CH625221A5 - - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine qui possède des propriétés psychostimulantes.

La 3-phénoxypyridine est un composé qui présente des propriétés psychostimulantes et a la structure suivante:

Le mode d'administration préféré de ce médicament est par voie orale sous forme d'une tablette ou d'une capsule. Malheureusement, les bases libres qui sont des aminés sont généralement désavantageuses pour les compositions orales. Afin d'éviter d'avoir des bases libres qui sont des aminés dans des compositions orales, on utilise les sels d'addition d'acide correspondants, habituellement le chlorhydrate. Malheureusement, la 3-phénoxypyridine forme un sel très hygroscopique avec l'acide chlorhydrique. En outre, la 3-phénoxypyridine dans la plupart des cas ne semble pas former un sel qu'on peut isoler lorsqu'on l'accouple avec les acides carboxyli-ques utilisés traditionnellement. Les meilleurs sels organiques préparés sont le maléate et le citraconate. Cependant, le premier d'entre eux a un point de fusion trop bas et le second est désavantageux du point de vue économique. Dans certains cas où la formation d'un sel est possible, comme c'est le cas pour l'acide nitrique et l'acide bromhydrique, des difficultés se présentent à cause de la toxicité potentielle du sel d'addition d'acide obtenu. On a combiné de nombreux acides avec la 3-phénoxypyridine qui normalement forme des produits cristallins avantageux; cependant, dans le présent cas, on ne pouvait isoler que des produits cristallins hygroscopiques ou l'on obtenait des produits non cristallins. De manière inattendue, lorsqu'on fait réagir un équivalent de 3-phénoxypyridine avec un équivalent d'acide sulfurique, on obtient une substance cristalline pratiquement non hygroscopique, c'est-à-dire le monosulfate de 3-phénoxypyridine. Cela est très surprenant du moment que dans les conditions normales de laboratoire en utilisant deux équivalents de 3-phénoxypyridine et un équivalent d'acide sulfurique, on ne peut pas isoler sous forme cristalline, le sel préparé plus usuellement, c'est-à-dire le sulfate de di-3-phénoxypyridine. L'anion monosulfate est relativement non toxique, ainsi il est idéal pour une préparation pharmaceutique.

On a trouvé que le monosulfate de 3-phénoxypyridine existe sous deux formes. Une forme stable qui fond à 107-109 Cet une forme instable qui fond à 114,5-117 C. On isole rarement la forme instable pendant la préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine; cependant, lorsqu'on l'isole il se reconvertit rapidement en la forme plus stable.

Conformément à la présente invention, on prépare le monosulfate de 3-phénoxypyridine en faisant réagir un équivalent de 3-phénoxypyridine dans un solvant polaire, de préférence un alcoyl-

alcool inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcoylnitrile inférieur dans lequel le groupe alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone, avec approximativement un équivalent, de préférence 0,9 à 1,1 d'acide sulfurique à 98% calculé en moles. Le solvant préféré est le

2-propanol ou l'acétonitrile. La quantité de solvant qu'on utilise peut varier de 0,5 ml à environ 5 ml pour chaque gramme de

3-phénoxypyridine en présence. De préférence, on ajoute l'acide sulfurique à une vitesse telle que l'on maintient la température réactionnelle en dessous de 50° C bien que la température ne soit pas critique. Il se forme un produit cristallin qui est le monosulfate de 3-phénoxypyridine qu'on sépare de préférence par filtration.

On administre le monosulfate de 3-phénoxypyridine dans le but d'induire une psychostimulation. L'expression «induire une psychostimulation» a la signification suivante:

a) qui cause un effet calmant chez des personnes hyperactives, de préférence des enfants;

b) une amélioration du moral chez les sujets atteints de dépression mentale;

c) l'augmentation du degré de vivacité ou promptitude chez des sujets présentant la sénilité ou une fatigue mentale.

En causant un effet calmant chez des sujets hyperactifs de préférence des enfants, le patient est moins sujet à la distraction et présente un pouvoir de concentration renforcé. Ainsi on peut utiliser le présent composé pour améliorer l'instruction ou l'action d'apprendre. Il est à noter que le présent composé peut avoir un effet améliorant l'apprentissage qui est indépendant de l'effet calmant.

Le présent composé, en élevant le moral des sujets atteints de dépression mentale, est utile pour traiter tous les états où on utilise habituellement des agents antidépressifs.

Le présent composé, en augmentant la vivacité et le pouvoir de fixer l'attention, est utile pour traiter des sujets séniles ou des sujets normaux présentant une fatigue mentale.

L'efficacité du composé précité est déterminée de la manière suivante:

Un essai intitulé «Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen» qui est basé sur le procédé rapporté dans «Life Sciences», 3903 ( 1964) était utilisé pour déterminer l'activité du composé de la présente invention.

On implante des électrodes permanentes dans le faisceau medial de l'encéphale antérieur de l'hypothalamus postérieur (medial forebrain bündle of the posterior hypothalamus) de rats albinos mâles adultes, c'est-à-dire dans une zone du cerveau qui donne une récompense (reward) intense lorsqu'on la stimule. Lorsque les animaux sont remis de l'intervention chirurgicale, on les dresse dans une boîte Skinner pour appuyer sur un levier pour stimuler électriquement leurs propres cerveaux, c'est-à-dire pour l'autosti-mulation.

Lorsque les animaux sont devenus experts en autostimulation, on réduit le courant stimulateur individuellement pour chaque rat jusqu'à un niveau modérément au-dessus du seuil de récompense, ce qui cause la diminution correspondante des vitesses d'autostimulation. On conduit chaque jour des sessions de dressage dans ces conditions à courant réduit jusqu'à ce que les vitesses de réponse se stabilisent. Les vitesses de réponse lentes engendrées par ces conditions servent de lignes de bases du comportement. Ensuite, on conduit des essais pour voir si divers traitements augmentent les vitesses d'autostimulation au-dessus de ces lignes de bases. Pendant tous les essais, on enregistre continuellement le comportement d'autostimulation des animaux graphiquement sur des enregistreurs cumulatifs. Des médicaments, lorsqu'on en administre, sont donnés de préférence par voie orale.

On considère que le médicament est actif si les vitesses de ligne de base d'autostimulation des animaux sont nettement augmentées par l'agent. On considère que de telles augmentations de l'autostimula-tion sont une forte indication que le médicament a stimulé les faisceaux adrénergiques de récompense du cerveau et donc que le médicament peut agir favorablement sur la dépression mentale.

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Le monosulfate de 3-phénoxypyridine a présenté un effet excitant sur l'autostimulation à un taux de dose de 5 mg/kg jusqu'à la dose maximum de 80 mg/kg essayée. L'effet à 5 mg/kg était faible, celui à 10 mg/kg était modéré et celui à 20,40 et 80 mg/kg était fort.

D'après des variantes des essais ci-dessus, on a aussi observé qu'il existe des signes minimaux de stimulation motrice et pas d'inhibition de la mono-amine-oxydase.

En outre, les présents composés peuvent aussi être administrés à des êtres humains ou des animaux comme agent cardiotonique. Plus particulièrement, on peut utiliser le présent composé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, le choc cardiogéni-que aigu, l'ischémie du myocarde et la dépression du myocarde causées par des barbituriques ou d'autres agents dépressifs.

L'efficacité du monosulfate de 3-phénoxypyridine sur la fonction cardio-vasculaire est montrée sur six chiens adultes bâtards de l'un ou l'autre sexe pesant de 12 à 20 kg et qu'on anesthésie. On administre préalablement aux animaux du sulfate de morphine à raison de 2 mg/kg par voie intramusculaire, puis on les anesthésie au sodium-pentobarbital à raison de 35 mg/kg par voie intraveineuse. On maintient la respiration en utilisant un appareil respiratoire et on détecte le gaz sanguin et le pH du sang et on les maintient à des valeurs normales. On conduit une thoracotomie à travers le quatrième espace intercostal gauche pour placer une sonde électromagnétique d'écoulement à l'origine de l'aorte et un transducteur de pression Königsberg dans le ventricule gauche par l'oreillette gauche. On referme alors le thorax et on introduit des canules dans l'artère et la veine fémorales pour mesurer la pression sanguine et l'injection du médicament respectivement. On place des électrodes pour un conducteur II EKG.

Afin d'évaluer les effets du monosulfate de 3-phénoxypyridine sur la fonction cardiovasculaire on enregistre des signaux primaires suivants: le débit sanguin de l'aorte, la pression sanguine de l'aorte, la pression sanguine ventriculaire gauche et l'électrocardiogramme. On mesure le débit sanguin de l'aorte avec une sonde à débit électromagnétique couplée à un débitmètre sanguin tandis qu'on obtient la pression sanguine de l'aorte en utilisant un transducteur de pression. Le transducteur est situé au niveau phlébostatique et la sonde implantée s'étend directement vers le transducteur. On utilise des coupleurs de transducteur pour conditionner les deux signaux de pression et on enregistre les électrocardiogrammes à partir des électrodes en utilisant un amplificateur à basse fréquence de coupure de 0,05 Hz.

Pour évaluer la performance cardio-vasculaire, on enregistre des signaux analogues sur un polygraphe et simultanément ils sont chiffrés et traités par un ordinateur. On balaie des traces de l'électrocardiogramme pour les effets possibles du médicament. Les paramètres cardio-vasculaires primaires qu'on obtient comprennent la vitesse du cœur (heart rate), la pression sanguine systolique et diastolique de l'aorte, le volume par battement et le débit de pic de l'aorte. Les paramètres dérivés sont les valeurs maximales dp/dt ventriculaires gauches, les premières dérivées maximales du débit de l'aorte, le débit cardiaque, la pression sanguine moyenne et la résistance périphérique totale calculée.

Avant d'administrer le médicament, on obtient une période de contrôle adéquat. On injecte alors le monosulfate de 3-phénoxypyridine par voie intraveineuse par la canule fémorale. On contrôle et mesure les animaux pendant 45 mn entre chaque dose (on administre les doses suivantes, calculées en base libre):

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0,2 mg/kg dans NaCl à 0,9%, 0,5 mg/ml pH=7,4

0,4 mg/kg (cumulatif 0,6 mg/kg), dans NaCl à 0,9%

0,5 mg/ml pH = 7,4

1,4 mg/kg (cumulatif 2,0 mg/kg), dans NaCl à 0,9%

5,0 mg/ml pH = 3,6

4,0 mg/kg (cumulatif 6,0 mg/kg), dans NaCl à 0,9%

5,0 mg/ml pH = 3,6

On conduit aussi des études témoins sur trois chiens en injectant le véhicule (NaCl à 0,9%) au volume approprié et le pH approprié au temps correspondant.

On trouve que la dose seuil de monosulfate de 3-phénoxypyridine qui produit des effets cardio-vasculaires chez les chiens anesthésiés est de 0,6 mg/kg (cumulatif) et on voit des effets marqués à 2,0 et 6,0 mg/kg (cumulatif). Les modifications cardio-vasculaires produites par le composé sont lentes à s'établir et leur effet maximal est obtenu après 45 mn avec un plateau pendant 2 h après la dernière dose. Le monosulfate de 3-phénoxypyridine cause un effet inotropique positif marqué comme cela est montré par une augmentation du volume du stroke (+38%), la première dérivée maximale de la pression ventriculaire gauche (+145%), le débit aortique de pointe (+54%) et sa première dérivée ( +107%). En outre, le débit cardiaque (cardiac output) augmente de 26% avec peu de changement de la résistance périphérique totale, et il en résulte une augmentation de 30 à 35% de la pression sanguine avec des pressions systoliques souvent au-dessus de 200 mm de Hg tandis que le débit cardiaque est affecté de façon minime. Les animaux témoins qui ne reçoivent que le véhicule ne présentent pas de changements de la performance cardio-vasculaire au cours de l'expérience.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

On traite une solution de 523 g de 3-phénoxypyridine dans 750 ml de 2-propanol lentement en agitant avec 303 g d'acide sulfurique à 98% tout en maintenant la température en dessous de 50° C. Lorsqu'on refroidit jusqu'à la température ordinaire, le mélange devient solide. On le chauffe jusqu'à 75 "C, on le transfère dans un récipient convenable et on laisse refroidir jusqu'à 50° C et on récolte le produit cristallin par filtration. On laisse reposer le filtrat à la température ordinaire pendant 2 h et on récolte par filtration le produit cristallin supplémentaire. On sèche les produits réunis à pression réduite pour obtenir le monosulfate de 3-phénoxypyridine qui fond à 103-107°C. On recristallise le sel à partir de l'acétonitrile; après séchage à pression réduite, il fond à 107-109° C.

Exemple 2:

On refroidit 285 ml d'acétonitrile jusqu'à 5°C, puis en agitant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 18,3 ml d'acide sulfurique à 95-98% en maintenant la température en dessous de 10°C. On ajoute 57,0 g de 3-phénoxypyridinéau cours de 15 mn. Lorsque l'addition est complète, on chauffe le mélange à 55° C et on transfère la solution obtenue dans un récipient approprié puis on réfrigère dans un bain de glace. On récolte par filtration le produit cristallin et on le sèche à 40° C sous vide de chambre pendant une nuit (house vacuum) et il fond à 107-109e C si l'on opère à vitesse rapide (3,5-5 sur l'appareil Thomas-Hoover). Si on mesure le point de fusion en élevant très lentement la température, on obtient un point de fusion de 114,5-117°C avec ce qui semble être un changement de phase aux environs de 100-110GC.

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Claims (3)

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1. Procédé de préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine, caractérisé en ce qu'on ajoute de l'acide sulfuri-que à une quantité molaire approximativement équivalente de 3-phénoxypyridine dans un solvant polaire.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant polaire est le 2-propanol.

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REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant polaire est l'acétonitrile.