BE853144A - Derive nouveau de la pyridine, procede pour sa composition pharmaceutique contenant ce derive - Google Patents

Derive nouveau de la pyridine, procede pour sa composition pharmaceutique contenant ce derive

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BE853144A
BE853144A BE2055790A BE2055790A BE853144A BE 853144 A BE853144 A BE 853144A BE 2055790 A BE2055790 A BE 2055790A BE 2055790 A BE2055790 A BE 2055790A BE 853144 A BE853144 A BE 853144A
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1>  

  
 <EMI ID=4.1> 

  
la pyridine, un procédé pour sa préparation et une composition pharmaceutique. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à un dérivé de la pyridine représenté par la formule

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
qui exerce un effet vaso-dilatateur coronaire, est préparé par la réaction de l'ester nitrique de la avec le chlorure de l'acide nicotiniqua.

  
Toutefois, les composés mentionnés ci-dessus ont un effet à court terse ou une action défavorable sur la pression artérielle ou la fonction du coeur et" dès lors, ne sont pas  <EMI ID=8.1> 

  
toire&#65533; par exemple, dans le cas de la maladie de coeur dite

  
 <EMI ID=9.1> 

  
cament idéal est souhaitée.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
207-211 (1987), on mentionne le 2-nicotinamido-éthanol. Toutefois, le composé est simplement décrit comme un composé d'essai exerçant une action contre les tumeurs, et le périodique mentionné ne cite aucune action pharmacologique remarquable.

  
La Demanderesse a recherché et essayé pendant longtemps de trouver un composé utile pour les maladies de la cir-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
invention .

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
lation et 11 arythmie et comme vaso-dilatateur périphérique, de

  
 <EMI ID=15.1>  

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
ou son dérivé fonctionnel au groupe carboxyle est mis à réagir

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1>  

  
 <EMI ID=24.1>   <EMI ID=25.1> 

  
nitrant que l'on peut utiliser en général pour cette réaction est l'acide nitrique fumant ou autre.

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
tien. Une forme de dosage unitaire, telle qu'un comprima ou

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Il est bien évident que les modifications du dosage effectif dépendent, et ceci va de soi, de l'état du patient traité; par conséquent, elles doivent être déterminées spécifi-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Aux dessins annexés au présent mémoire:

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
du rythme cardiaque lorsque la compose de l'exemple 1 ou de la  <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
modification d'électrocardiogramme. lorsque le composé de l'exemple 1 est administré par la voie intraveineuse;  la figure 3 est un graphique montrant la modification <EMI ID=34.1> 

  
par la voie intraveineuse conformément à l'expérience 1;

  
les fibres 9 et 10 sont des graphiques où est visi-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
rats et rates est de l'ordre de 1200 à 1300 ng/kg pour l'administration par la voie buccale et de 800 à 1000 ag/kg pour l'administration par la voie intraveineuse. 

  
2

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
sodique, sont soumis à une thoracotomie sous ventilation oxygénée par l'emploi d'un respirateur de Bird; ensuite, les différents phénomènes physiques sont césures de la manière suivante:

  
1) Débit sanguin coronaire (DSC)

  
Une sonde de débitmètre électromagnétique est fixée sur une branche circonflexe ou un début de branche descendante antérieure de 1' artère coronaire gaucho.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Un fin cathéter raccorda au transducteur de pression

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
ment .

  
7) Electrocardiogramme (BCG)

  
Un électrocardiogramme est enregistré au moyen d'un conducteur unipolaire à la surface cardiaque en appliquant des Jeux différents d'électrodes sur une partie de la paroi an- <EMI ID=43.1> 

  
En plus des essais 1 à 7 précités, certains des animaux d'essai ont servi à mesurer le débit sanguin rénal (DSR) et le débit sanguin fémoral (DSF) par fixation d'une sonde de

  
 <EMI ID=44.1> 

  
l'artère fémorale gauche.

  
Le composé d'essai de l'exemple 1 est dissous dans une solution saline physiologique ou dans de l'eau distillée et

  
est administré par la voie intraveineuse, buccale ou sublinguale. De la nitroglycérine est administrée de la même façon en tant

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tion.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
importante du débit coronaire et entraîne, à un niveau de dose

  
 <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
durée de 1' action" b) Modification de la tension ventriculaire gauche

  
Comte le montre la figure 3, la tension ventriculai-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
équivalente à celle de la nitroglycérine dans l'ordre de

  
 <EMI ID=56.1> 

  
e) Modification de la pression artérielle de l'appareil circu- <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
important* dépendant de la dont lors d'un* administration par 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
mais la dupée est plus longue que celle de la nitroglycérine. 

  
f) Modification du débit sanguin aortique.. 

  
Comme le montrent les figures 11 et 12, le d6bit 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
artérielle, uns diminution du rythme cardiaque et une réduc- 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
,:;. un haut niveau dé dosa. 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
cardiogramme signifie qu'il peut être tris efficace comme 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
car il exerce une action efficace et de longue durée contre

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
telles qu'une injection par la voia parentérale, ou nous la foras de gélules" comprimés. granules ou poudres à administrer par la voie buccale ou sublingualô. Au contraire, la nitro- <EMI ID=72.1> 

  
conséquent, saule 1 'administration par voie sublingual" 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
Expérience 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
cathéter est inséré ,dans la sens le plus rapproché, dans une branche du début de l'artère coronaire gauche et des agents de

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1> 

  
Après l'administration du composa de l'invention, l'élévation ST de l'électrocardiogramme de la partie ischémique cardiaque

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pas l'élévation ST ou la tension ventriculaire au point médian de la partie ischémique, mais on constate une amélioration du point environnant de la partie ischémique.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
posa, prépara selon l'exemple 2 et se présentant sous une forme

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
liord'jo.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
D'après les résultats de l'essai, on constate que la contraction du muscle papillaire induite par la stimulation électrique est inhibée par l'application du composé de l'inven-

  
 <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 

  
papillaire révéla une excitation excessive pour produire deux ou plusieurs contractions irrégulières par une seule stimulation électrique. Dans cet état l'addition du compose de l'invention à la solution à un niveau de concentration de

  
 <EMI ID=85.1> 

  
(II) Une bande en spirale isolée de l'artère coronaire d'un chien est immergée dans un bain organique se composant d'une

  
 <EMI ID=86.1> 

  
est fixée dans le bain organique et l'autre extrémité est

  
 <EMI ID=87.1> 

  
sur la contraction de la bande induite par la polarisation de

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1>  <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
plus grande de Ca

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Les résultats de l'essai montrent que la contraction spontanée et la contraction induite par la dépolarisation de

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1>   <EMI ID=99.1> 

  
L'analyse des résultats de l'essai indique que le composé de la présente invention a une action antagoniste par

  
 <EMI ID=100.1> 

  
contraction cardiaque, l'action dilatatrice du muscle lisse de l'artère coronaire du chien et l'action inhibitrice contre la contraction du Taenia coli du cobaye, exercées par l'appli-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Au surplus, on observe également que le composé de l'invention exerce une action contre l'arythaie, car le composé inhibe l'excitation excessive du muscla papillaire induite par l'ad-

  
 <EMI ID=102.1>  <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
Les résultats des essais montrent que les fluctuation;; périodiques da la pression artérielle coronaire et du débit sanguin coronaire sont inhibées en administrant le composé de

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
du débit sanguin est nettement réduite et que seules subsistant

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  
Comme expose ci-dessus, le compose de l'invention

  
 <EMI ID=110.1> 

  
de poitrine variante.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
une action anticoagulante vis-à-vis des plaquettes, notamment une action contre l'embolie.

  
1. Préparation de la solution d'essai
1.1. Mise au point du plasma riche en plaquettes (solution

P&#65533;P)

  
Du sang da lapin contenant 33% de citrate de sodium

  
 <EMI ID=112.1> 

  
soumis à une centrifugation de 1000 tours par minute pansant 10 minutes et le fluide surnageant est utilise

  
 <EMI ID=113.1> 

  
1.2. Misa au point de la solution de d'adénosine
(solution DPA)

  
 <EMI ID=114.1> 

  
d'une solution saline physiologique et sont homogénéises

  
 <EMI ID=115.1> 

  
suite, le mélange est soumis à une centrifugation de
500 tours/minute pendant 5 minutes et le fluide sur-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1>   <EMI ID=118.1> 

  
2. Këthode de mesure.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
après avoir ajouté, à chaque cuvette, 0,025 ml de solution DPA

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1>  

  
Tableau

  

 <EMI ID=122.1> 


  
 <EMI ID=123.1> 

  
A un mélange de 5 g de carbonate de sodium acide,

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
Analyss:

  

 <EMI ID=126.1> 
 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
éthanolamine dans 20 ml de pyridine, on ajoute lentement, sous agitation" 2S g de chlorhydrate de chlorure de nicotinyle

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
chloroforme et la solution est lavée avec une solution aqueuse

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1>  

  
&#65533;KS:aBla_4

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
supplémentairement pendant 15 minutes et la couche organique est séparée. La couche aqueuse est extraite avec du t6trahydro-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
Analysa :

  

 <EMI ID=137.1> 


  
Ë&#65533;3&#65533;2J!L

  
 <EMI ID=138.1>   <EMI ID=139.1> 

  
est séparée. La coucha aqueuse est extraite avec du tétrahydrofuranne et l'extrait est combiné avec la couche organique

  
 <EMI ID=140.1> 

  
du sulfate de sodiua anhydre, puis sont filtrés. L'évaporation

  
 <EMI ID=141.1> 

  
sidu donnent l'ester nitrique da N-(2-hydroxypropyl)-nicotinanide.

  
Le produit est dissous dans de l'acétone et de l'aci-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
analysa :

  

 <EMI ID=144.1> 


  
&#65533;S3.E2l2&#65533;â

  
 <EMI ID=145.1> 

  
Analysa:

  

 <EMI ID=146.1> 


  
 <EMI ID=147.1>   <EMI ID=148.1> 

  
sition).

  
Analyse: 

  

 <EMI ID=149.1> 


  
Exemple 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
on fait réagir du chlorhydrate de chlorure de picolinyle avec

  
 <EMI ID=151.1> 

  

 <EMI ID=152.1> 


  
 <EMI ID=153.1> 

  
fait réagir du chlorhydrate de chlorure nicotinique avec la

  
 <EMI ID=154.1> 

  
d'acide nitriques fusant qui a été rafroidi à une température

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
de cristaux incolores. Las cristaux sont dissous dans une

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=159.1>   <EMI ID=160.1> 

  
est séparée, séchée sur du sulfate de sodium, puis évaporée

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
lique fournit des cristaux incolores d'un point de fusion de

  
 <EMI ID=163.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=164.1> 

Exemple 11

  
 <EMI ID=165.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=166.1> 


  

 <EMI ID=168.1> 


  
Les constituants sont mélanges uniformément selon

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1>  b) Comprimé pour usage interne 
 <EMI ID=172.1> 
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  

 <EMI ID=178.1> 


  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1>  d) Granules

  

 <EMI ID=183.1> 


  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  

 <EMI ID=186.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=187.1>
    tillée et la solution est stérilisée et filtrée. La solution
    "et verras" dans une fiole et est séchée par congélation. La
    fiole est scellée pour former une Injection patenterai". Le
    <EMI ID=188.1>
    <EMI ID=189.1>
    ti&alc.
    <EMI ID=190.1>
    <EMI ID=191.1>
    <EMI ID=192.1>
    <EMI ID=193.1>
    <EMI ID=194.1>
    <EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>
    <EMI ID=197.1>
    10.- Procédé de préparation d'un composé représenté
    <EMI ID=198.1>
    <EMI ID=199.1>
    <EMI ID=200.1>
    <EMI ID=201.1>
    <EMI ID=202.1>
    <EMI ID=203.1>
    <EMI ID=204.1>
    <EMI ID=205.1>
    <EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1>
    11.- Procède suivant la revendication 10, caractérisé
    <EMI ID=208.1>
    un ester actif de celui-ci.
    <EMI ID=209.1> <EMI ID=210.1>
    13.- Procéda suivant la revendication 12, caractérisé
    <EMI ID=211.1>
    <EMI ID=212.1>
    <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>
    solvant utilise pendant 30 minutas à 3 heures.
    <EMI ID=215.1>
    en ce que la réaction est réalisés dans un solvant neutre choisi
    <EMI ID=216.1>
    <EMI ID=217.1>
    <EMI ID=218.1>
    en ce que la réaction est réalisée en présence d'un composé
    <EMI ID=219.1>
    <EMI ID=220.1>
    <EMI ID=221.1>
    <EMI ID=222.1>
    <EMI ID=223.1> <EMI ID=224.1>
    25.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction (2) est réalisée dans un solvant inerte choisi parmi le chloroforme ou le dichlorométhane.
    26.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction (2) est réalisée à une température de
    <EMI ID=225.1>
    27.- Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies de la circulation du sang, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé représenté par la formule
    <EMI ID=226.1>
    <EMI ID=227.1>
    <EMI ID=228.1>
    ceutiquement acceptable et un adjuvant.
    28.- Composition pharmaceutique suivant la revendi-
    <EMI ID=229.1>
    <EMI ID=230.1>
    <EMI ID=231.1>
    29.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 27, caractérisée en ce que le support est choisi parai la lactose, l'amidon, le kaolin, la cellulose cristalline, le
    <EMI ID=232.1>
    30.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle est constituée da telle sorte que son utilisation permette l'administration du composé
    <EMI ID=233.1>
    31.- Composition pharmaceutique suivant la revendi-
    <EMI ID=234.1>
    par jour. 32.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que la composition se présente sous la forme d'une injection parentérale.
    33.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 32, caractérisée en ce que la composition est constituée do telle aorte que son utilisation permette l'administra-
    <EMI ID=235.1>
    34.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 33, caractérisée en ce que la quantité est de 1 à 50 mg par jour.
    35.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 27, caractérisée en ce que la maladie de la circulation du sang est une maladie du coeur dite ischémie.
    36.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 27, caractérisée en ce que la maladie de la circulation du sang est l'hyperpi6sie.
    37.- Composition pharmaceutique suivant la revendi-
    <EMI ID=236.1>
    du sang est l'arythmie.
    38.- Composition pharmaceutique suivant la revendi-
    <EMI ID=237.1>
    <EMI ID=238.1>
    39.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-
    <EMI ID=239.1>
    la thrombose.
    <EMI ID=240.1>
    substantiellement tels que décrits précédemment et illustras aux dessins annexés.
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