LU79801A1 - Procede de preparation de nouveaux derives substitues en position 15 d'w-pentanorprostaglandine - Google Patents

Description

D. 4ο.798

"λ q ΐγ~ Λ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

.....y.......ο......v I

du .....Xl....jMn....l9.7.8......... 8jj|$ Monsieur le Ministre ........ ræpcïh de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ........................................

Service de la Propriété Industrielle

~û 70 WnB LUXEMBOURG

Φ/ /ù'M'V

^ /^^^iBmande de Brevet d’invention I. Requête » La société dite:.....PFIZER INC., 235 East 42nd Street, ä..................................(1) ......NEW«·YORK......Etat, de New-York, Etats-Unis d1 Amériquef.....reprësen-...........

.......tée.....par.. Monsieur Jacques .de.. Muyser,..................(2) ......îwandatatr^.....................................................................................................................................................................................................................................

dépose........ ce......douze juin 19oo soixante-dix-huit..................................................(3) à...........1.5..............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......."Procédé de préparation de nouveaux dérivés substitués.....en................(4) ...........pj3g.lti.on,„.15-.d.^..r.pentanQrprp.afe.aglana.lna"_<t......................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ......:tfoir....au....vor.sQ........................................................................................................................................................................................ (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de.....îîEïÎ~YORK------------------------------ le ...1g....î^.1......1?..7B....................

3. la description en langue................française............................de l’invention en deux exemplaires ; 4. _________/./............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ________1.2.....juin.....l97.8.....................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (d&jô demande(s) de (6)_____________________________Jtas&JL...................................déposée^) Ufa_aux....Bfcafc.s~Pn.ls·.. d^érjgue..............

le........13.......j.uin....l9..7.7.___________(Mo........8.0.5./...8.7.9..).............................................................. (8) au nom de ...S....i.nYenteurS............................................................. (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

........35..,......h.M.*.....RQYal........................................................................................................................................................................ (io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes '* susmentionnées^— avec ajournement de cette délivrance à .............l?..........................mois.

II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 12 juin 1978

Pr- le Ministre - . à............15 heures / /^ 'J- »de î^conomie Nationale etjjds Classes Moyennes, fnir ............... ( (f Ä %\ {>/ ^ \ (3 ψ- M .fl . 5) _____ ••••λ.'ί..-·· .£*/ / / D. 40.798

REVENDICATION DE LA PRIORITE

«* pli··· '. de la demande de brevet / /ififâqtifeYe/<f ftfr Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 13 JUIN 1977 ; A^VVVVYl

K

Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: PFIZER INC.

pour: "Procédé de préparation de nouyeaux dériyés substitués en position 15 d' 6ύ -pentanorprostaglandine".

Λ- ^w » I V , ! s J- * !

La présente Invention concerne certains nouveaux analogues des prostaglandines naturelles» des composés intermédiaires synthétiques et des procédés utilisés pour leur préparation. Elle a trait» en particulier, à de nouvelles 2-des-s 5 carboxy-2-tétrazol-5-yl—l5-( substituant) -Q-pentanorprostagl andines et à des carboxamides N-acylés et N-sulfonylés de 15— (substituant)- -pentanorprostaglandines dont le substituant en * position 15 est un groupe ( 2-aryl )-éthyle ou (1,l-diméthyl-2- aryl)-éthyle.

? 10 Les prostaglandines sont des acides gras insaturés en C-20 qui exercent divers effets physiologiques. Leurs struc-j tures» leurs activités biologiques et leurs applications médi cinales ont été décrites en détail dans les brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3 971 826 et n° 3 984 400.

15 Dans la préparation d’agents pharmaceutiques syn thétiques, l’un des principaux buts est la découverte d’analogues de composés naturels qui sont très sélectifs dans leur activité physiologique et dont la durée d'activité est prolongée. Dans une série de composés tels que les prostaglandines 20 naturelles,qui ont un champ d'activité extrêmement large, le renforcement de la sélectivité d'un composé individuel implique habituellement l’amélioration d'un effet physiologique au détriment des autres. En améliorant la sélectivité* on devrait s'attendre» dans le cas des prostaglandines naturelles, à l'at-! 25 ténuation des effets secondaires graves, notamment l'effet gas tro-intestinal que l'on observe fréquemment après l’administration systémique des prostaglandines naturelles.

Pour améliorer la sélectivité et prolonger la durée d’action dans la série des 11-hydroxyprostagiandines» de nom-

M

30 breux chercheurs ont concentré leurs efforts sur la modification moléculaire des cinq derniers atomes de carbone de la chaîne latérale inférieure. Une modification consiste à retirer un à quatre atomes de carboné de l’extrémité de la chaîne latérale inférieure et à terminer la chaîne par un groupe aryle 35 ou hétéroaryle. Des composés de ce type sont décrits» par exemple, dans le brevet belge n° 802 231 et dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3 984 424. Une autre modification de * cette portion de la chaîne latérale inférieure consiste à 2.

» •ί remplacer certains des atomes d'hydrogène liés aux cinq der-| niers atomes de carbone par des groupes alkyle. Des composés de ce type» par exemple les 16»16-diméthylprostaglandines E^ et ?2α5 son^ décrits par B.J- Magerkin et collaborateurs» dans I K 5 "Prostaglandins", 4» 143 (1973).

D'autres chercheurs ont orienté leurs recherches sur la modification moléculaire du groupe acide carboxylique s en position C-l des ll-hydroxyprostaglandines. Plusieurs de ί ces modifications consistent à transformer le groupe acide - 10 carboxylique en un carboxamide N-acylé ou N-sulfonylé ou en un tétrazole. Des composés du type carboxamide sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 954 741 et des composés du type tétrazolique sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 883 513.

15 Ces travaux décrivent les activités biologiques des ll-hydroxyprostaglandinesj qui y sont considérées comme étant des agents hypotensifs» bronchodilatateurs» anti-concep-tionnels et» dans quelques cas» anti-ulcère et antithrombogé-niques. En particulier» il est mentionné dans le brevet des 20 Etats-Unis d'Amérique n° 3 984 424 que les esters p-biphény-liques des 17-aryl-O-trisnorprostaglandines sont doués d'une puissante activité anti-conceptionnelle.

D'après l'art antérieur et des tests biologiques portant sur les composés décrits dans ces travaux» on a décou-25 vert le fait surprenant que tous les représentants des 15— (substituant)-Al-pentanorprostaglandines de la série P et les représentants des 15-(substituant)-CO-pentanorprostagl andines de la série E en question» dans lesquels le substituant en position 15 est un groupe 2-aryléthyle» sont doués d'une très 30 grande activité anti-conceptionnelle tandis que leur activité ^ hypotensive et diarrhéique sont réduites. On a en outre décou vert que» sur la base des références bibliographiques précitées» les 15-(substituant)-CO-pentanorprostaglandines de la série E en question» dont le substituant en position 15 est un 35 groupe 1»l-diméthyl-2-aryléthyle> sont douées d'une puissante activité contre la formation d'ulcères tandis que leur activité hypotensive, leur activité diarrhéique et leur activité sur le muscle lisse sont réduites.

•i j j ' •i

La présente invention concerne des prostaglandines j douées d’une activité biologique sélective et puissante» qui sont des composés de formule :

A

\ H H HH

, \----C-W-C-C-C-Q

H H H H \ i ? i

HO H H R H

---C=C-C-C-C-Ar

H T R H

dans laquelle Ar est un groupe phényle ou 2~thiényle, 1- ou 2-5 furyle ou phényle monosubstitué» le substituant étant un radical fluoroi chloro» méthyle» méthoxy» trifluorométhyle ou phé- i | nyle ; i les symboles R sont identiques ou différents et représentent de l’hydrogène ou un groupe méthyle ; 10 o t» 2 Q est un groupe tétrazol-5-yle ou -CNHR ; R2 est un groupe alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone, ben-zoyle ou alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; W est un groupe éthylène ou cis-vinylène ;

15 H

M est un groupe oxo ou . ;

%‘0H

T est un groupe a- ou ß-hydroxyle, à condition que lorsque M

H

20 est un groupe . et que R est un atome d'hydrogène, Q

% SsOH

soit un groupe tétrazol-5-yle.

Les prostaglandines de la présente invention dans la formule desquelles Ar est un groupe phényle» R est un ato-25 me d’hydrogène et Q est un groupe tétrazol-5-yle, -CONHCOCH^ * ou -CONHSO^CH^ ou bien Ar est un groupe 2-furyle, R est un 1 groupe méthyle et Q est un groupe tétrazol-5-yle, -CONHCOCH., i; ou -CONHSO-CH-., sont des composés appréciés.

lu i 4 .

; On apprécie notamment les 2-descarboxy~2-(tétrazol- ; 5-yl)-17-phényl-C»3-trisnor-PGE2 et PGF^ ; le N-acétylcarboxamide : de 17-phényl-d-trisnor-PGE2 ; le N-méthanesulfonylcarboxamide | de 17-phényl-0)-trisnor“PGE_ ; le composé 2-descarboxy-2-(té- i ά i 5 trazol-5-yl)-l6} 16-dimethyl-17-(2-furyl)- -trisnor-PGE0 ou PGF2a ; le N-acétylcarboxamide de 16,16-diméthyl-17-(2-furyl)-Cd-trisnor-PGE2 ou PGF2q et le N-méthanesulfonylcarboxamide de l6,16-diméthyl-l7-(2-furyl)-Cd-trisnor-PGE2 ou PGF^.

La présente invention concerne également les 11,15-;i . 10 bis-(tétrahydropyran-2-yl)-PGF2a, PGE2» PGE^ et PGF^ intermé diaires que l’on utilise dans la synthèse des prostaglandines finales définies ci-dessus.

Les Cil-pentanorprostaglandines substituées en posi-: ’ tion 15 de la présente invention sont préparées par une séquen- 15 ce en trois parties qui est basée sur la synthèse de la chaîne latérale ou inférieure, débutent par la synthèse de la chaîne latérale a ou supérieure et se terminent par la transformation du composé intermédiaire de PGF2q formé par synthèse en l'un des divers produits finals.La séquence, qui est reproduite sur 20 les schémas A, B et C,utilise comme composant de départ un composé connu, à savoir la T-lactone d’acide 2-(3a-p-phénylbenzoyl-oxy-5a-hydroxy-2ß-formylcyclopent-la-yle) acétique [e. J- Cörey et collaborateurs, ”J. Am. Chem. Soc.” 92 387 (1970)], de for- mule 1.

i i i \ ! i *-8 i ! * i 5.

SCHEMA A

Séquence pour la chaîne w *v i »

i , 0--C

I : a \ j ‘ f \____CH · (a) ij H --} :! i

; H R 0 H i) H

· Ph-Ph-C00. _ . CHG + Ar-C-C-C-C-P- (OCH) 0 i, H R H H ^

Lactone Aldéhyde 1 Phosphonate 0

- *H

H R H

’i Ph-Ph-C00. _!_C= C-Ç-C-C-Ar

H O R H

Enone 2_

''/A

^ * ] ; ! -1 t ' , 6.

SCHEMA A (Suite) :! 2 (b) _ _______ — y - —i1 ‘ ' /\\ ' N...CH (c) H -> i

1 H H R H

Rl0----I—_L. c= C-C-C-C-Ar H : RH R10

Lactone 3 H

0 —- C ^ OH

CH_

H

-, H H R H

R O. . L_ C=OC-C-C-Ar H RH Ri0 ! t t

Hemxacetal 4 „1 R est un groupe labile à réaction douce.

j A- i 7.

.

La séquence de synthèse du schéma A illustre la formation de la chaîne . Conformément à la réaction (a)» le "lactone aldéhyde" (1) est mis en contact avec le "phosphonate" dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle et ** 5 Ar est un groupe phényle» thiényle, furyle ou phényle monosubs- tituéi le substituant étant un radical phényle» fluoro, chloro, méthyle» méthoxy ou trifluorométhyle» pour former le composé ' appelé "^none" 2. Toutefois» en préliminaire à cette opéra tion» le "phosphonate" doit être préparé par condensation de s 10 l'ester d’acide carboxylique correspondant avec le méthylphos-phonate diméthylique d'après le schéma :

HR HH

Ar-C-C-C( :0)0Me(Et)+LiC P(:0)(0CH)9-> Phosphonate HR H H ^ <L5 Par contact du sel de lithium du méthylphosphonate diméthylique avec un 3-arylpropionate ou 2,2-diméthylpropiona— te de méthyle ou d'éthyle dont le groupe aryle (Ar) a la définition donnée ci-dessus» en solution dans des solvants du type d'éthers» tels que le tétrahydrofuranne ou l'éther lui-même» à 20 des températures de -78 à -60°C et» ordinairement» à la température d'un bain de neige carbonique et d'acétone pendant des périodes allant de 30 minutes à 120 minutes» on obtient le "phosphonate". On le purifie par neutralisation du mélange réactionnel avec une quantité convenable d'un acide organique 25 tel que l'acide acétique» suivie d'une séparation par des opérations classiques telles que chromatographie sur colonne et/ ! ou distillation.

La réaction (a) est ensuite conduite en utilisant le sel de sodium ou de lithium du "phosphonate" en association « 30 avec le "lactone-aldéhyde" de formule 1 dans une réaction du type "Wadsworth-Emmons" pour préparer le composé appelé "énone" 2. Dans cette réaction, le sel de sodium ou de lithium du "phosphonate" est préparé par contact de ce "phosphonate" avec une base telle que l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium 35 dans des solvants du type d'éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane» à la température ambiante. Ensuite, ce sel est mis en contact avec le "lactone-aldéhyde'-' de formule 1 à une température de 0 à 30° pendant environ 30 à 90 minut 8.

pour former le produit "énone" 2. Le mélange réactionnel est neutralisé avec un acide organique et le produit est isolé par la technique classique de chromatographie sur colonne.

La seconde partie du schéma A» qui est représen-* 5 tée par l'étape (b), implique les réactions suivantes : réduc tion du fragment énonique du composé "énone" 2 en un fragment alcool allylique ; transestérification du groupe p-biphényl-- carboxy ; et formation d'un éther labile à réaction douce dans chacune des positions des groupes hydroxyle pour produire la 10 "lactone" 3. La réduction du fragment énonique peut être effectuée à l'aide de tout agent réducteur qui n'attaque que le groupe carbonyle du fragment énonique. On utilise habituellement un borohydrure trialkylique tel que le tri-sec.-butylbo-rohydrure de lithium dans un rapport stoechiométrique avec • 15 l'énone et on conduit la réaction à une température de l'ordre de la température de la neige carbonique pendant 30 à 90 minutes dans des solvants du type d'éthers» la réaction étant suivie d’une neutralisation. Cette réduction donne deux composés qui sont la forme a et la forme ß de l'alcool au niveau de 20 l’atome C-15. Il s'agit de diastéréoisomères qui peuvent être séparés par des techniques classiques telles que la chromatographie sur colonne et la chromatographie en phase liquide sous haute pression. La forme a ou ß de l'alcool est ensuite transformée jusqu'à l'obtention des produits finals.

25 L'élimination du groupe ester de p-biphényle de l'alcool allylique intermédiaire résultant» obtenu comme indiqué ci-dessus» est effectuée par transestérification dans un milieu alcoolique basique. Toute base faible suffisante pour ; catalyser la transestérification d'esters convient à cette fir 30 et les conditions réactionnelles usuelles sont les suivantes : * contact de l'ester intermédiaire avec du carbonate de potassiun dans le méthanol pendant environ une heure» neutralisation et isolement par extraction.

Ces deux opérations» réduction et transestérifica-35 tion» donnent des groupes hydroxyle au niveau des atomes C-ll et C-15 du composé intermédiaire de prostaglandine. La transformation des fonctions hydroxyle au niveau des atomes C-ll et C-15 en éthers labiles à réaction douce termine l'étape (b) /1^ 9.

et donne la "lactone" de formule 3.

On peut utiliser comme radical R tout groupe qui joue le rôle d’un groupe protecteur labile à réaction douce.

Si l’on utilise comme groupe R un groupe tétrahydropyran-2-^ 5 yle» le procédé de formation à partir du diol intermédiaire de C-lli C-15-prostaglandine» tel que formé ci-dessus» utilise habituellement un excès de 2>3-dihydropyrane dans le chlorure 1 de méthylène avec l’acide para-toluènesulxonique comme cataly seur et des durées de réaction de 30 à 90 minutes. A titre de 10 variante» le diol intermédiaire peut être mis en contact avec le chlorure de diméthyltertiobutylsilyle dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide en présence d'imidazole à 50° pendant 12 à 24 heures. Après avoir' suivi l’un ou l’autre de ces deux procédés» on peut isoler le produit, à savoir la 15 "lactone” de formule 3 par extraction basique et chromatographie sur colonne.

La troisième partie du schéma A est l’étape (c) qui consiste à transformer le groupe lactone en un groupe hémia cétal en préliminaire à la fixation de la chaîne a. L’étape 20 (c) peut être conduite en utilisant tout agent réducteur capa ble de transformer un groupe lactone en un groupe hémiacétal (lactol). Dans le procédé classique» la "lactone" 3 est réduite en "hémiacétal ’’ 4 par contact avec une quantité stoechiométrique d’hydrure de diisobutylaluminium entre -78 et -60°C 25 dans un solvant inerte tel que le toluène. Après qu’il a été constatéque la réaction est essentiellement terminée» habituellement par examen d’un Chromatogramme sur couche mince d’une portion adéquate du mélange réactionnel» le mélange réaction-nel est désactivé à l’aide d’un solvant hydroxylique tel que 30 le méthanol ; on le laisse ensuite se réchauffer à la tempé--, rature ambiante. L’hémiacétal 4 est habituellement isolé par extraction à l’aide d’un solvant du type d’un éther et d’eau ou par trituration avec du méthanol.

Le schéma B est la synthèse de la chaîne a qui 35 forme une prostaglandine de formule 5 par combinaison de "l’hé-miacétal ’’ de formule 4 avec des éléments "phosphorane" de formule 11.

La réaction (d) de ce schéma est une réaction de 10.

Wittig du "phosphorane" 11 avec "1'hémiacétal " 4. La préparation du "phosphorane" 11 et la réaction de ce composé avec le composé 4 sont conduites en une seule opération à partir d'un sel de phosphonium de formule :

5 Ph3PCH2CH2CH2CH2Q

Θ Θ

Br

dans laquelle Q a la définition donnée ci-dessus. Ce sel est 10 préparé, quant à lui,conformément au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 953 466 lorsque Q est un groupe tétrazol-5-yle et au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 954 741 lorsque Q est un groupe O

h 2 2 15 de formule -CNHR » dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus.

M

ί V.

•V

. *' 11.

*

SCHEMA B

Séquence pour la chaîne a H ' .. ...

0 --C^OH

H (ΗΛ ^

Phosuhorane 11

' H H R H

ÎTO....... C=C-C-C-C-Ar

H : R H

rJ-o 4

OH

1 « / / /

// N. H H H H H H

/ \____ C~C=C-C-C-C-Q

H H H H

1 H H R H

RO......J- C=C-C-C-C-Ar

H R H

5 — .ou / i H H H H xiï*-N Ç 9 (Ph) „P = C-C-C-C-CT )| or -CNR , J H H H '"‘N--N Na

Na

Phosphorane 11 i 12.

ί

Pour préparer la prostaglandine 5 conformément à la réaction (d)» on fait entrer le sel de phosphonium correspondant, dans le diméthylsulfoxyde, en contact avec environ 2 équivalents de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le di-5 méthylsulfoxyde à la température ambiante. La solution résultante de "phosphorane" 11 dans le diméthylsulfoxyde est ensuite mise en contact avec environ un tiers à un cinquième d'équiva-- lent molaire de "hémiacétal " 4 dans le diméthylsulfoxyde à 10-40°C. Lorsque la réaction est sensiblement terminée, habi-10 tuellement en une période d'environ 0,5 à 16 heures, le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'eau puis avec un acide.

La prostaglandine 5 est ensuite isolée par des techniques classiques, par exemple par chromatographie sur colonne ou par chro matographie en phase liquide sous haute pression.

L

R

n 13.

SCHEMA C

Produits de l1invention s

Q

AH H H H H H

.. ...C-C=C-C-C-C-Q H H H H

; H H R H

HO...J--_ C=C-C-C-C-Ar

H : R H HO

6 'h -j (e) clivage de R par -oxydation 5 ; i

(f) hydrogénation OH

• ‘

H H H H H H I

f 1 · ·· C-C-C-C-C-C-Q

H H H H H H i !

X H H R H

R 0. . ,___ C=C-C-C-C-Ar H · R H &l0 . ;L· 7 :- 14.

' ! SCHEMA C ( Suite ) 1 0

s (f) clivage .de R II

par oxydation H H H H H H

f \____ C-C-C-C-C-C-Q

; v i H H R H H H

7 -^ . i

’ I

i H H R H

H0...1-L_ C=C-C-C-C-Ar

H : R H HO

8 1 OH * (g) clivage ·

/ . \ H H H H H H

ζ \... C-C-C-C-C-C-Q

i H .H H H

5 --> ‘ I

H H R H * HO C=C-C-C-C-Ar H : R !

HO

9 ]

(g) clivage * de -R OH

H H H H H H

.f N ---- C-C-C-C-C-C-Q I

H H H H H H

- -> H H R H / HO... J-- C=C-C-C-C-Ar /

H : R H HO

/ 10 h ί « * . - 15.

Le schéma C illustre la transformation du composé intermédiaire de prostaglandine F^a 5 en composé intermédiaire de prostaglandine F^a 7, la transformation du composé 5 en composé de prostaglandine E^ 6 et en composé de prostaglandine F^a s 5 9 et la transformation du composé 7 en composé de prostaglandine 8 et en composé de prostaglandine 10. L'étape' réactionnelle (f) de ce schéma donne le composé intermédiaire 7 et il ' · s’agit de l'hydrogénation catalytique de la double liaison en tre l'atome C-5 et l'atome C-6 du composé intermédiaire 5.

• ÎO L'étape réactionnelle (e) donne les composés 6 et 8 et applique deux réactions : une oxydation de Jones du groupe hydroxy-le en C-9 en un groupe céto et le clivage à l'acide du groupe protecteur k. L'étape réactionnelle (g) donne les composés 9 et 10 et il s'agit du clivage acide du groupe protecteur R .

15 Conformément à la présente invention? la conduite de l'oxydation de Jones consiste à faire entrer le composé intermédiaire 5 ou 7 en contact avec le réactif de Jones (trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique et l'eau) en solution acétonique pendant environ 5 minutes entre -20 et 0°C? l'opé-20 ration étant suivie d'une désactivation à 1'isopropanol. Le composé intermédiaire oxydé peut être isolé par des opérations classiques? par exemple chromatographie sur colonne? ou de préférence utilisé sans purification.

Le procédé de clivage du groupe protecteur R con-25 siste à faire entrer le composé intermédiaire 5 ou 7 correspondant ou les formes oxydées des composés 5 et 7 définies cï-dessus en contact avec un mélange d'acide acétique et d'eau pendant 5 à 24 heures? à une température de 20 à 40°C.

A titre de variante? lorsque R est un groupe di— 30 méthyltertiobutylsilyle? un autre procédé de clivage consiste à faire entrer le composé en contact avec un fluorure de té-traalkylammonium tel que le fluorure de tétra-n-butylammonium dans des solvants tels que le tétrahydrofuranne ou le dîétho-xyéthane. Les produits finals 6? 8? 9 ou 10 peuvent être iso-35 lés par concentration du mélange réactionnel? suivie de l'une des opérations classiques de purification telle que chromatographie sur colonne et chromatographie en phase liquide sous haute pression.

/l.~ 1 ·* \ · 16.

Le procédé d'hydrogénation catalytique consiste à agiter le composé intermédiaire 5 en solution dans le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle avec un catalyseur à base de métal noble tel que le palladium fixé sur du carbonei sous pres-s 5 sion d'hydrogène de 1 bar à -20°C jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé. L'isolement du composé intermé- . diaire 7 est ensuite effectué par élimination du catalyseur et · du solvant, le cas échéant par chromatographie sur colonne.

Dans de nombreux tests in vivo et in vitro, il a 10 été démontré que les composés de prostaglandine de la présente invention déploient une sélectivité extrême. Leur effet biologique réside dans la diminution de nombreuses activités physiologiques des prostaglandines naturellesi cependant que l'activité est maintenue dans un domaine. Les tests qui permettent 15 cette détermination de sélectivité comprennent,entre autre,un test de l'effet exercé sur le muscle lisse isolé de l'utérus du cobaye et du rat, l'effet exercé sur la pression sanguine chez le chien, l'inhibition de la bronchoconstriction sous l'effet de l'histamine chez le cobaye, l'inhibition de l'ulcé-20 ration déclenchée par le froid chez le rat, et l'effet diarrhéique exercé chez la souris.

Après comparaison avec les réponses produites par les prostaglandines naturelles dans les mêmes tests, les réponses physiologiques provoquées par la prostaglandine expéri-25 mentale dans ces tests sont pratiques pour déterminer l'intérêt de cette prostaglandine dans le traitement ^anomalies naturels et de troubles pathologiques. Sur la base de cette comparaison, les 15-(substituant)-cè-pentanorprostagl andines de la série E de l'invention dont les deux substituants R sont des 30 atomes d'hydrogène, et de la série F dont les deux substituants R sont des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, sont utiles comme agents anti-conceptionnels sélectifs et les composés de la série E dont les deux substituants R sont des groupes méthyle sont utiles comme agents anti-ulcère. Ces vertus 35 sélectives ressortent de l'observation de l'activité du muscle lisse de l'utérus pour tous les composés de la série F et pour ceux de la série E dont les deux substituants R sont des atomes d'hydrogène, l'observation de l'activité anti-sécrétoire pour 4 17.

les composés de la série E de la présente invention dont les deux substituants R sont des groupes méthyle et l’atténuation ; des activités déterminées telles que l'activité hypotensive, J l’activité diarrhéique et l’activité bronchodilatatrice, j s 5 . Les principaux exemples de l'importance thérapeu- i , tique anti-conceptionnelle en ce qui concerne la sélectivité sont la 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-17-phényl- -trisnorpros-j - taglandine E^ et la 2-descarboxy-2-{tétrazol-5-yl)-17-phényl- tO-trisnorprostaglandine a» le N-méthylsulfonylcarboxamide de 10 17-phényl-ίύ-trisnorprostaglandineet le N-acétylcarboxamide | de 17-phényl-CO-trisnorprostaglandine E^. Bien que les composés PGE2 ci-dessusaient une puissance comparable à celle de la prostaglandine naturelle dans le test portant sur le muscle lisse de l'utérus isolé du rat et du cobaye* ils sont dix fois moins ^5 puissants que la prostaglandine PGE2 pour provoquer la diarrhée chez la souris» de même qu'ils sont moins puissants en ce qui concerne l’inhibition de la bronchoconstriction dans le test pulmonaire de l'aérosol à l'histamine chez le cobaye et dans la réduction de la pression sanguine chez le chien. En 20 outre» bien qu'ils exercent une puissance comparable à celle de la 17-phényl-ûi-trisnorprostaglandine E2 (acide) et de son ester p-bisphénylique dans le test portant sur le muscle lisse de l'utérus isolé du rat et du cobaye» ils sont nettement moins puissants que ledit acide et ledit ester dans la réduction de 25 la pression sanguine chez le chien. De même» les composés de PGF2a ci—dessus déploient une activité comparable à celle.de la prostaglandine PGE2 naturelle dans le test portant sur le muscle lisse de l'utérus isolé du rat. Les méthodes correspondant à ces tests sont décrites dans le brevet des Etats-Unis 30 d'Amérique n° 3 956 284 précité.

Des exemples remarquables de prostaglandines de la présente invention douées d’activité sélective contre l'ulcère sont la 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-l6»l6-diméthyl-17-(2-furyl)-Cd-trisnorprostagiandine E2 et les N-acétyle et N-méthyl-35 sulfonylcarboxamides de l6,'.16-diméthyl-l7~(2-furyl)-&7-trisnor-prostaglandine E2· Ces composés déploient une activité comparable à celle de la prostaglandine PGE2 naturelle dans le test anti-sécrétion d’acide gastrique chez le chien» tandis qu'ils 4 !.. 18.

3 i j ont une bien plus faible activité que la prostaglandine PGE2 j naturelle dans le test portant sur l'utérus du cobaye.

1 jL.es nouveaux composés de l'invention peuvent être | utilisés dans diverses formulations pharmaceutiques qui con- ! s 5 tiennent ces composés ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut les administrer de la même manière que les prostaglandines naturelles par diverses voies d'administration, par exemple par voie intraveineuse, orale, intra-vaginale, intra- et extra-amniotique, entre autre, comme agents . io contraceptifs pour déclencher le travail, comme abortifs et comme agents exerçant une activité contraceptive par un méca-i nisme n'affectant pas le muscle lisse» par exemple par des mé-

Icanismes lutéolytiques et pour la synchronisation du cycle des-tral chez les animaux d'élevage.

15 En ce qui concerne la formulation pharmaceutique et la préparation de formes solides des composés de prostaglandine: de la présente invention, les sels acceptables du point de vue pharmacologique sont ceux qui sont formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, le ca-20 tion ammonium, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire.

Des cations métalliques très appréciés sont ceux qu dérivent des métaux alcalins tels que lithium, sodium et potassium et ceux qui dérivent de métaux alcalino-terreux tels que 25 magnésium et calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc et le fer entrent dans le cadre de la présente invention.

Des cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont des cations dérivés d’amines primaires, 30 secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, la benzylamine, 1'α-phényléthylamine, la β-phényléthylamine, de même que des amines hétérocycliques telles que la pipéridine la morpholine, la pyrrolidine et la pipérazine et des amines 35 portant des groupes hydrosolubilisants ou hydrophiles, par exem pie les mono-, di- et triéthanolamines, 1'éthyldiéthanolamine, j la galactamine, la N-méthylglucosamine, 1'éphédrine,- la phényl- ] éphrine, 1'épinéphrine, la procaïne, etc..

’ ' \ 19.

Des exemples de cations ammonium quaternaire acceptables du point, de vue pharmacologique sont les cations tétraméthylammonium , tétraéthylammoniumi benzyltriméthylammonium» phényltriéthylammonium» etc..

s 5 Les nouveaux composés de l’invention peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent un composé de l’invention ou un sel acceptable du ; point de-vue pharmaceutique de ce composé» et que l’on peut ad- ; ministrer de diverses façons» comme indiqué ci-dessus. Bien que , 10 la dose» la formulation et la voie d'administration particu lières dépendent de l’état caractérisant chaque patient et de la compétence du médecin traitant, les directives données ci-dessous pour certaines cd-pentanorprostaglandines substituées en position 15 de la présente invention s’adressent à leur ap-15 plication comme agents anti-conceptionnels et, pour d’autres composés» à leur application comme agents anti-ulcère.

Pour provoquer l’avortement, les nouvelles 15-(substituant)-CO-pentanorprostaglandines de tous les représentants de la série F et de la série B pour lesquels les deux 20 substituants R sont des atomes d'hydrogène peuvent être administrées par voie orale» convenablement formulées en comprimés* suspensions aqueuses ou solutions alcooliques contenant environ 0»1 à 20 milligrammes de prostaglandine par dose, avec administration de une à sept doses par jour. Pour l’administration int 25 vaginale,une formulation convenable consisterait en comprimés de lactose ou en un tampon imprégné contenant environ 0,1 à 20 mg de prostaglandine par dose, avec administration d’une à sept doses. Pour l’administration intra-amniotique, une formulation co venable consisterait en une solution aqueuse renfermant la pros-30 taglandine en quantité de 0,05 à 10 mg par dose, avec administration de une à sept doses. Pour l’administration extra-amniotique, une formulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant la prostaglandine à une concentration de 0,05 à 1 mg par dose, avec administration de une à cinq doses. A titre de variante, les nouvelles (O-pentanorprostaglandines substituées en position 15 de tous les représentants de la série P et de la série E dont les deux substituants R sont des atomes d’hydrogène peuvent être administrées par infusion intraveineuse pour a déclencher l’avortement à des doses de 0,05 à 50 g de prostaglan- • t 20.

Une autre application des nouvelles cd-pentanorpros-taglandines substituées en position 15 de tous les représentant; | de la série F et de la série E dont les deux substituants R

sont des atomes d'hydrogène, réside dans le déclenchement du s 5 travail. A cette fini on utilise une solution éthanolique salée de prostaglandines pour réaliser une infusion intraveineuse en quantité d’environ 0,1 à lO μg de prostaglandine par kilogramme ’ par minute pendant environ 1 à 24 heures.

Une autre application des nouveaux composés d'cj-10 pentanorprostaglandines substituées en position 15 de tous les représentants de la série F et de la série E dont les deux subs tituants R sont des atomes d'hydrogène, réside dans la limitation de la fertilité. A cette fin, on utilise un comprimé à usage intravaginal ou oral contenant 0,1 à 20 mg de prosta-15 glandine par dose, avec administration de une à sept doses le jour présumé de la menstruation ou le lendemain. Pour la synchronisation du cycle oestral chez les truies, les brebis, les vaches ou les juments, une solution ou suspension contenant 0,03 à 30 mg de prostaglandine par dose est administrée par 20 voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant 1 à 4 jours.

LesCJ-pentanorprostaglandines substituées en position 15 de la série E de la présente invention dont les deux substituants R sont des groupes méthyle sont intéressantes à utiliser comme agents anti-ulcère. Pour le traitement d'ulcères 25 gastro-duodénaux, ces médicaments sont avantageusement administrés par voie orale sous la forme de suspensions aqueuses, de solutions éthanoliques ou de préférence sous la forme de capsules ou de comprimés contenant, par dose, 0,001 à 0,10 mg de prostaglandine par kilogramme, avec jusqu'à douze doses par 30 jour.

Pour préparer l'une quelconque des formes posologiques ci-dessus ou l'une quelconque des nombreuses autres formes ‘ possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou vé- i hicules inertes. Ces substances comprennent, par exemple, l'eai i 35 l'éthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate ! de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools ben- ! zyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol ainsi que d'autres supports ou véhicules connus poi ! fL- 21.

! · .

médicaments. Le cas échéant» ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des agents conservateurs» des agents mouillants» des agents stabilisants ou d'autres agents thérapeutiques tels que des anti-5 biotiques.

I L'invention est illustrée par les exemples suivants I donnés à titre non limitatif. Les caractéristiques spectrales · ont été obtenues sur un spectromètre "Varian T-60" ou un spec tromètre RMN "Α-βΟ" et un spectromètre infrarouge à réseau 10 "Perkin-Elmer". Les caractéristiques infrarouges sont exprimées en microns et les caractéristiques de résonance magnétique nucléaire sont exprimées en parties par million» par rapport au tétraméthylsilane. Les points de fusion n'ont pas été corrigés et sont exprimés en °C.

15 En général» les températures des réactions décrites dans les exemples» sauf spécification contraire» correspondent à la température ambiante qui varie de 15 à 30°C.

Les durées des réactions décrites dans les exemples sauf spécification contraire» ont été déterminées par chromato-20 graphie de contrôle sur couche mince. Le système habituel de chromatographie sur couche mince consiste en un gel de silice appliqué sur du verre (plaques de gel de silice "E. Merck"> E. Merck, Darmstadt, République Fédérale d'Allemagne), les élu-ants consistant en benzèné/éther ou en méthanol/chloroforme et 25 les réactifs de développement consistant en vanilline/éthanol ou en iode. [^Introduction to Chromato'graphy", J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y-, 1968]. En règle générale, la réaction en question est censée être essentiellement terminée lorsque la tache de chromatogra-30 phie sur couche mince représentant la substance déterminante à< départ a disparu ou a cessé de changer d'aspect.

EXEMPLE 1. - 7Γlactone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a- hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yl]-acétique (14) : 35 On ajoute goutte à goutte 8,80 g (34,4 mmoles) de phosphonate de 2-oxo-4-phénylbutyle (13) à une suspension d 1,32 g (31,5 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 56,6 % dans l'huile minérale) dans 400 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On /1 _s / 22.

agite le mélange hétérogène à la température ambiante pendant 25 minutes» on le chauffe au reflux pendant une heure puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute une suspension de 10»0 g (28»5 mmoles) de'Tf-lactone d'acide 2-[3a-5 p-phénylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2P-formylcyclopentan-la-yl]-acétique dans 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on agite le mélange pendant 45 minutes» on le neutralise et on le concentre. On - dissout le mélange brut dans du chlorure de méthylène additionné d'acide acétique cristallisable» on le lave avec 50 ml d'eau 10 et 50 ml de saumure saturée,on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 7,47 g (55 %) de'lf-lac-tone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-hydroxy~2P-(3-oxo-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yl]-acétique (14) sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 127-129°C 15 après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.

On peut en outre préparer les autres intermédiaires énoniques de la présente invention, ayant la structure de l'énone 2 ci-dessus, en suivant le mode opératoire de 1'exem-20 pie 1 et en remplaçant le phosphonate 13 dans cet exemple par le phosphonate correspondant de formule : (CH O) PCH5CCR?CH -ΑΓ 0 0 dans laquelle R et Ar ont les définitions données ci-dessus.

P s EXEMPLE 2. — ΊΓ—lactone d'acide 2—[3a-p-phénvlbenzovloxv-5a— hydroxy-2P-(3a-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-lg-yl1-acétique (15) et Ί^-lactone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2P- - 3P-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopenl 30 Ια-yl]-acétique (16) : * On ajoute 30 ml d'une solution de tri-sec.-butyl- borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne par portions à une solution de 7,0 g (14,6 mmoles) de T-l actone d'acide 2-(3a-p-phénylbenzyloxy-5a-hydroxy-23-(3-oxo-5-phényl-trans-l-35 pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétique (14) dans 150 ml de tétrahydrofuranne refroidi à -78°C, jusqu'à ce que la réaction soit terminée d'après la chromatographie sur couche mince. On /7 désactive ensuite la solution à froid par l'addition de 100 ml Ί _ i 23.

d’un mélange à 60:40 d’eau et d'acide acétique. On laisse le I mélange désactivé se réchauffer puis on l'extrait avec trois· fois 150 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure sa-v 5 turée, ils sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium puis ils sont concentrés. Par purification du produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant un mélange de 9:1 d'éther et de cyclohexane comme éluant on obtient la Q^-lactone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-. hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent- Ια-yle]-acétique (15) sous la forme d'une mousse blanche pesant 3,72 g (rendement 53,2 %). Par élution à l'acétate d'éthyle, on obtient la lactone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-hydro xy—2ß—(3P-hydroxy-5-phényl-trans—1—pentén-l-yl)—cyclopent-la— 15 yle]-acétique (16) sous la forme d’une huile pesant 2,15 g (rendement 34,7 %).

En outre, les autres intermédiaires énoniques réduits de la présente invention peuvent être préparés par le procédé de l'exemple 2, en remplaçant 1'énone 14 de l'exemple 20 2 par 1'énone intermédiaire correspondante préparée conformé ment à l'exemple 1.

EXEMPLE 3. -X-lactone d'acide 2-Ç3a,5a-dihydroxy-2ß-(3a-hydro-xy-5-phényl-trans-l-pentén-1 -vl)-cyclo-pent~1 a-ylel-; acétique (17) : t_ i 25 On agite à la température ambiante pendant 1,25 ' heure un mélange hétérogène de 3,72 g (1,35 mmole) de ΊΡ-lactone d'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2p-(3a-hydroxy-5-I phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétique (15), 37 ml de méthanol absolu et 20 ml de tétrahydrofuranne et 1,07 : ' 30 g (7,72 mmoles) de carbonate de potassium anhydre en poudre \ fine, puis on refroidit le mélange à 0°C. On ajoute à la solu- 9 tion refroidie 15,4 ml (15,4 mmoles) d'acide chlorhydrique : aqueux 1,0 N et 57 ml d'eau, avec formation concommittante ; de p-phénylbenzoate de méthyle que l'on recueille par filtra- i 35 tion. On extrait le filtrat avec trois fois 50 ml d'acétate | d'éthyle, on rassemble les extraits organiques, on les lave avec 10 ml de chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir 2,28 <

! ' /J/N

i 24.

i I (rendement 97*5 %) de nf-i actone d'acide 2-[3a, 5a-dihydroxy- . 2ß-(3a-hydroxy-5-phényl~trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétique (17) sous la forme d'un liquide huileux visqueux.

On peut en outre préparer les autres dihydroxylac-v 5 tones intermédiaires de la présente invention par le mode opé-.

ratoire.de JL'exemple 3 en remplaçant la lactone 15 de cet exemple par l'énone réduite intermédiaire correspondante préparée i conformément à l'exemple 2.

EXEMPLE 4. ~ T-lactone d'acide 2-[5g-hvdroxv-3a-(tétrahvdropyrar 10 2-yloxy ) -2β-(·3α-[ tétrahydropyran-2-yloxy] -5-phényl- trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétique ( 18) :

On ajoute 23 mg d'acide paratoluènesulfonique mo-nohydraté à une solution de 2,28 g (7»55 mmoles) de ^lactone 15 . (17) d'acide 2-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-phényl-trans-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétique dans 23 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2>3 ml de 2»3-dihydropyrane distillé» en atmosphère d'azote anhydre. Après agitation pendant 2 heures» on ajoute au mélange réactionnel 230 ml d'éther» on lave 20 la solution organique avec 30 ml de bicarbonate de sodium sa-; turé» on déshydrate la solution sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour obtenir 3»61 g (100 %) de ^C-l actone d'acide 2-[5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-(3a-[tétra-, hydropyran-2-yloxy]~5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent- i 25 la-yle]-acétique (18) brute sous la forme d'une huile.

i

On peut en outre préparer les autres bis-THP lac-tones intermédiaires de la présente invention en suivant le mode opératoire de l’exemple 4 et en remplaçant la dihydroxy-lactone 17 de l'exemple 4 par la dihydroxylactone intermédiai-30 re correspondante préparée conformément à l'exemple 3.

EXEMPLE 5. - Hf-hémiacétal de 2-[5a-(hydroxy-3a-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-2β-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yle]-acétaldéhyde (19) : 35 On refroidit à -78°C en atmosphère d'azote anhydre une solution de 3,61 g (considéré comme correspondant à 7,55 mmoles) de X-lactone d'acide 2-[5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-p 2-yloxy)-2β-(3a-[tétrahydropyran-2-yloxy]-5-phényl-trans-l- ; ·. 25.

pentén-l-yl)-cyclopent-la-yl ]-acétique (18) dans 50 ml de toluène anhydre. On ajoute à cette solution 10»3 ml (8»30 mmoles) i d'une solution à 20 % d'hydrure de diisobutylaluminium dans le

In-hexane» goutte à goutte à un débit choisi de manière que la 5 température interne ne s'élève jamais au-dessus de -65°C (5 minutes). Après maintien pendant encore deux heures à —78°C, ! on ajoute du méthanol anhydre au mélange réactionnels on lais se se réchauffer à la température ambiante et on concentre. Le produit brut est dilué avec 150 ml de méthanols la matière in-10 soluble est recueillie par filtration et le filtrat est concentré. Par purification du produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice» en utilisant des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluants, on obtient après élimination des impuretés les moins polaires» le 'T-hémiacétal de 2-15 [5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2p-(3a-[tétrahydropyran· yloxy]-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yl ·.]-acétaldéhyde (19) pesant 3»04 g (rendement 86 %) .

On peut en outre préparer les autres hémiacétals intermédiaires de la présente invention en suivant le mode opé-20 ratoire de l'exemple 5 et en remplaçant la bis-THP-lactone 18 dans l'exemple 5 par la bis-THP-lactone intermédiaire correspondante préparée conformément à l'exemple 4.

EXEMPLE 6. - 5g-hydroxy-3a-(tétrahvdropyran-2-vloxy)—2ß —[3a- (tétrahydropyran-2-yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-25 1-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl ]- cyclopentane (1) :

On ajoute 8»02 ml (12»1 mmoles) d'une solution 1»51M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à une solution de 2»92 g (6»3 mmoles) de bromure de [4-(tétra-’ 30 zol-5-yl)-n~butyl]-triphénylphosphonium en atmosphère d'azote anhydre dans 6»O ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution d'ylure de couleur rouge une solution de 1»0 g (2»11 mmoles) de T-hémiacétal de 2-[5a-hy-droxy-3a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-2p-(3a-(tétrahydropyran-2-35 yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-1-yl)-cyclopent-la-yl ]-acétaldéhyde (19)dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, en une période de 20 minutes. Après agitation pendant encore 1,5 heure • à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 26.

i < un mélange de glace et d’eau. La solution aqueuse basique est acidifiée à un pH d’environ 3 par addition d’acide chlorhydrique en solution aqueuse à 10 %. La solution acide est extraite avec trois fois 20 ml d 'acétate d'éthyle et les extraits or- •s 5 ganiques rassemblés sont lavés une fois avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant un résidu solide. Ce résidu solide est trituré a l’éther et fil-s tré. Le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ("Baker" pour analyse» en particules de 74 à 10 '250 microns) en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acé tate d’éthyle comme éluants. Après élimination des impuretés de grand Rj>» on recueille le 5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-[3α-(tétrahydropyran-2-yioxy]-5-phényl-trans-l-pentéi 1- yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-cyclopentane 15 (1) désiré sous la forme d'une huile incolore pesant 1,19 g (rendement 97,2 %) .

On peut en outre préparer les autres 2-descarboxy- 2- (tétrazol~5-yl)-ll,15-bis-(tétrahydropyran)-2-yl )-PGF2a intermédiaires de la présente invention en suivant le mode opé- 20 ratoire de l'exemple 6 en remplaçant l'hémiacétal (19) de l'exemple 6 par 1'hémiacétale intermédiaire correspondant pré paré- conformément à l'exemple 5.

EXEMPLE 7. - 3a, 5a-dihydroxy-2ß-[3a-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-25 1-yl...]-cyclopentane (2) :

On agite sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 18 heures puis on concentre à l’évaporateur rotatif une solution de 300 mg (0,69 mmole) de 5a-hydroxy-3a-(tétrahydro-pyran-2-yloxy) -2β~[ 3α-( tétrahydropyran-2-yloxy) -5-phényl-30 trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l- yle]-cyclopentane (1) dans 6,0 ml de mélange à 65:35 d’acide acétique cristallisable et d’eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en 35 utilisant comme éluant des mélanges de chloroforme et d’acétate d’éthyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le 3a, 5a-dihydroxy-2ß-[3a-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl ]-cyclo- 27.

• pentane (2) huileux incolore» pesant 235 mg (rendement 82,8 %).

On peut en outre préparer les autres composés de 2-descarboxy-2-tétrazol-5-yl-PGF2a de la présente invention . par les procédés de l'exemple 7» en remplaçant le composé in-v 5 termédiaire de PGF^ (1) de l'exemple 7 par le composé 2- des-carboxy-2-tétrazol-5-yl-ll,15-bis-(tétrahydropyran-2-yl)-PGF2q intermédiaire correspondant préparé conformément à l'exemple δ.

EXEMPLE 8. - 4a-( tétrahydropvran-2-yloxv)-2«-[δ-(tétrazol-5-10 yl)-ci s-2-hexén-l-yl]-3β-[3α-(tétrahydropyran-2- yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-cyclopenta-none (3) :

On ajoute goutte à goutte 0,G3 ml de réactif de Jones à une solution» refroidie à -15°C sous atmosphère d'azo-15 te» de 645 mg (1,11 mmole) de 5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-[3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl] -cyclopen-tane (1) dans 12 ml d'acétone de qualité "pour analyse". Au bout de 30 minutes à -10°C, on ajoute 0,63 ml de 2-propanol 20 et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 minutes, puis on y ajoute 75 ml d’acétate d'éthyle, on le Tave avec trois fois 10 ml d'eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 542 mg (rendement 84 %) de 4a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2a-[6-tétra-25 zol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-3β-[3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-cyclopentanone (3) incolore, à consistance huileuse.

EXEMPLE 9. — 4qî—hydroxy-2oi-[ 6— ( tétrazol-5-yl ) —cis-2-hexén—1— yl]-3β-(3a-hydroxy-5-phényl-tran5-l-pentén-l-yl)-30 cyclopentanone (4) :

On agite sous atmosphère d’azote à 25°C pendant 20 heures puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution de 542 mg (0,93 mmole) de 4a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2a-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-3β-[3α-(tétrahydro-35 pyran-2-yloxy)-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl]-cyclopentanone . (3) dans 10 ml de mélange à 65:35 d'acide acétique cristalli- sable et d'eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt 'L· 28.

j ‘ · i "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d’acétate d’éthyle.

Après l'élution des impuretés moins polaires» on recueille la 4a-hydroxy-2a-[6-( tétrazol-5-yl ) -cis-2-hexen-l-yl]-3ß-( 3α-^ 5 hydroxy-5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopentanone (4) cris talline pesant 210 mg (rendement 54,4 %) et fondant à 93-95° j après recristallisation dans un mélange d’acétate d’éthyle et de cyclohexane.

On peut en outre préparer les autres composés 2-10 descarboxy-2-tétrazol-5-yl-PGE2 de la présente invention en suivant les modes opératoires des exemples 8 et 9 et en remplaçant le composé (1) de l'exemple 8 par le composé 2-des-carboxy-2-(tétrazol-5-yl)-11,15-bis-(tétrahydropyran-2-yl ) -PGF2Q correspondant préparé conformément à l’exemple 6.

15 EXEMPLE 10. - 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yl- oxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-(J~trisnorprosta-diénamide N-méthanesulfonylique (5) :

On ajoute 6,08 mg (12,2 mmoles) de solution 2,05 M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde 20 à une solution de 3,3 g (6,3 mmoles) de bromure de [4-(méthane-sulfonylaminocarbonyl)-n-butyl]-triphénylphosphonium en atmosphère d'azote anhydre dans 6,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution rouge d’ylure une solution de 900 ng (2,06 mmoles) de HChémiacétal de 2-[5a-25 hydroxy-3a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-2P-( 3a-[ tétrahydropyran-2-yloxy] -5-phényl-trans-l-pentén-l-yl ) -cyclopent-la-yl] -acétaldéhyde (19) dans*2,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, en une période de 20 minutes. Après une nouvelle période d’agitation de 18 heures à la température ambiante, on verse le 30 mélange réactionnel sur de l'eau glacée. La solution aqueuse basique est acidifiée à un pH égal a 3 par addition d'une so-j lution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. La solution aci de est extraite avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle et t ! les extraits organiques rassemblés sont lavés une fois avec ; 35 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et éva porés en donnant un résidu solide. Ce résidu solide est trituré avec de l'éther et filtré. Le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ("Baker”, de i flss 29.

qualité "pour analyse"» en particules de 74 à 250 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Après élimination des impuretés de élevé, on recueille le 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-K 5 yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-&)-trisnorprostadiénamide N- méthanesulfonylique (5) désiré» sous la forme d'une huile incolore pesant 924 mg (rendement 71,0 %).

On peut en outre faire la synthèse des autres car- £ boxamides N-alkylsulfonyliques de 11,15-bis-(THP)-PGF2a inter-10 médiaires de la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 10, en remplaçant le sel de N-méthanesul— phonylphosphonium de l'exemple 10 par le sel de N-alkylsul-fonylphosphonium correspondant et en remplaçant l'hémiacétal (19) de l'exemple 10 par l'hémiacétal intermédiaire corres-15 pondant de l'exemple 5.

EXEMPLE 11. - 9«, lia, l5a-trihydroxy-5-cls-1 ^-trans-17-phényl-cJ-trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (6) On agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant 18 heures puis on concentre à 1'évaporateur rotatif, une solu-20 tion de 427 mg (0,67 mmole) de 9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(tétra-hydropyran-2-yloxy ) -5-cis-13-trans-17-phényl-CL/-trisnorprosta-diénamide N-méthanesulfonylique (5) dans 10,0 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de 25 gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'ethyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le 9a,lia,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-phényl-CJ-trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique 30 (6) cristallin incolore pesant 149 mg (rendement 48,0 %), qui fond à 102-104°C après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.

On peut en outre faire la synthèse des autres car-boxamides N-alkylsulfonyliques de PGF2a de la présente inven-35 tion en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant le composé (5) de l'exemple 11 par le N-alkylsulfonyl-carboxamide de 11,15-bis-(THP)-PGF2a intermédiaire correspondant de l'exemple 10.

! A

30.

j EXEMPLE 12. - 9-οχο-11α,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl- -trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonyligue (7) :

On ajoute goutte à goutte 0,45 ml de réactif de v 5 Jones à une solution refroidie à -15°C sous atmosphère d’azo-, te de 487 mg (0,77 mmole) de 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétra- hydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-tJ trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (5) dans 15 ml d'acétone de qualité "pour analyse". Au bout de 30 minutes à -10°C, on 10 ajoute 0,45 ml de 2-propanol et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 minutes puis on y ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec trois fois 10 ml d'eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 480 mg (rendement 98,5 %) de 15 9-oxo-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-l7-phényl-Cj-trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (7) huileux incolore.

EXEMPLE 13. - 9-0X0-11«,15a-dihydroxy-5-cis-13-trans-17-phényl-(A-trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique 20 (8) :

On agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant 20 heures puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution de 480 mg (0,76 mmole) de 9-oxo-lla,15a-bis-(tétrahydropyran- 2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-^i- trisnorprostadiénamide 25 N-méthanesulfonylique (7) dans 15 ml de mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau· L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate * 30 d'éthyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le 9-oxo-lla,lSa-dibydroxy-S-cis-lS-trans-ll-phényl-OJ-trisnorpro stadiénamide N-méthanesulfonylique (8) cristallin pesant 182 mg (rendement 51,8 %) fondant à 125-125,5° après recristallisation dans un mélange d’acétate d'éthyle et d'he-35 xane.

On peut en outre faire la synthèse des autres N-alkylsulfonylcarboxamides de PGE2 de la présente invention conformément aux procédés des exemples 12 et 13, en remplaçant /? 31.

j ι : le composé (5) de l'exemple 12 par le N-alkylsulfonylcarboxami- de de 11,15-bis-(THP)-PGF2fl intermédiaire correspondant obtenu 1 dans l'exemple 10.

EXEMPLE 14. - 9g-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydroDyran-2-yloxy)-s 5 5-cis-13-trans-17-phényl-0Û-trisnorDrostadiénamide N-acétylique (9) : i ” --

; On ajoute 6,08 ml (12,2 mmoles) de solution 2,05 M

i ; · de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à une solution de 3,02 g (6,3 mmoles) de bromure de [4-(acétyl-aminocarbonyl)-n-butyl]-triphénylphosphonium en atmosphère 10 d’azote anhydre dans 6,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On ajoute goutte à goutte àcette solution rouge d'ylure une solution de 900 mg (2,06 mmoles) de Of-h-émiacétal de 2-[5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-(3α-[tétrahydropyran-2-yloxy]-15 5-phényl-trans-l-pentén-l-yl)-cyclopent-la-yl]-acétaldéhyde (19) dans 2,0 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre en unepériode de 20 minutes. Après une nouvelle période d'agitation de 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace. La solution aqueuse basique 20 est acidifiée à un pH d'environ 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. La solution acide est extraite avec trois fois 20 ml à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés une fois avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en 25 donnant un résidu solide. Ce résidu solide est trituré à l'éther et filtré. Le*filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice "Baker" de qualité "pour analyse", en particules de 74 à 250 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate 30 d'éthyle. Après élimination des impuretés de élevé, on recueille le 9a-hydroxy-lla,15a-bis~(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-Cc?-trisnorprostadiénamide N-acétylique (9) désiré sous la forme d'huile incolore, en quantité de 800 mg (rendement 65,0 %).

35 On peut en outre faire la synthèse des autres car- . boxamides N-alcanoyliques ou*N~benzoylïques de 11,15-bis-(THP)- PGF2a de la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 14, en remplaçant le sel de N-acétylphosphonium /L· 32.

de cet exemple par le sel de N-alcanoylphosphonium ou de N-benzoylphosphonium correspondant et en remplaçant l'hémiacé-tal (19) de l’exemple 14 par l’hémiacétal intermédiaire correspondant venant de l'exemple 5.

K 5 EXEMPLE 15. - 9a , lia , l5a-trihvdroxy-5-cis-13-trans-17-phényl- (O-trisnorprostadiénamide N-acétylique (10) :

On agite sous atmosphère d’azote à 25° pendant 18 heures puis on concentre à 1’évaporateur rotatif une solution t * | , de 179 mg (0,30 mmole) de 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydro- ! , 10' pyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-CO-trisnorprostadién- ; amide N-acétylique (9) dans 6,0 ml d’un mélange à 65:35 d’aci- de acétique cristallisable et d’eau. L’huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice | (Mallinckrodt ”CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en : 15 utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d’acé- | ‘ täte d’éthyle. Après élution des impuretés moins polaires» on recueille le 9a,lia,15a-trihydro-5~cis—13-trans-17-phényl-fcX ! trisnorprostadïénamide N-acétylique (10) cristallin incolore | pesant 75 mg (rendement 58,3 %) , qui fond à 97-97,5° après 20 recristallisation dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’he- , xane.

: On peut en outre faire la synthèse des autres car— I boxamides N-alcanoyliqi±es ou N-benzoyliques de PGF2a de la pré I sente invention en suivant le mode opératoire de l’exemple 15, ! 25 en remplaçant le composé (9) de cet exemple par le N-alcanoyl- ί ou N-benzoylcarboxamide de 11,15-bis-(THP)-PGF„_ intermédiaire ! correspondant.venant de l’exemple 14.

ί EXEMPLE 16. - 9-oxo-lla,15a~bis-( tétrahydropyran-2-yloxy)-5- i cis-13-trans-17-phényl -Q)~trisnorprostadiénamide : * 30 N-acétylique (11) : ; On ajoute goutte à goutte 0,20 ml de réactif de i Jones à une solution refroidie à -15° sous atmosphère d’azote | de 202 mg (0,34 mmole) de 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydro- ! ... .

xypyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phényl-Ce-trisnorprostadie- 35 namide N—acétylique (9) dans 10 ml d’acétone de qualité "pour | . analyse". Au bout de 30 minutes à -10°, on ajoute 0,20 ml de ! 2-propanol et on maintient le mélange réactionnel sous agita- ! ’ tion pendant encore 5 minutes, puis on y ajoute 75 ml d’acétat ! - /u I .. 33· y d’éthyle»· on lave le mélange avec trois fois 10 ml d’eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 185 mg (rendement 91,4 %) de 9-oxo-lla, 15a-bis-I ( tétrahydropyran-2-yloxy ) -5-cis-13-trans-17-phényl-&?-trisnor- j ^ 5 prostadiénamide N-acétylique (11) huileux incolore.

EXEMPLE 17. - 9-oxo-IIqî,15a-dihydroxy-5-cis-13-trans-l7-phényl-| (P-trisnorprostadiénamide N-acétylique (12) : IOn agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant 20 i heures puis on concentre à 1’évaporateur rotatif une solution 10 de 185 mg (0,31 mmole) de 9-oxo-lla,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis—13—trans-17-phényl- -trisnorprostadiénamide N-! acétylique (11) dans 10 ml d’un mélange à 65:35 d’acide acé- j tique cristallisable et d'eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice 15 (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns)» en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluants. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le 9-oxo-lla,15a-dihydroxy-5-cis-13-trans-17-phényl-cD-trisnorprostadiénamide N-acétylique (12) cristallin pesant 20 71 mg (rendement 55,4 %), fondant à 89-91° après recristalli sation dans un mélange d'acétate d’éthyle et de cyclohexane.

On peut en outre faire la synthèse des autres car-boxamides N-alcanoyliques ou N-benzoyliques de PGE2 de la pré-25 sente inventiqn en suivant le mode opératoire des exemples 16 et 17 en remplaçant le composé (9) de l’exemple 16 par le ! N-alcanoyl- ou N-benzoyl-carboxamide de 11,15-bis-(THP)-PGF9 \ intermédiaire correspondant, venant de l'exemple 14.

EXEMPLE 18. - iP-lactone d’acide 2-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3a-hydrc 4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl)-30 cyclopent-la-yl]-acétique (21) :

En remplaçant le 2-oxo-4-phénylbutylphosphonate ; diméthylique 13 de l'exemple 1 par 15,4 g (56,2 mmoles) de 2- ] oxo-3, 3-diméthyl-4-(2-fury])-butylphosphonate diméthylique 20 ! et en utilisant 12,5 g (4,70 mmoles) de la lactone de départ 35 de l'exemple 1, en suivant les modes opératoires des exemples 1, 2 et 3, on prépare 4,08 g (67 %) de la "Y-lactone d’acide 2-[3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-j; · trans-l-pentén-l-yl )-cyclopent-la-yl]-acétique 21 désirée.

/U

34.

EXEMPLE 19. -*lf-hémiacétal de 2-[5a-hvdroxy-3a-(tétrahydropyra ; 2-yloxy)-2ß-( 3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,_4_- diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl)-cydopen t-la-yl]-acétaldéhyde (22) : K 5 En remplaçant la dihydroxylactone 16 de départ de l'exemple 4 par 4»08 g de Ύ'-lactone d'acide 2-[3a»5a-dihydro-j w xy-2ß-(3a-hydroxy-4 » 4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-1- ; yl)-cyclopent-la-yl]-acétique 21 et en suivant les modes opé- , ratoires des exemples 4 et 5» on prépare 5,0 g (77 %) du T- j „ 10 hémiacétal de 2-[5a-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß- l (3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)—trans-

Ij r , 1-pentén-l-yl)-cyclopent-la-ylJ-acétaldéhyde 22 desire. i EXEMPLE 20. - 5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-[3α- i (tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2- j 15 furyl)-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol- 5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-cyclopentane (23) :

On ajoute 7,75 ml (14,5 rnmoles) d'une solution i 1,87 M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthyl- I sulfoxyde à une solution de 3,50 g (7,5 immoles) de bromure de 20 [4-(tétrazol-5-yl)-n-butyl]-triphénylphosphonium en atmosphè- 1 re d'azote anhydre dans 7,0 ml de dimét’nylsulfoxyde anhydre. .

On ajoute goutte à goutte à cette solution rouge de l'ylure, i une solution de 1,22 g (2,50 rnmoles) de Tf-hémiacétal de 2-[5a- ; hydroxÿ-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-(3α-(tétrahydropyran-2' I 25 yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-1-trans-l-pentén-l-yl)-cyclo- ! pent-la-yl]-acétaldéhyde 22 dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde I anhydre, en une période de 20 minutes. Après une nouvelle pé- i riode d'agitation de 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. La solution 30 aqueuse basique est acidifiée à un pH égal à 3 environ par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %. La solution acide est extraite avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés une fois avec 10 ml d'eau, .déshydratés sur du sulfate de magnésium 35 et évaporés en donnant un résidu solide. Ce résidu solide est trituré à l'éther et filtré. Le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ("Baker" de qualité "pour analyse", en particules de 74 à 250 microns) en utilisan A- i 35.

comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Après élimination des impuretés de R élevéj on recueille 1,13 g (rendement 83»5 %) du 5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2ß~[3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-*· 5 furyl)-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl ) -cis-2-hexén- 1- yl]-cyclopentane (23) désiré, sous la forme d'une huile in- „ colore.

• EXEMPLE 21. - 3a, 5a-dihydroxy-2ß-[3a-hydroxy-4,4-diméthyl-5-• (2-furvl)-trans-l-pentén-l-yl]-la-6-(tétrazol- 10 5-yl)-cis-2-hexén-l-vl]-cyclopentane (24) :

On agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant 18 heures, puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution de 45»1 mg (0,84 mmole) de 5a-hydroxy-3a-(tétrahydropyran- 2- yloxy)-2β-[3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-15 furyl)-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén- 1-yl]-cyclopentane (23) dans 10,0 ml de mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en particules de 74 à 149 microns en utilisant comme éluants 20 des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Après l'élu-tion des impuretés moins polaires, on recueille 89 mg de 3α,5a-dihydroxy-2ß-[3a-hydroxy]-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl] -la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-cyclopentane (24) huileux incolore.

25 EXEMPLE 22. - 4a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2a-[6-(tétrazol-5- yl)-cis-2-hexén-l-yl] -3ß-[3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl] -cyclopentanone (25) :

On ajoute goutte à goutte 0,615 ml de réactif de 30 Jones à une solution refroidie à -15° sous atmosphère d'azote de 662 mg (1,22 mmole) de 5a-hydroxy~3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2β-[3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-l-trans-l-pentén-l-yl]-la-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-cyclopentane (23) dans 15 ml d'acétone de qualité 35 "pour analyse". Au bout de 15 minutes à -10°, on ajoute 0,615 ml de 2-propanol et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 minutes puis on y ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec trois fois 10 ml d'eau, 36.

ί * * * on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir 477 mg de 4a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-3ß-(3a-tetrahydropyran-2-yl-oxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl]-cyclopenta-5 none (25) huileuse incolore.

EXEMPLE 23. - 4a-hvdroxy-2a-[6-( tétra2ol-5-yl ) -cis-2-hexén-l-

Iyl]-3ß-(3a-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-1- trans-l-pentén-l-yl)-cyclopentanone (26) : ? On agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant 20 . 10 heures, puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution de 489 mg de 4a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2a-[6-tétrazol-5~ yl)-cis-2-hexén-l-yl]-3β-[3α-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-l-yl]-cyclopentanone (25) dans 10 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisa-15 ble et d'eau. L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Après élu-tion des impuretés moins polaires, on recueille 157 mg de 20 4a-hydroxy-2a-[6-(tétrazol-5-yl)-cis-2-hexén-l-yl]-3β-(3a- hydroxy-4,4-diméthyl-5-( 2-furyl ) -1-trans-l-pentén-l-yl ) -cyclopentanone (26) huileuse.

EXEMPLE 24. - 9a-hydroxy-llg,15a-bi s-(tétrahydropyran-2-yloxy-5—cis-13—trans-16,16-diméthyl-17-(2—furyl) -6)-tri s 25 norprostadiénamide N-méthanesulfonylique (27) :

On ajoute 7,75 ml (14,5 mmoles) d'une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium 1,87 M dans le diméthylsul-foxyde à une solution de 3,9 g (7,5 mmoles) de bromure de [4-30 (méthanesulfonylaminocarbonyl)-n-butyl]-triphénylphosphonium en atmosphère d'azote anhydre dans 8,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution rouge de l'ylure une solution de 1,22 g (2,50 mmoles) de iT-hémiacétal de 2-[5a-hydroxy~3a-(tdtrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-[tétra-hydropyran-2-yloxy]-4,4-diméthyl-5-(2-furyl)-trans-l-pentén-35 l-yl)-cyclopent-la-yl]-acétaldéhyde (22) dans 5,0 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, en. une période de 20 minutes. Après une nouvelle période d'agitation de 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée.

/L

{ i 37.

La solution aqueuse basique est acidifiée à un pH d’environ 3 par addition d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique IN.

La solution acide est extraite avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés une N 5 fois avec 10 ml d'eau» déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant un résidu solide. Ce résidu solide est trituré à l'éther et filtré. Le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ("Baker" de qua-* lité "pour analyse"» en particules de 74 à 250 microns) en 10 utilisant comme élùants de la diméthylamine à 2 % dans l'acétate d'éthyle» puis du méthanol à 10 % dans le chlorure de ! méthylène. Après élimination des impuretés de élevé» on ! recueille le 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 5-cis-13-trans-l6 » 16-diméthyl-17-( 2-fury])-£LÎ-trïsnorprostadién-; 15 amide N-méthanesulfonylique (27) sous la forme d'une huile in colore pesant 1,14 g.

EXEMPLE 25. - 9a»lia »l5g-trihydroxy-5-cis-13-trans-16,16-di-méthyl-17-(2-furyl)- -trisnorprostadiénamide N— méthanesulfonylique (28) : 20 On agite sous atmosphère d’azote à 25° pendant 18 heures puis on concentre à 1'évaporateur rotatif une solution 4 de 461 mg (0,72 mmole) de 9a-hydroxy-lla, l5a-bis-( tétrahydro-! pyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-l6,16-diméthyl-17-(2-furyl)- - ] trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (27) dans 10,0 ml j 25 d'un mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau, i L'huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur I colonne de gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Après élution des impu-30 retés moins polaires, on recueille le 9a,lia,l5a-trihydroxy-: 5-cis~13-trans-l6,16-diméthyl-17-(2-furyl)-6)~t risnorprostadién amide N-méthanesulfonylique (28) huileux incolore, pesant 151 mg.

I EXEMPLE 26. - 9-oxo-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5- I 35 cis-13-trans-16,16-diméthyl-17-(2-furyl)-ûl-tris- | norprostadiénamide N-méthanesulfonylique (29) : ! On ajoute goutte à goutte 0,54 ml de réactif de

Jones à une solution refroidie à -15° sous atmosphère d'azote j 38.

de 680 mg (1»06 mmole) de 9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,l6-diméthyl-17-(2-furyl)-C^-trisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (27) dans 15 ml d'acétone de qualité "pour analyse". Après 15 minutes à -10°» s 5 on ajoute 0,54 ml de 2-propanol et on maintient le mélange réac i tionnel sous agitation pendant encore 5 minutes, puis on y s ajoute 75 ml d'acetate d'éthyle, on le lave avec trois fois 10 ml d'eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et î on le concentre pour obtenir 489 mg de 9-oxo-lla,15a-bis- • 10 (tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-l6,l6-diméthyl-l7- ( 2-furyl ) -CXt risnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (29) huileux incolore.

EXEMPLE 27. - 9-oxo-lla, l5a-dihydro'xy-5-cis-13-trans-l6,16-diméthyl-17-(2-furyl)- -trisnorprostadiénamide 15 N-méthanesulfonylique (30) :

Une solution de 489 mg de 9-oxo-lla,l5a-bis-(tétra-hydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,16-diméthyl-17-(2-furyl)-CiXtrisnorprostadiénamide N-méthanesulfonylique (29) dans 10 ml d'un mélange à 65:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau 20 est agitée sous atmosphère d’azote à 25° pendant 20 heures puis concentrée à 1'évaporateur rotatif. L’huile brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt "CC-7" en particules de 74 à 149 microns) en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate 25 d'éthyle. Après élution des impuretés moins polaires* on recueille le 9—oxo—lia,l5a-dihydroxy-5—cis-13-trans-l6,16-dimé-thyl-17-(2-furyl)-CJ-trisnorprostadiénamïde N-méthanesulfonylique (30) huileux pesant 157 mg.

EXEMPLE 28. - 9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-30 16,16-diméthyl-l7-(2-furyl)-trans-13- -trisnor- j prosténamide N-méthanesulfonyliaue (30) : ir

Une solution refroidie à -20° de 1,0 mmole de 9a-hyûroxy-11 ar15a-bis-(Îétrahydropyran-2~-yloxy~5~cis-13-trans- 16,16-diméthyl~1-^trisnorprostadiénamide N-Eiéthanesul 35 fonylique · (27) dans 50 ml de méthanol est hydrogénée dans un appareil d'hydrogénation à la pression atmosphérique en utilisant 1 g de palladium fixé à 10 % sur du carbone comme cataly-' ' seur, et une atmosphère d'hydrogène. Lorsque l'hydrogénation

1 A

5 ' *» * * 39.

" # est essentiellement terminée, le catalyseur peut être séparé du mélange réactionnel per filtration et le solvant peut être chassé sous vide du filtrat résultant. Le résidu peut ensuite être purifié par des opérations classiques, par exemple par s 5 chromatographie sur colonne ou chromatographie en phase liquide à haute pression, pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

On peut en outre faire la synthèse des autres j 11»15-bis-(THP)-PGFla intermédiaires de la présente invention , 10 par le procédé de l’exemple 28, en remplaçant dans cet exem ple le composé (27) par le composé 11, 15-bis~(THP)-PGF^ intermédiaire correspondant venant de l'exemple 6, 10, 14, 20 ou 24.

EXEMPLE 29. - 9a,lia,15a-trihydroxy-l6,16-diméthyl-17-(2-furyl 15 trans-13-îJ-trisnorprosténamide N-méthanesulfony- lique (31) :

Une solution de liO mmole de 9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-l7-(2-furyl)-trans-13-(>î-trisnorprosténamide N-méthanesulfonylique (30) dans 20 10,0 ml d'un mélange à 55:35 d'acide acétique cristallisable et d'eau est agitée sous atmosphère d'azote à 25° pendant environ 18 heures,puis concentrée à 1 ' évaporateur rotatif. Le résidu peut ensuite être purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (en particules de 74 à 149 microns) 25 pour former le composé indiqué dans le titre.

On peut en outre faire la synthèse des autres composés de PGF^a de la présente invention en suivant le mode opé ratoire de l'exemple 29 et en remplaçant le composé 30 de cet exemple par le composé intermédiaire de 11,15-(THP)-PGF^a cor- * 30 respondant, venant de l'exemple 28.

? EXEMPLE 30. - 9-oxo-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2-yloxy)-13- trans-16,16—diméthyl-17—(2-furyl) -G)-trisnorprc s-tjnamide N-méthanesulfonyligue (32) :

On ajoute goutte à goutte 0,54 ml de réactif de 35 Jones à une solution refroidie à -15° sous atmosphère d'azote de 1,0 mmole de 9a-hydroxy-13-trans-lla,15a-bis-(tétrahvdro-pyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-17-(2-furyl)-Cd-trisnorprosténa- * mide N-méthanesulfonylique (30) dans 15 ml d'acétone de qualii

/U

·* · 40.

"pour analyse". Au bout de 15 minutes à -10°, on ajoute 0»54 ml de 2-propanol et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 5 minutes» puis on le purifie par extraction pour obtenir le composé indiqué dans le titre. s 5 EXEMPLE 31. - 9-οχο-11α,15g-dihydroxy-16»16-diméthyl-17-(2- furyl)-ffV-trisnorprostenamide N-méthanesulfonyli-que (33) : * On agite sous atmosphère d'azote à 25° pendant en- I - viron 20 heures» puis on concentre à 1’évaporaieur rotatif une » 10 solution de 1,0 mmole de 9-cxo-lla,15a-bis-(tétrahydropyran-2- yloxy)-13-trans-16,16-diméthyl-17-(2-furyl)-Qj-trisnorprosténa-mide N-méthanesulfonylique (32) dans 10 ml d’un mélange à 65: 35 d’acide acétique cristallisable et d’eau. On peut purifier le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice 15 (en particules de 74 à 149 microns) pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

On peut en outre faire la synthèse des autres composés de PGE^ de la présente invention par les procédés des exemples 30 et 31 en remplaçant le composé 31 de l’exemple 30 20 par le composé intermédiaire de 11,l5-bis-(THP)-PGP corres-

J.U

pondant, obtenu dans l’exemple 28.

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/ j» « i «

Claims (10)

1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : M JJ H H H H s . ...C-W -C-C-C-Q [ I H H H H H H R H IIO..-·C=C-C-C-C-Ar H T R H j * dans laquelle Ar est un groupe phényle, 1-thiényle, 2-thiényle, 1-furyle ou 2-furyle ou encore un groupe phényle monosubstitué dont le substituant est un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou phényle, les symboles R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène ; 0 "2 Q est un groupe tétrazol-5-yle ou. C-NHR 1 2 ^ R est un groupe alcanoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, un groupe benzoyle ou un groupe alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; W est un groupe éthylène ou cis-vinylène \ M est un groupe oxo ou >, ; ». '* OH T est un groupe α-hydroxyle ou ß-hydroxyle ; /H a condition que, lorsque M est un groupe % et R, un atome * ''' OH d'hydrogène, ô soit un groupe tétrazol-5-yle ; * caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer les groupes protégeant ï ’ les groupes hydroxyle du composé correspondant dans lequel les * groupes hydroxyle occupant les positions 11 et 15 sont protégés par des groupes protecteurs labiles à réaction douce.

2, Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur labile à réaction douce est le groupe tétrahydropyran-2-yle ou diméthyl-t-butyl-silyle.

3. Procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que le composé devant être préparé est la 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-17-phényl-(J -trisnorprostaglandine .

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé devant être préparé est la 2-descarboxy- s 2-(tétrazol-5-yl)-17-phényl-ÎJ-trisnorprostaglandine F2.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé devant être préparé est le N-acétyl- r . carboxamide de 17-phényl-W-trisnorprostaglandine .

6. Procédé suivant la revendication 1, caracte- * # ς risé en ce que le composé devant être préparé est le N-methane- sulfonyl-carboxamide de 17-phényl-t)-trisnorprostaglandine E2· I

7· Procédé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que le composé devant être préparé est la 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-16,l6-diméthyl-17-(2-furyl)-CJ -trisnorprostaglandine e2 .

8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé devant être préparé est la N-acétyl-ΐό}l6-diméthyl-17-(2-furyl)-U)-trisnorprostaglandine E^·

9· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé devant être préparé est la N-méthane-sulfonyl-l6,16-diméthyl-l7-(2-furyl)-U-trisnorprostaglandine E2.

10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé devant être préparé est la N-méthane— suifonyl-16 316-diméthyl-l7-(2-furyl)-trisnorprostaglandine F2. i 1 i. 3f » ï *