BE845870A

BE845870A - Nouvelles 2,3-trans-methylene-15-hydroxy-prostaglandines, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE845870A
Application number: BE170371A
Authority: BE
Priority date: 1975-09-05
Filing date: 1976-09-03
Publication date: 1977-03-03
Also published as: ZA765299B

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
préparation et leur application comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouvelles prostaglandines, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement

  
les 2,3-trans-méthylène-15-hydroxy-prostaglandines répondant

  
à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
A désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté

  
par l'une des formules Al à A6 suivantes

  

 <EMI ID=3.1> 


  
ou un groupe de formule A7
 <EMI ID=4.1> 
  <EMI ID=5.1> 

  
carbone ou un reste de formule II

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle

  
Z représente un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes

  
de carbone,

  
X représente un groupe méthylène ou oxy, et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
nant de 1 à 7 atomes de carbone, et

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par le groupe phényle ou par le groupe biphénylyle,

  
le symbole A devant toutefois désigner un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par la formule A5 ou A6 ou le groupe de formule A7 lorsque

  
B représente un groupe (cis)-CH=CH-,

  
D représente un groupe (trans)-CH=CH-,

  
R représente un groupe de formule III -

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, et

  
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

  
de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, et les sels que forment les composés de formule I où R3 signifie l'hydrogène.

  
Les composés de formule I et les produits de

  
départ mentionnés plus loin peuvent être présents sous

  
forme d'isomères optiques ou de racémiques.Bien entendu, en

  
ce qui concerne les composés de formule I, toutes ces

  
formes font partie de la présente invention.

  
Lorsqu'un composé de formule I est présent sous forme d'un isomère optique, le groupe hydroxy situé sur

  
l'atome de carbone en position 15 présente de préférence la même configuration que son homologue de la prostaglandine

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Dans le cas d'un isomère optique, A représente de préférence un groupe répondant à l'une des formules Al

  
à A6, plutôt qu'un groupe répondant à l'une des formules énantiomères non représentées.

  
Le symbole A représente de préférence un groupe de formule A2, A3 ou A4, en particulier un groupe de formule A3 ou A4, plus particulièrement le groupe de formule A4.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
groupe alkyle. Dans ce cas, il s'agit avantageusement

  
d'un groupe alkyle à chaîne droite tel que le groupe 1-heptyle ou 1-pentyle. Lorsque le groupe alkyle est ramifié, il l'est avantageusement en a, c'est-à-dire sur l'atome de carbone en position 16. Lorsque l'atome de carbone en position 16 est secondaire, R1 représente par exemple le-groupe 1-mëthylpentyle ou 1-butyl-pentyle; lorsque cet atome de carbone secondaire porte deux substituants différents, comme c'est le cas par exemple du groupe 1-mêthyl-pentyle, la configuration des atomes de carbone aux positions 15-et 16 est de préférence

  
 <EMI ID=14.1> 

  
deux des substituants situés sur cet atome de carbone sont

  
 <EMI ID=15.1> 

  
groupe 1,1-diméthyl-pentyle.

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1>  de préférence l'hydrogène. Lorsque l'un de ces radicaux

  
ne signifie pas l'hydrogène, il se trouve de préférence

  
en méta ou en para. Lorsque l'un d'eux représente un halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence d'un atome de fluor ou de chlore. De préférence,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
troisième désigne un atome de fluor en para ou un groupe trifluorométhyle en méta.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
il s'agit de préférence du groupe mêthyle. Lorsque R2 contient plus de deux atomes de carbone, il est de préférence à chaîne droite.

  
Le substituant R3 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué. Lorsque R3 représente un groupe alkyle substitué, la partie alkylène contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en par-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
substitué par le groupe phênyle, il est de préférence disubstitué, les deux groupes phényle étant de préférence liés au même atome de carbone, en particulier à l'atome

  
 <EMI ID=22.1> 

  
substitué par le groupe biphénylyle, il est de préférence

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Dans la formule I, les substituants du cyclopropane présentent entre eux la configuration cis ou , de préférence, la configuration trans.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour pré-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
protecteurs susceptibles d'être éliminés par un acide et protégeant au moins un groupe hydroxy et/ou un groupe carboxy éventuellement présent, à partir des composés de formule IV

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par la formule A8 ou A9

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
éliminé par un acide,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
représente un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par un acide, et

  
 <EMI ID=32.1> 

  
susceptible d'être éliminé par un acide,

  
la molécule devant comporter au moins un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par un acide.

  
L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes connues. Comme groupes protecteurs appropriés, on peut citer les groupes tétrahydro-pyrannyle <EMI ID=33.1>  tone, un mélange d'acide chlorhydrique et de méthanol ou un mélange d'acide sulfurique et de méthanol, éventuellement en présence d'eau. On opère avantageusement à une température  <EMI ID=34.1> 

  
Pour préparer les produits de départ de formule IV, on fait réagir sous les conditions d'une réaction de Wittig des composés de formule V

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
données et E désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par la formule El, E2 ou E3

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
ou représente un atome d'hydrogène, avec des composés de formule VI

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
composés de formule VII

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
déjà données et F désigne un groupe dont l'un des énantiomères

  
 <EMI ID=43.1>  
 <EMI ID=44.1> 
 <EMI ID=45.1> 

  
on procède ensuite à l'une ou plusieurs des opérations a)

  
à f) suivantes pour transformer les composés de formule VII en composés de formule IV :
a) on oxyde le groupe 9-hydroxy d'un groupe de formule FI en groupe 9-oxo, ce qui donne un composé présentant

  
un groupe Al, b) on oxyde le groupe 9-hydroxy d'un groupe de formule F2 en groupe 9-oxo, ce qui donne un composé présentant un groupe A2, et, si on le désire, on isomérise le groupe A2 en- groupe A7 par traitement avec une base, c) on oxyde le groupé 9-hydroxy d'un groupe de formule F3 en groupe 9-oxo, ce qui donne un composé présentant

  
un groupe A4 ou A9, et, si on le désire, on réduit avec du borohydrure de sodium
- le groupe 9-oxo du groupe A4, ce qui donne un mélange d'alcools isomères 9a et 9p présentant un groupe A3 ou A5 respectivement, ou
- le groupe 9-oxo du groupe A9, ce qui donne un mélange d'alcools isomères 9a et 9p présentant un groupe A8, et on sépare par chromatographie les alcools isomères <EMI ID=46.1>  d) on oxyde le groupe 11-hydroxy d'un groupe de formule F3 où R12 signifie l'hydrogène, ce qui donne un composé présentant un groupe A6 qui peut être séparé d'un composé éventuellement formé présentant un groupe A4, e) on effectue une hydrogénation catalytique, ce qui donne le composé correspondant où la double liaison en position 5,6 est saturée c'est à dire où B représenté le groupe

-CH -CH 

  
f) on protège les groupes hydroxy et/ou carboxy présents avec des groupes protecteurs susceptibles d'être éliminés par des acides.

  
Bien entendu, les opérations a) à f) peuvent être effectuées sur des composés de formule VII où F désigne

  
 <EMI ID=47.1> 

  
ce qui donne les composés de formule IV correspondants.

  
Par ailleurs, lorsqu'on met en jeu des composés de formule V sous forme de racémiques,on obtient des composés de formule IV sous forme de racémiques.

  
Toutes les réactions fournissant les composés

  
de formule IV à partir des composés de formule V sont connues dans la chimie des prostaglandines. Elles sont généralement effectuées sous des conditions modérées. Pour l'hydrogénation catalytique, par exemple,' on opère à une température comprise par exemple entre -40 et -10[deg.] en présence de palladium, afin d'hydrogéner sélectivement la double liaison en position 5,6 des composés de formule VII où D représente le groupe (trans)

-CH=CH-.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus.

  
Les composés de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène peuvent être transformés en leurs sels, par exemple en leurs sels de sodium, par réaction avec des bases; à partir des sels, on peut libérer les acides selon les méthodes habituelles.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et

  
sont données non corrigées. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges ont été déterminés dans le chlorure

  
de méthvlène. 

  
La dénomination des composés des exemples est basée sur celle de l'acide prostanolque ayant le cycle à

  
5 chaînons à gauche et les deux chaînes latérales à droite. Le préfixe "épi" signifie que la configuration à l'atome de carbone ainsi indiqué est la configuration inverse

  
 <EMI ID=48.1> 

  
La notation (+) ou (-)-trans-méthylène se rapporte respectivement aux isomères optiques (+) et (-) de l'acide

  
 <EMI ID=49.1> 

  
carboxylate correspondant, qui est utilisé pour la préparation du composé de formule I correspondant, selon les procédés stéréospécifiques habituels, par exemple ceux décrits à l'exemple 1 ci-après .

Exemple 1

  
 <EMI ID=50.1> 

  
égaux d'acide acétique, de tétrahydrofuranne et d'eau. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 36 heures, puis on l'évapore sous pression réduite.

  
On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du chloroforme contenant 2%

  
de méthanol. On obtient ainsi le composé du titre à l'état pur.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après :

  
On met 600 mg de borohydrure de sodium en suspension dans 6 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on chauffe à 75[deg.] pendant 45 minutes. Après refroidissement on ajoute lentement, goutte à goutte, 4,5 ml de la solution ainsi obtenue à une solution préalablement préparée de 4,08 g du sel de triphénylphosphonium de l'acide (-)-trans-2-(2-bromoéthyl)cyclopropane-1-carboxylique dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et on agite la solution d'ylure ainsi obtenue pendant 35 minutes sous atmosphère d'azote. On ajoute lentement, goutte à goutte, 8 ml de la solution d'ylure à une solution de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
anhydre et 6 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange réactionnel à 50[deg.] pendant 60 minutes, on y ajoute encore, goutte à goutte , 8 ml de la solution d'ylure et on le maintient pendant une heure à 50[deg.]. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse sur 150 g de glace et on ajuste la phase aqueuse à pH 3-4. On extrait le mélange à 3 reprises avec du chlorure de méthylène et on le chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du chloroforme

  
 <EMI ID=53.1> 

  
en ajoutant goutte à goutte une quantité appropriée d'un mélange de 13,34 g de trioxyde de chrome VI, 10,7 ml d'acide sulfurique et 35 ml d'eau. Après 25 minutes, on ajoute

  
du méthanol au mélange réactionnel, on l'agite pendant

  
10 minutes, on le verse sur 300 ml d'eau.glacée et on l'extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
A une température comprise entre -15 et -10[deg.], on hydrogène pendant trois heures 460 mg d'acide (5Z,lla,13E,
15S,16R)-11,15-bis(tétrahydropyrannyl-2-oxy)-6-méthyl-9-oxo-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
méthanol anhydre, en présence de 100 mg de palladium sur  <EMI ID=56.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés de formule I suivants, à partir de l'éther 15-tétrahydropyrannylique de formule IV correspondant,

  
 <EMI ID=57.1> 

  
lorsque le composé de formule I comporte un groupe 11-hydroxy, à partir de l'éther 11,15-bis-tétrahydropyrannylique de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

Exemple 2

  
 <EMI ID=60.1> 

  
méthylène-prosta-5,13-diénoate de méthyle

  
 <EMI ID=61.1> 

  
F = 76-77[deg.].

Exemple 4 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
trans-méthylène-prosta-5,13-diénoate de méthyle

  
 <EMI ID=63.1> 

  
trans-méthylène-prosta-5,13-diénoate de méthyle F = 68-70[deg.].

Exemple 6

  
 <EMI ID=64.1>  

Exemple 8

  
 <EMI ID=65.1> 

  
Spectre IR bandes à 3600, 1740-1700 cm -<1>

Exemple 15

  
 <EMI ID=66.1>  

Exemple 17

  
(5Z,9a,13E,15S)-9,15-dihydroxy-15-méthyl-11-oxo-2,3-(+)-

  
 <EMI ID=67.1> 

Exemple 18

  
Acide (5Z,11a,13E,15R)-11,15-dihydroxy-15-méthyl-9-oxo-2,3-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

Exemple 20

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Spectre IR : bandes à 3600, 3500-3400, 1740-1730, 1700--1690 cm

Exemple 21

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

Exemple 24

  
 <EMI ID=73.1>  

Exemple 26

  
 <EMI ID=74.1> 

Exemple 30

  
Acide (5Z,15S)-16,16-diméthyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(-)-trans-

  
 <EMI ID=75.1> 

Exemple 31

  
Acide (5Z,15S)-16,16-dimêthyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
2 , 3- (+) -trans-méthy lëne-13-prosténolque

  
 <EMI ID=77.1> 

  
-- 

Exemple 35

  
 <EMI ID=78.1> 

  
trans-méthylène-13-prosténoïque

  
 <EMI ID=79.1> 

Exemple 39

  
Acide (13E,15S)-16-n-butyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(-)-trans-

  
 <EMI ID=80.1> 

Exemple 40

  
Acide (13E,15S)-16-n-butyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Spectre IR : bandes à 3600, 1695 cm .

Exemple 41

  
 <EMI ID=82.1>  

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
prostanoique

  
Spectre IR : bandes à 3600, 3400, 1735, 1690 cm' .

Exemple 46

  
 <EMI ID=85.1> 

  
prostanoique

  
Spectre IR : bandes à 3600, 3400, 1740-1730, 1690 cm- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
trans-méthylène-prostanolque

  
 <EMI ID=88.1> 

Exemple 49

  
 <EMI ID=89.1>  

Exemple 53

  
 <EMI ID=90.1> 

Exemple 54

  
Acide (15R)-16-n-butyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=91.1> 

Exemple 56

  
Acide (15R)-16,16-diméthyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
prostanoique

  
 <EMI ID=93.1> 

Exemple 61

  
Acide (13E,15R)-16,16-diméthyl-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(-)-trans-

  
 <EMI ID=94.1>  

Exemple 62

  
 <EMI ID=95.1> 

Exemple 63

  
Acide (9a,11a,13E,15S)-9,11,15-trihydroxy-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=96.1> 

Exemple 66

  
Acide (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-2,3-(-)-trans-méthylène-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
prosta-10,13-diénoique

  
 <EMI ID=98.1>  

Exemple 70

  
 <EMI ID=99.1> 

Exemple 72

  
Acide (15R)-15-hydroxy-15-méthyl-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
Spectre IR : bandes à 1740-1640 cm

Exemple 73

  
 <EMI ID=101.1> 

  
méthylène-9-oxo-prostanolque

  
 <EMI ID=102.1> 

  
13-prosténoate de méthyle

  
 <EMI ID=103.1> 

  
prostanoate de méthyle

  
 <EMI ID=104.1>  

Exemple 78

  
 <EMI ID=105.1>  

Exemple 86

  
 <EMI ID=106.1> 

Exemple 87

  
Acide (5Z,13E,15R)-16,16-diméthyl-15-hydroxy-9-oxo-16-(3-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(+)-trans-méthylène-prosta-5,13-diénoate de diphénylméthyle

  
 <EMI ID=108.1> 

Exemple 91 

  
(11a,13E,15S,16R)-11,15-dihydroxy-16-méthyl-9-oxo-2,3-(-)-

  
 <EMI ID=109.1> 

Exemple 92 

  
Acide (11&#65533;,13E,15S)-11,15-dihydroxy-9-oxo-2,3-(+)-trans-

  
 <EMI ID=110.1> 

Exemple 93

  
 <EMI ID=111.1>  

Exemple 94

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Spectre IR : bandes à 3600, 3500-2600, 1735 cm .

Exemple 95

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Les composés de formule I et leurs sels n'ont jamais été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent des activités semblables à celles présentées par les prostaglandines naturelles.

  
Les composés de formule I, en particulier

  
les prostaglandines des types E et F2, exercent notamment une activité utérotonique. Pour évaluer cette activité,

  
on a déterminé in situ l'action exercée par les composés

  
de formule I sur la motilité spontanée de l'utérus de la rate [voir à ce sujet G.W. Bisset et coll. Memoirs of

  
the Society for Endocrinology n[deg.] 14, Endogenous substances affecting the myometrium, p. 185-198, édité par Cambridge University Press (1966)]. D'une façon générale, les composés de formule I provoquent dans cet essai des contractions durables de l'utérus de la rate, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et

  
 <EMI ID=115.1> 

  
résultats obtenus avec quelques composés de formule I.

  
(Tableau I voir page suivante) 

  
 <EMI ID=116.1> 

  

 <EMI ID=117.1> 


  
Les composés de formule I, en particulier les prostaglandines des types E, Fa et A, exercent également une action bronchospasmolytique, comme il ressort des essais suivants

  
On a déterminé, in vitro, l'action exercée par les composés de formule I sur les muscles lisses de

  
 <EMI ID=118.1> 

  
coll., Nature 218, 1135-1140 (1968)]. D'une façon générale, les composés de formule I contractent les muscles lisses de l'estomac et du colon du rat à des doses comprises entre 1

  
 <EMI ID=119.1> 

  
On a également déterminé l'action exercée par les composés de formule 1 sur le bronchospasme provoqué par l'histamine chez le cobaye [voir à ce sujet H. Konzett et coll.,Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol.,
195, 71 (1940)]. Administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 1 et 32 pg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action bronchospasmolytique.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
obtenus avec quelques composés de formule I après administration par voie intraveineuse à la dose de 32 pg/kg.

T A B L E A U II

  

 <EMI ID=121.1> 


  
Les composés de formule I, en particulier les prostaglandines des types E2 et F2a, exercent par ailleurs une action inhibitrice sur l'agrégation des plaquettes, mise en évidence in vitro dans le plasma du lapin où l'agrégation des plaquettes a été provoquée par le diphosphate d'adénosine et mesurée selon la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R. Born et coll. dans J. Physiology 168, 178(1963). Avec

  
 <EMI ID=122.1> 

  
méthylène-13-prosténoïque, par exemple, on observe dans cet essai une inhibition de l'agrégation des plaquettes de 62% à la concentration de 10 ug/ml.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
prostaglandines des types E et F2, exercent en outre une action inhibitrice sur la sécrétion gastrique, qui a été mise en évidence notamment chez le rat. L'essai est basé sur la méthode décrite par-M.N. Ghosh et coll. dans Brit.J.Pharmacol. 

  
13, 54(1958) et modifiée par F.Halter et coll., Helv.med. Acta.Suppl. 50, 113(1971). Les sécrétions gastriques sont provoquées par administration de pentagastrine. On a rassemblé

  
 <EMI ID=124.1> 

  
composés de formule I (dans cet essai, on appelle DI 50

  
la dose qui réduit de moitié la sécrétion gastrique provoquée par la pentagastrine).

T A B L E A U III

  

 <EMI ID=125.1> 


  
Les composés de formule I exercent en plus une action antihypertensive, mise en évidence notamment chez le chien. On administre aux animaux la substance à essayer, par voie intraveineuse, et après 30 minutes, on mesure la pression sanguine. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau IV suivant.

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=126.1> 
 

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme utérotoniques, bronchospasmolytiques, inhibiteurs de la sécrétion gastrique, inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes et antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 20 mg de substance active, qu'on administrera

  
en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,025 à 10 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
Les prostaglandines de l'invention où R3 signifie l'hydrogène peuvent être administrées aussi bien à l'état d'acides libres que sous forme de leurs sels acceptables

  
du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces derniers

  
est du même ordre que celle des acides libres correspondants.

  
Les nouvelles prostaglandines ainsi que leurs

  
sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisées comme médicaments, soit seules, soit sous forme

  
de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille

  
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,

  
on pourra utiliser par exemple :

  
pour des comprimés et des dragées le lactose, l'amidon,

  
le talc, l'acide stéarique etc...;

  
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,

  
le glucose etc...;

  
pour des préparationsinjectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;

  
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,

  
des cires, des graisses etc....

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
16-méthyl-9-oxo-2,3-(-)-trans-méthylène-

  

 <EMI ID=128.1> 


  
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouvelles 2,3-trans-méthylène-15-hydroxyprostaglandines, caractérisées en ce qu'elles répondent à

la formule I <EMI ID=129.1>

dans laquelle

A désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par l'une des formules Al à A6 suivantes <EMI ID=130.1>

ou un groupe de formule A7 <EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1>

carbone ou un reste de formule II <EMI ID=133.1>

dans laquelle

Z représente un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes

de carbone,

X représente un groupe méthylène ou oxy, et

R4,R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des

autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, <EMI ID=134.1>

nant de 1 à 7 atomes de carbone, et

<EMI ID=135.1>

de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par le groupe phényle ou par le groupe biphénylyle,

le symbole A devant toutefois désigner un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par la formule A5 ou A6 ou le groupe de formule A7 lorsque

B représente un groupe (cis)-CH=CH-,

D représente un groupe (trans)-CH=CH-,

<EMI ID=136.1>

<EMI ID=137.1>

<EMI ID=138.1>

l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, <EMI ID=141.1>

signifie l'hydrogène.

<EMI ID=142.1>

prostaglandines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I

<EMI ID=143.1>

dans laquelle

A désigne un groupe répondant à l'une des formules A2, A3

<EMI ID=144.1>

B représente un groupe -CH2-CH2- ou (cis)-CH=CH-,

D représente un groupe -CH2-CH2- ou (trans)-CH=CH-,

<EMI ID=145.1>

carbone,

<EMI ID=146.1>

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone,

le symbole B ne devant toutefois par représenter un groupe (cis)-CH=CR- lorsque

D représente un groupe (trans).-CH=CH-,

R1 représente un groupe de formule III <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1>

l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 représente un atome-d'hydrogène, et

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 8 atomes de carbone,

<EMI ID=149.1>

signifie l'hydrogène.

<EMI ID=150.1>

glandines spécifiées à l'une quelconque des revendications

1 et 2, caractérisées en ce qu'elles sont présentes sous forme d'isomères optiques ou de racémiques.

4.- L'acide (lla,13E,15S,16R)-ll,15-dihydroxy- 16-méthyl-9-oxo-2,3-(-)-trans-méthylène-13-prosténoïque

et ses:sels.

5.- Un procédé de préparation des 2,3-transméthylène-15-hydroxy-prostaglandines répondant à la formule I

<EMI ID=151.1>

dans laquelle

A désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté

par l'une des formules Al à A6 suivantes <EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1> ou un groupe de formule A7

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

carbone ou un reste de formule II

<EMI ID=156.1>

dans laquelle

Z représente un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes

de carbone,

X représente un groupe méthylène ou oxy, et

<EMI ID=157.1>

autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluoromêthyle,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par le groupe phényle ou par le groupe biphénylyle,

le symbole A devant toutefois désigner un groupe dont l'un <EMI ID=158.1>

des énantiomères est représenté par la formule A5 ou A6 ou le groupe de formule A7 lorsque

B représente un groupe (cis)-CH=CH-,

D représente un groupe (trans)-CH=CH-,

<EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

ou R� et R8 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 représente un atome d'hydrogène, et

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, et des sels que forment les composés où R3 signifie l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on élimine le ou les groupes protecteurs susceptibles d'être éliminés par un acide

et protégeant au moins un groupe hydroxy et/ou un groupe carboxy éventuellement présent, à partir des composés

de formule IV

<EMI ID=161.1>

dans laquelle

B, D, R1 et R2 ont les significations déjà données,

<EMI ID=162.1>

désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté

par la formule A8 ou A9 <EMI ID=163.1> <EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1>

éliminé par un acide,

<EMI ID=166.1>

représente un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par un acide, et

<EMI ID=167.1>

susceptible d'être éliminé par un acide,

la molécule devant comporter au moins un groupe protecteur susceptible d'être éliminé par un acide,

et, le cas échéant, on transforme les composés de

formule I où R3 signifie l'hydrogène en leurs sels, par réaction avec des bases.

6.- L'application en thérapeutique des 2,3-transméthylène- 15-hydroxy-prostaglandines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments.

7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 2,3-trans-méthylène- 15-hydroxy-prostaglandine répondant à la formule I

<EMI ID=168.1>

dans laquelle

A - désigne un groupe dont l'un des énantiomères est représenté

par l'une des formules Al à A6 suivantes <EMI ID=169.1> <EMI ID=170.1> ou un groupe de formule A7

<EMI ID=171.1>

B représente un groupe -CH2-CH2- ou (cis)-CH=CH-,

<EMI ID=172.1>

<EMI ID=173.1>

carbone ou un reste de formule II

<EMI ID=174.1>

dans laquelle

Z représente un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes

de carbone,

X représente un groupe méthylène ou oxy, et-

<EMI ID=175.1>

autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle,

<EMI ID=176.1>

nant de 1 à 7 atomes de carbone, et

<EMI ID=177.1>

de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement mono- ou disubstitué par le_groupe phênyle ou par le groupe biphénylyle,

le symbole A devant toutefois désigner un groupe dont l'un des énantiomères est représenté par la formule A5 ou A6 ou le groupe' de formule A7 lorsque B représente un groupe (cis)-CH=CH-,

D représente un groupe (trans)-CH=CH-,

R, représente un groupe de formule III

<EMI ID=178.1>

où R7 et R8 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 représente un atome d'hydrogène, et

R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe phényle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par un composé

de formule I où R3 signifie l'hydrogène.

8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 2,3-trans-méthylène- 15-hydroxy-prostaglandine répondant à la formule I

<EMI ID=179.1>

dans laquelle

A désigne un groupe répondant à l'une des formules A2, A3

et A4

<EMI ID=180.1>

B représente un groupe -CH2-CH2- ou (cis)-CH=CH-,

<EMI ID=181.1>

carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 10 atomes de carbone,

le symbole B ne devant toutefois pas représenter un groupe (cis)-CH=CH- lorsque

D représente un groupe (trans)-CH=CH-,

<EMI ID=182.1>

<EMI ID=183.1>

<EMI ID=184.1>

l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 représente un atome d'hydrogène, et

<EMI ID=185.1>

contenant de 1 à 8 atomes de carbone,

ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par un composé de formule I où R3 signifie l'hydrogène.

9.- Un médicament selon l'une quelconque

des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que le principe actif est présent sous forme d'isomère optique

ou de racémique.

10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il

<EMI ID=186.1>

prosténolque ou un sel pharmaceutiquement acceptable

formé par ce composé.

11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

12.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.