.1>
    groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio et Z représente un groupe amino secondaire répondant à l'une quelconque des formules suivantes:
    <EMI ID=115.1> dans lesquelles Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes,les
    <EMI ID=116.1>
    représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle,
    R<2> représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R<3> représente' un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy,
    ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquemeni acceptables.
    2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que W représente un atome d'hydrogène.
    3.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un atome de fluor.
    4.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le
    <EMI ID=117.1>
    4-hydroxypipéridino]-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, Y- (4-phénylpipéridino)-4-fluoro-2-nitrobutyrophénone, Y- (4-oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)-4-fluoro2-nitrobutyrophénone, Y-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipéri- <EMI ID=118.1>
    5.- Procédé de préparation d'une Y-(aminosecondaire)-ortho-nitrobutyrophénone de la formule:
    <EMI ID=119.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, W représente un atome d'oxygène, un groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio et
    Z représente un groupe amino secondaire répondant à l'une quelconque des formules suivantes: <EMI ID=120.1>
    dans lesquelles Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, les radicaux méthyle, méthoxy et trifluorométhyle,
    <EMI ID=121.1>
    hydroxyle, R<2> représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et de leurs sels, caractérisé en ce qae l'on fait réagir un composé répondant à la formule de structure générale suivante: <EMI ID=122.1>
    dans laquelle X représente un atome d'halogène et R et W sont chacun tels que définis plus haut, sur une amine secondaire de la formule:
    H-Z
    dans laquelle Z est tel que défini plus haut, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse éventuelle du
    <EMI ID=123.1>
    éthylènegioxy ou éthylènedithio.
    6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides.
    7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent fixant les acides est une base inorganique ou une amine tertiaire.
    8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant inerte.
    9.- Procédé selon la revendication 6,.' caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température variant de la.température ambiante à la température de reflux du système réactionnel. 10.- Procédé de fabrication selon la revendication 5, caractérisé en ce que la matière de départ est une substance préparée en faisant réagir un composé répondant à la formule de structure générale suivante:
    <EMI ID=124.1>
    dans laquelle Q représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyloxy de la formule: -0-CO-OR4 (dans laquelle R4 représente un groupe alkyle en
    <EMI ID=125.1>
    sur un composé répondant à la formule de structure générale suivante:
    <EMI ID=126.1>
    dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en
    <EMI ID=127.1>
    d'une désacylation de façon à obtenir un composé répondant à la formule de structure générale suivante:
    <EMI ID=128.1> dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 5 et en ce qu'on fait réagir ce dernier composé sur un acide halogénhydrique répondant à
    la formule suivante:
    H-X
    dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 5, cette réaction étant éventuellement suivie d'une cétalisation.
    11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la première réaction essentielle s'effectue en présence d'une base.
    12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est un alcoolate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un sel de métal alcalin du triphénylméthane, un composé organo-lithien ou un méthylsulfinyl carbanion de métal alcalin.
    13.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant inerte.
    14.- Procédé selon la'revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la désacylation par traitement avec un alcali dans un solvant convenable.
    15.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la cétalisation par traitement avec de l'éthylène glycol ou de l'éthylène dithioglycol, en présence d'un catalyseur dans un solvant inerte. 16.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins une Y-(amino secondaire)-orthonitrobutyrophénones de la formule:
    <EMI ID=129.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, W représente un atone d'oxygène, un groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio et Z représente un groupe amino secondaire répondant à l'une quelconque des formules suivantes:
    <EMI ID=130.1> dans lesquelles Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants ' choisis dans le groupe formé par les halogènes, les radicaux méthyle, méthoxy et trifluorométhyle,
    R<1> représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydro-
    <EMI ID=131.1>
    un groupe méthoxy, ou au moins un de ses sels d'addi- tion avec des acides.
    17.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on mélange l'ingrédient actif à au moins
    un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
    18.- Procédé de préparation d'une Y-(amino secondaire)-ortho-aminobutyrophénone répondant à la
    formule suivante:
    <EMI ID=132.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et Z représente un groupe amino secondaire répondant à l'une quelconque des formules-suivantes: <EMI ID=133.1>
    dans lesquelles Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes et les radicaux
    <EMI ID=134.1>
    un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et Rr représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy
    et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule suivante: <EMI ID=135.1>
    dans laquelle W représente un atome d oxygène, un groupe éthylènedioxy ou un groupe éthylènedithio
    et R et Z sont chacun tels que définis plus haut
    et on fait suivre cette réduction d'une hydrolyse éventuelle du produit obtenu dans le cas où W représente un groupe éthylènedioxy ou éthylènedithio.
    19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction par traitement avec un métal ou un sel de ce dernier en présence d'un acide.
    20.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction par traitement à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
    21.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de départ est celui préparé par mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 5.
    22.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de départ'est un composé tel que préparé par mise en oeuvre du procédé selon la revendication 20.
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