BE852525A

BE852525A - Anilino-2-oxazolines et thiazolines substitues

Info

Publication number: BE852525A
Application number: BE175833A
Authority: BE
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1977-03-16
Publication date: 1977-09-16
Also published as: ZA771612B

Description


  "Anilino-2-oxazolines et thiazolines substituées.,leur

  
procédé de préparation et composition pharmaceutique

  
les contenant" La présente invention a essentiellement pour objet de nouvelles anilino-2-oxazolines et thiazolines substituées, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.

  
Selon la présente invention on fournit des anilino-2-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
suivante : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
et les sels d'additions d'acide acceptables pharmaceutiquement desdits composés.

  
Dans laquelle, R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un atome de brome, de chlore, de fluor, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur,

  
Y est l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, X. représente un atome d'oxygène ou de soufre,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Z représente l'hydrogène, un atome de chlore, de fluor, un groupe hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou un radical alcanoyloxy inférieur,

  
pourvu que lorsque Z représente un groupe hydroxyle et

  
 <EMI ID=5.1> 

  
précitée montrent une activité thérapeutique utile, plus particulièrement une activité anti-hypertension utile.

  
Sauf mention contraire, les termes "alcoyle inférieur", "alcoxy inférieur" et " alcanoyloxy inférieur" comme utilisés dans la présente description signifient des groupes tels qu'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels  <EMI ID=6.1> 

  
groupes sont des groupes alcoyle tels que un méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle et n-hexyle et leurs isomères à chaîne ramifiée correspondants, des groupes alcoxy tels que des groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy et butoxy et alcanoyloxy, des groupes tels que des groupes acétoxy, propionyloxy et butyryloxy et leurs isomères à chaîne ramifiée correspondants des précédents. Des exemples des sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement sont ceux formés avec les acides maléique, acétique, phtalique, succinique, lactique, tartrique, citrique, malique, cinnamique, méthane-sulfonique, hydrochlorique, hydrobromique, sulfurique et phosphorique.

  
R représente de préférence un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, encore de préférence un

  
 <EMI ID=7.1> 

  
rence l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Le groupement

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
avec Y étant le fluor.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
2-propyl)-N-méthylanilino]-2-thiazoline. D'autres thiazolines faisant partie de l'invention comprennent :

  
 <EMI ID=12.1> 

  
méthylanilino]-2-thiazoline.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
oxazoline, 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
oxazoline,. et   <EMI ID=17.1> 

  
one. 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
rés par cyclisation d'un composé de la formule générale III suivante : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
éliminé sous la forme HQ dans les conditions de réaction employées, ladite cyclisation étant suivie par l'isolation du

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ou sous la .forma d'un sel d'addition d'acide acceptable pharmaceutiquement. Le groupe Q peut être typiquement un groupe libérable labile tel qu'un halogène, de préférence un atome de chlore, ou une partie d'ester d'acide sulfonique telle qu'une partie tosyle ou mésyle.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
une substance de départ d'aniline substituée de la formule  générale II suivante : 

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
la formule I, et peuvent être mis en réaction avec un chloroacétyl- ou 2-chloroéthyl-isocyanate pour donner, comme intermédiaire, un composé de la formule générale III dans la-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
formule III. La cyclisation de l'intermédiaire III donne le composé requis de la formule générale I. La cyclisation peut

  
 <EMI ID=28.1> 

  
sente ::::0=0 alors la cyclisation est de préférence effectuée en employant une base telle que le t-butoxyde de potassium dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane, le

  
 <EMI ID=29.1> 

  
effectuée en chauffant dans un milieu alcoolique aqueux, de préférence en présence d'un acide minéral. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
représente un groupe hydroxyle peut être préparée par l'intro-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
tel que par réaction de la polyhalocétone ou de son hydrate approprié avec une aniline substituée de manière appropriée
(voir, par exemple, E.E. Gilbert, J. Org. Chem., 30, 1001,
1965). Le groupe hydroxyle dans cette substance de départ peut ensuite être converti en les autres valeurs de Z en employant des techniques connues. 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
manière analogue à celle décrite ci-dessus en employant le chloroacétyl-isothiocyanate au lieu du chloroacétyl-isocyanate.

  
Dans ce cas, cependant, l'intermédiaire correspondant à celui de la formule III se cyclise de manière spontanée en le sel d'hydrochlorure de la thiazolin-4-one.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
substance de départ de la formule générale II peut être mise en réaction avec le chloro- ou bromo-éthyl-isothiocyanate, de manière appropriée en mettant: sous reflux les substances dans un solvant inerte tel que le benzène, 1'intermédiaire ainsi . 

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1>  <EMI ID=38.1> 

  
de manière conventionnelle en traitant une solution de la base libre dans un solvant organique approprié avec l'acide approprié pour précipiter le'sel désiré. On peut effectuer une purification supplémentaire, par exemple, une recristallisation.

  
D'autres buts, avantages et caractéristiques de l&#65533;inven-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
explicative qui va suivre faite en référence aux exemples suivants qui permettent d'illustrer l'invention et en conséquence ne sauraient en limiter la portée.

Exemple 1 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
thiazoline 

  
On mélange 11,0 g de p-(hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl)N-méthylaniline (0, 04 mole) et 9, 7 g de 2-chloroéthylisothiocyanate (0,08 mole) dans 100 ml de benzène. On chauffe le

  
 <EMI ID=41.1> 

  
substance solide. On la dissout dans 300 ml d'eau et on rend basique avec du carbonate de sodium. On extrait la solution avec de l'éther de diéthyle et on sèche ensuite et on concentre l'extrait d'éther. On recristallise le résidu ainsi obtenu à partir d'un mélange hexane-diéthyléther pour donner des cristaux, P.F. 160-3[deg.]C. Le sel de fumarate, préparé dans le méthanol, possède un point de fusion de 175-7[deg.]C.

  
En employant la substance de départ de l'aniline substituée de manière appropriée dans l'exemple précédent, on peut préparer d'autres thiazolines de la formule générale I, par exemple : 

  
 <EMI ID=42.1>  

Exemple 2 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
On combine 41,0 g (0,15 mole) de 4-(hexafluoro-2-hydroxy-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
(1965)) et 19 g (0,18 mole) de 2-chloroéthyl-isocyanate avec
400 ml de Et 20- On laisse le mélange rester toute la nuit et ensuite on concentre pour obtenir un solide beige. On recristallise à partir d'un mélange de diéthyléther-hexane pour

  
 <EMI ID=45.1> 

  
On ajoute 5,5 g d'une solution à 57 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale (0,13 mole) à une solution de 22,7 g de N- ( 2-chloroéthyl) -N' - [4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) phényljN'-méthylurée (0,06 mole) dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite pendant une heure et on ajoute ensuite lentement 15,1 g de chlorure de thionyle (O, 13 mole). Après une heure, on verse le mélange dans 800 ml d'eau. On filtre le solide, on dissout

  
 <EMI ID=46.1> 

  
rale. On ajoute au méthanol 16 g de borohydrure de sodium

  
(0,4 mole). On concentre et on dissout le résidu dans l'éther. On lave avec de l'eau et on concentre pour donner un solide crème. On dissout le solide ainsi obtenu dans 40 ml d'acide sulfurique 2N et 40 ml de méthanol. On soumet au reflux pendant une heure et on concentre ensuite partiellement le mélange. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche et on concentre l'acétate d'éthyle. On traite l'huile résiduelle ainsi obtenue dans l'éther avec de l'acide sulfurique éthéré et on filtre le solide. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche l'acétate d'éthyle, on concentre et on distille, point d'ébullition : 123-31[deg.]C (0,1 mm). On traite le distillat dans l'éther avec de l'acide sulfurique éthéré pour donner le sel de

  
 <EMI ID=47.1> 

Exemple 3

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1>  

  
 <EMI ID=50.1> 

  
(0,003 mole), obtenue comme décrit dans l'exemple 2, dans 40 ml d'éthanol on ajoute 0,1 g de palladium sur du charbon en proportion de 5%. On agite pendant 3 heures avec de l'hydrogène à

  
une pression de 3 atmosphères, on filtre et on concentre. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche et on concentre l'acétate d'éthyle. On traite l'huile résiduelle avec 0,2 g d'acide orthophosphorique dans le méthanol, on dilue avec l'éther et on filtre pour donner le sel de phosphate du composé du titre, P.F. : 93-7[deg.]C.

Exemple 4

  
 <EMI ID=51.1> 

  
oxazoline 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
d'iodure de méthyle dans 120 ml d'acétonitrile. On agite pendant 4 jours, on filtre, et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'éther et on lave avec de l'eau. On sèche et on concentre l'éther. On soumet au reflux le résidu pendant

  
1 heure dans 100 ml de méthanol à 50 %. On concentre et on partage entre de l'éther de diéthyle et de l'acide hydrochlorique IN. On neutralise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on extrait avec de l'éther de diéthyle, on sèche et on concentre l'éther. On dissout l'huile ainsi obtenue dans

  
10 ml de méthane! et on traite avec 2,0 g d'acide fumarique. On verse la solution dans de l'éther de diéthyle et on filtre pour donner le sel de fumarate du composé du titre, P.F. : 89-91[deg.]C.

Exemple 5

  
 <EMI ID=54.1> 

  
oxazoline

  
On ajoute 2,2 g d'une solution à 57 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,05 mole) à une solution de 17,1 g

  
 <EMI ID=55.1> 

  
oxazoline dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Après 1 heure, on ajoute 3,9 g de chlorure d'acétyle (0,05 mole). Après une 'heure supplémentaire, on filtre et on concentre ensuite le filtrat. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éther de diéthyle et de l'acide hydrochlorique IN. On. neutralise l'éther de diéthyle aqueux avec du bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'éther de diéthyle et on sèche sur du sulfate de magnésium. On traite la solution avec de l'acide hydrochlorique éthéré. On collecte le solide et on recristallise à partir de méthanol-éther pour donner le sel d'hydrochlorure du composé du titre ; P.F. : 102-4[deg.]C.

Exemple 6

  
 <EMI ID=56.1> 

  
oxazolin-4-one

  
A 12,0 g de N-méthyl-4-(hexafluoro--2-hydroxy-2-propyl)-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
chloroacétyl-isocyànate (0,06 mole) et on agite pendant 1 heure. On filtre le produit solide et on lave avec du benzène pour

  
 <EMI ID=58.1> 

  
éthane (100 ml), on ajoute du t-butoxyde de potassium (2,24 g, 0,02 mole) et on agite pendant 30 minutes. On concentre, on ajoute de l'eau (100 ml) et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait ensuite avec de l'éther de diéthyle. On sèche l'extrait d'éther et ensuite on concentre. On triture le produit brut ainsi obtenu avec de l'éther de diéthyle et ensuite on filtre le solide pour donner le composé du titre, P.F. : 225-227[deg.]C. '

Exemple 7

  
 <EMI ID=59.1> 

  
phényl]urée (9,7 g, 0,026 mole) dans du diméthoxyéthane

  
(500 ml) on ajoute du t-butoxyde de potassium (5,7 g, 0,051 mole). On agite pendant 16 heures, on concentre, on ajoute de l'eau, on acidifie avec de l'acide hydrochlorique concentré,

  
on neutralise avec du bicarbonate de sodium et ensuite on extrait avec de l'éther de diéthyle. On sèche, on concentre, et on recristallise le résidu à partir d'éther de diéthyle; pour obtenir le produit, P.F. : 272-274[deg.]C.

Exemple 8

  
 <EMI ID=60.1> 

  
thiazolin-4-one

  
A la p-(hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl)-N-méthylaniline
(2,73 g, 0,01 mole) dans le diméthoxyéthane (40 ml), on ajoute du chloroacétyl-isothiocyanate (1,50 g, 0,011 mole) et on

  
agite pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait le mélange avec de l'éther de diéthyle, on sèche l'extrait et ensuite on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'éther de diéthyle pour obtenir le composé du titre,

  
P. F. : 240-242[deg.]C.

  
De manière analogue à celle décrite dans les exemples 6

  
et 7 précédents, on peut préparer les oxazolin-4-ones repré-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
anilino]-2-oxazolin-4-one ; 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
oxazolin-4-one.

  
De manière semblable, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 les thiazolin-4-ones correspondantes de la formule

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
N-méthylanilino&#65533;-2-thiazolin-4-one.

  
Dans le traitement de l'hypertension, on connait un grand nombre d'agents. Certains de ceux-ci, par exemple la réserpine, sont efficaces pour diminuer la pression du sang chez quelques patients mais chez d'autres patients ils donnent lieu à des effets secondaires indésirables et bien connus. D'autres agents connus manquent de puissance ou de résultat adéquat dans la

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On a trouvé que les composés de la présente invention montrent une activité anti-hypertension utile. De plus, on a trouvé que des composés représentatifs de l'invention sont particulièrement actifs comme agents anti-hypertension tandis qu'ils évitent ou atténuent quelques-uns des effets secondaires nuisibles à la santé associés avec des agents antihypertension connus. Basé sur des essais et des procédés de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
administration orale pour un composé de la présente invention réside typiquement dans le domaine allant de 0,01 à 10,0 mg/kg de poids de mammifère par jour.

  
On a mesuré la dose efficace minimale chez les rats pour un grand nombre des composés de la présente invention et on a obtenu les résultats suivants : 

  
(Les rats étaient des rats ayant une hypertension spontanée (SHR) et le procédé employé était celui de Bunag, Journal of Applied Physiology, 34, page 279 (1973).

  
&#65533; 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1> 

  
de dosage de 100 mg/kg.

  
On peut administrer le dosage journalier requis en des .doses uniques ou multiples. La dose exacte à administrer sera, naturellement, fonction d'une part si le composé en question fait partie du domaine de dosage cité ci-dessus et d'autre part de l'age et du poids du mammifère.

  
Les composés de la formule générale 1 sont de préférence administrés de manière orale bien qu'une administration par injection soit également possible. On peut combiner les composés de manière conventionnels avec bout support pharmaceutique approprié pour donner une variété de formulations telles que des comprimés, des capsules, des sirops, des élixirs ou des suspensions. 

  
On peut employer tout support pharmaceutique acceptable dans les formulations précédentes. Quelques-uns des supports qui peuvent être mentionnés sont : des sucres tels que le lactose et le sucrose, de:; amidons, la cellulose et des dérivés tels que la carboxy-méthyl-cellulose, le phosphate de calcium, la polyvinyl-pyrrolidone et des huiles végétales. 

  
En traitant certains patients avec les composés de cette invention, il peut être souhaitable d'inclure d'autres ingrédients actifs pharmaceutiquement dans la même unité de dosage. Par exemple, en traitant des patients chez qui le sel et la rétention de l'eau sont un problème, on peut incorporer des quantités efficaces de diurétiques conventionnels, tels que 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ou le trichlorométhiazide. D'une manière semblable, en traitant des patients chez qui la tachycardie pourrait être un problème, on peut inclure une quantité efficace d'un agent de blocage /3 acceptable pharmaceutiquement, par exemple, le propranolol. L'u-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
de formule I, par exemple la 2-[4-(hexafluoro-2-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
exemple le propranolol.

  
Des formulations représentatives pour les composés de la

  
 <EMI ID=73.1> 

  
exemples suivants qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. 

Exemple A 

  
Formulations de comprimé

  
 <EMI ID=74.1> 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, la cellulose microcristalline, le lauryl-sulfate.de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on comprime en une forme désirée sur un tableau d'une machine.

  
Formulation II 
 <EMI ID=78.1> 
 
 <EMI ID=79.1> 
 On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, le phosphate dicalcique et le lauryl-sulfate de sodium. On tamise le mélange ci-dessus à travers un écran N[deg.] 60 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis : 0,25 mm) et on granule avec une solution aqueuse contenant la polyvinylpyrrolidone. On ajoute de l'eau supplémentaire, si nécessaire, pour transformer les poudres en une masse pâteuse. On ajoute l'amidon de maïs et on continue à mélanger jusqu'à ce que des granules uniformes soient formés. On passe à travers un écran N[deg.] 10 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis : 2,0 mm),

  
 <EMI ID=80.1> 

  
12 à 14 heures. On réduit la granulation séchée à travers un écran N[deg.] 16 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis approximativement 1,2 mm). On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on comprime en la forme désirée sur un tableau d'une machine.

Exemple B

Formulation de capsule

  

 <EMI ID=81.1> 
 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, la cellulose microcristalline, le lauryl-sulfate de sodium et l'amidon de maïs. On passe à travers un écran ? 80
(Tamis standard américain ouverture du tamis : 0,18 mm). On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on transforme en capsule, en la capsule de gélatine en deux pièces de taille correcte.

  
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui ne sont donnés qu'à titre d'exemples. En particulier, elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées selon son esprit et dans le cadre des revendications qui suivent. 

REVENDICATIONS

  
1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il a la formule

  
 <EMI ID=83.1> 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
et les sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement de ce composé, 

  
dans laquelle :

  
R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=85.1> 

  
atome de brome, de chlore, de fluor, un groupe nitro, un. groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur,

  
Y représente l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor,

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
Z représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome

  
de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou

  
un groupe alcanoyloxy inférieur ; pourvu que lorsque Z est le

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1>

Claims

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que R représente un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone..

3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un méthyle.

4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente l'hydrogène.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications pré- <EMI ID=90.1>

un groupe alcoyle inférieur. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R-. et R2 représentent chacun 1'hydrogène.

7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Z est le radical hydroxyle.

8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y est un atome de fluor.

9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X, représente un atome d'oxy-

<EMI ID=91.1>

10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1

à 8, caractérisé en ce que X- représente un atome de soufre et

<EMI ID=92.1>

11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est plus particulièrement choisi parmi les composés suivants :

<EMI ID=93.1>

anilino�-2-thiazoline�

ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement de ces composés.

12. Procédé de préparation d'un composé de la formule générale I telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation d'un composé de la formule générale III suivante :

<EMI ID=94.1>

<EMI ID=95.1>

<EMI ID=96.1> éliminé sous la forme HQ dans les conditions de réaction employées.

13. Composition pharmaceutique présentant notamment une activité anti-hypertension, caractérisée en ce qu'elle possède

.comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des <EMI ID=97.1>

mélange avec un support ou excipient pharmaceutique habituel.