CH625221A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH625221A5 CH625221A5 CH1516377A CH1516377A CH625221A5 CH 625221 A5 CH625221 A5 CH 625221A5 CH 1516377 A CH1516377 A CH 1516377A CH 1516377 A CH1516377 A CH 1516377A CH 625221 A5 CH625221 A5 CH 625221A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- phenoxypyridine
- monosulfate
- stimulation
- self
- animals
- Prior art date
Links
- JTIUHKZUVGVPGO-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-bromophenyl)carbamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 JTIUHKZUVGVPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 210000002970 posterior hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- -1 alkyl nitrile Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine qui possède des propriétés psychostimulantes.
La 3-phénoxypyridine est un composé qui présente des propriétés psychostimulantes et a la structure suivante:
Le mode d'administration préféré de ce médicament est par voie orale sous forme d'une tablette ou d'une capsule. Malheureusement, les bases libres qui sont des aminés sont généralement désavantageuses pour les compositions orales. Afin d'éviter d'avoir des bases libres qui sont des aminés dans des compositions orales, on utilise les sels d'addition d'acide correspondants, habituellement le chlorhydrate. Malheureusement, la 3-phénoxypyridine forme un sel très hygroscopique avec l'acide chlorhydrique. En outre, la 3-phénoxypyridine dans la plupart des cas ne semble pas former un sel qu'on peut isoler lorsqu'on l'accouple avec les acides carboxyli-ques utilisés traditionnellement. Les meilleurs sels organiques préparés sont le maléate et le citraconate. Cependant, le premier d'entre eux a un point de fusion trop bas et le second est désavantageux du point de vue économique. Dans certains cas où la formation d'un sel est possible, comme c'est le cas pour l'acide nitrique et l'acide bromhydrique, des difficultés se présentent à cause de la toxicité potentielle du sel d'addition d'acide obtenu. On a combiné de nombreux acides avec la 3-phénoxypyridine qui normalement forme des produits cristallins avantageux; cependant, dans le présent cas, on ne pouvait isoler que des produits cristallins hygroscopiques ou l'on obtenait des produits non cristallins. De manière inattendue, lorsqu'on fait réagir un équivalent de 3-phénoxypyridine avec un équivalent d'acide sulfurique, on obtient une substance cristalline pratiquement non hygroscopique, c'est-à-dire le monosulfate de 3-phénoxypyridine. Cela est très surprenant du moment que dans les conditions normales de laboratoire en utilisant deux équivalents de 3-phénoxypyridine et un équivalent d'acide sulfurique, on ne peut pas isoler sous forme cristalline, le sel préparé plus usuellement, c'est-à-dire le sulfate de di-3-phénoxypyridine. L'anion monosulfate est relativement non toxique, ainsi il est idéal pour une préparation pharmaceutique.
On a trouvé que le monosulfate de 3-phénoxypyridine existe sous deux formes. Une forme stable qui fond à 107-109 Cet une forme instable qui fond à 114,5-117 C. On isole rarement la forme instable pendant la préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine; cependant, lorsqu'on l'isole il se reconvertit rapidement en la forme plus stable.
Conformément à la présente invention, on prépare le monosulfate de 3-phénoxypyridine en faisant réagir un équivalent de 3-phénoxypyridine dans un solvant polaire, de préférence un alcoyl-
alcool inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcoylnitrile inférieur dans lequel le groupe alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone, avec approximativement un équivalent, de préférence 0,9 à 1,1 d'acide sulfurique à 98% calculé en moles. Le solvant préféré est le
2-propanol ou l'acétonitrile. La quantité de solvant qu'on utilise peut varier de 0,5 ml à environ 5 ml pour chaque gramme de
3-phénoxypyridine en présence. De préférence, on ajoute l'acide sulfurique à une vitesse telle que l'on maintient la température réactionnelle en dessous de 50° C bien que la température ne soit pas critique. Il se forme un produit cristallin qui est le monosulfate de 3-phénoxypyridine qu'on sépare de préférence par filtration.
On administre le monosulfate de 3-phénoxypyridine dans le but d'induire une psychostimulation. L'expression «induire une psychostimulation» a la signification suivante:
a) qui cause un effet calmant chez des personnes hyperactives, de préférence des enfants;
b) une amélioration du moral chez les sujets atteints de dépression mentale;
c) l'augmentation du degré de vivacité ou promptitude chez des sujets présentant la sénilité ou une fatigue mentale.
En causant un effet calmant chez des sujets hyperactifs de préférence des enfants, le patient est moins sujet à la distraction et présente un pouvoir de concentration renforcé. Ainsi on peut utiliser le présent composé pour améliorer l'instruction ou l'action d'apprendre. Il est à noter que le présent composé peut avoir un effet améliorant l'apprentissage qui est indépendant de l'effet calmant.
Le présent composé, en élevant le moral des sujets atteints de dépression mentale, est utile pour traiter tous les états où on utilise habituellement des agents antidépressifs.
Le présent composé, en augmentant la vivacité et le pouvoir de fixer l'attention, est utile pour traiter des sujets séniles ou des sujets normaux présentant une fatigue mentale.
L'efficacité du composé précité est déterminée de la manière suivante:
Un essai intitulé «Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen» qui est basé sur le procédé rapporté dans «Life Sciences», 3903 ( 1964) était utilisé pour déterminer l'activité du composé de la présente invention.
On implante des électrodes permanentes dans le faisceau medial de l'encéphale antérieur de l'hypothalamus postérieur (medial forebrain bündle of the posterior hypothalamus) de rats albinos mâles adultes, c'est-à-dire dans une zone du cerveau qui donne une récompense (reward) intense lorsqu'on la stimule. Lorsque les animaux sont remis de l'intervention chirurgicale, on les dresse dans une boîte Skinner pour appuyer sur un levier pour stimuler électriquement leurs propres cerveaux, c'est-à-dire pour l'autosti-mulation.
Lorsque les animaux sont devenus experts en autostimulation, on réduit le courant stimulateur individuellement pour chaque rat jusqu'à un niveau modérément au-dessus du seuil de récompense, ce qui cause la diminution correspondante des vitesses d'autostimulation. On conduit chaque jour des sessions de dressage dans ces conditions à courant réduit jusqu'à ce que les vitesses de réponse se stabilisent. Les vitesses de réponse lentes engendrées par ces conditions servent de lignes de bases du comportement. Ensuite, on conduit des essais pour voir si divers traitements augmentent les vitesses d'autostimulation au-dessus de ces lignes de bases. Pendant tous les essais, on enregistre continuellement le comportement d'autostimulation des animaux graphiquement sur des enregistreurs cumulatifs. Des médicaments, lorsqu'on en administre, sont donnés de préférence par voie orale.
On considère que le médicament est actif si les vitesses de ligne de base d'autostimulation des animaux sont nettement augmentées par l'agent. On considère que de telles augmentations de l'autostimula-tion sont une forte indication que le médicament a stimulé les faisceaux adrénergiques de récompense du cerveau et donc que le médicament peut agir favorablement sur la dépression mentale.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Le monosulfate de 3-phénoxypyridine a présenté un effet excitant sur l'autostimulation à un taux de dose de 5 mg/kg jusqu'à la dose maximum de 80 mg/kg essayée. L'effet à 5 mg/kg était faible, celui à 10 mg/kg était modéré et celui à 20,40 et 80 mg/kg était fort.
D'après des variantes des essais ci-dessus, on a aussi observé qu'il existe des signes minimaux de stimulation motrice et pas d'inhibition de la mono-amine-oxydase.
En outre, les présents composés peuvent aussi être administrés à des êtres humains ou des animaux comme agent cardiotonique. Plus particulièrement, on peut utiliser le présent composé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, le choc cardiogéni-que aigu, l'ischémie du myocarde et la dépression du myocarde causées par des barbituriques ou d'autres agents dépressifs.
L'efficacité du monosulfate de 3-phénoxypyridine sur la fonction cardio-vasculaire est montrée sur six chiens adultes bâtards de l'un ou l'autre sexe pesant de 12 à 20 kg et qu'on anesthésie. On administre préalablement aux animaux du sulfate de morphine à raison de 2 mg/kg par voie intramusculaire, puis on les anesthésie au sodium-pentobarbital à raison de 35 mg/kg par voie intraveineuse. On maintient la respiration en utilisant un appareil respiratoire et on détecte le gaz sanguin et le pH du sang et on les maintient à des valeurs normales. On conduit une thoracotomie à travers le quatrième espace intercostal gauche pour placer une sonde électromagnétique d'écoulement à l'origine de l'aorte et un transducteur de pression Königsberg dans le ventricule gauche par l'oreillette gauche. On referme alors le thorax et on introduit des canules dans l'artère et la veine fémorales pour mesurer la pression sanguine et l'injection du médicament respectivement. On place des électrodes pour un conducteur II EKG.
Afin d'évaluer les effets du monosulfate de 3-phénoxypyridine sur la fonction cardiovasculaire on enregistre des signaux primaires suivants: le débit sanguin de l'aorte, la pression sanguine de l'aorte, la pression sanguine ventriculaire gauche et l'électrocardiogramme. On mesure le débit sanguin de l'aorte avec une sonde à débit électromagnétique couplée à un débitmètre sanguin tandis qu'on obtient la pression sanguine de l'aorte en utilisant un transducteur de pression. Le transducteur est situé au niveau phlébostatique et la sonde implantée s'étend directement vers le transducteur. On utilise des coupleurs de transducteur pour conditionner les deux signaux de pression et on enregistre les électrocardiogrammes à partir des électrodes en utilisant un amplificateur à basse fréquence de coupure de 0,05 Hz.
Pour évaluer la performance cardio-vasculaire, on enregistre des signaux analogues sur un polygraphe et simultanément ils sont chiffrés et traités par un ordinateur. On balaie des traces de l'électrocardiogramme pour les effets possibles du médicament. Les paramètres cardio-vasculaires primaires qu'on obtient comprennent la vitesse du cœur (heart rate), la pression sanguine systolique et diastolique de l'aorte, le volume par battement et le débit de pic de l'aorte. Les paramètres dérivés sont les valeurs maximales dp/dt ventriculaires gauches, les premières dérivées maximales du débit de l'aorte, le débit cardiaque, la pression sanguine moyenne et la résistance périphérique totale calculée.
Avant d'administrer le médicament, on obtient une période de contrôle adéquat. On injecte alors le monosulfate de 3-phénoxypyridine par voie intraveineuse par la canule fémorale. On contrôle et mesure les animaux pendant 45 mn entre chaque dose (on administre les doses suivantes, calculées en base libre):
625 221
0,2 mg/kg dans NaCl à 0,9%, 0,5 mg/ml pH=7,4
0,4 mg/kg (cumulatif 0,6 mg/kg), dans NaCl à 0,9%
0,5 mg/ml pH = 7,4
1,4 mg/kg (cumulatif 2,0 mg/kg), dans NaCl à 0,9%
5,0 mg/ml pH = 3,6
4,0 mg/kg (cumulatif 6,0 mg/kg), dans NaCl à 0,9%
5,0 mg/ml pH = 3,6
On conduit aussi des études témoins sur trois chiens en injectant le véhicule (NaCl à 0,9%) au volume approprié et le pH approprié au temps correspondant.
On trouve que la dose seuil de monosulfate de 3-phénoxypyridine qui produit des effets cardio-vasculaires chez les chiens anesthésiés est de 0,6 mg/kg (cumulatif) et on voit des effets marqués à 2,0 et 6,0 mg/kg (cumulatif). Les modifications cardio-vasculaires produites par le composé sont lentes à s'établir et leur effet maximal est obtenu après 45 mn avec un plateau pendant 2 h après la dernière dose. Le monosulfate de 3-phénoxypyridine cause un effet inotropique positif marqué comme cela est montré par une augmentation du volume du stroke (+38%), la première dérivée maximale de la pression ventriculaire gauche (+145%), le débit aortique de pointe (+54%) et sa première dérivée ( +107%). En outre, le débit cardiaque (cardiac output) augmente de 26% avec peu de changement de la résistance périphérique totale, et il en résulte une augmentation de 30 à 35% de la pression sanguine avec des pressions systoliques souvent au-dessus de 200 mm de Hg tandis que le débit cardiaque est affecté de façon minime. Les animaux témoins qui ne reçoivent que le véhicule ne présentent pas de changements de la performance cardio-vasculaire au cours de l'expérience.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
On traite une solution de 523 g de 3-phénoxypyridine dans 750 ml de 2-propanol lentement en agitant avec 303 g d'acide sulfurique à 98% tout en maintenant la température en dessous de 50° C. Lorsqu'on refroidit jusqu'à la température ordinaire, le mélange devient solide. On le chauffe jusqu'à 75 "C, on le transfère dans un récipient convenable et on laisse refroidir jusqu'à 50° C et on récolte le produit cristallin par filtration. On laisse reposer le filtrat à la température ordinaire pendant 2 h et on récolte par filtration le produit cristallin supplémentaire. On sèche les produits réunis à pression réduite pour obtenir le monosulfate de 3-phénoxypyridine qui fond à 103-107°C. On recristallise le sel à partir de l'acétonitrile; après séchage à pression réduite, il fond à 107-109° C.
Exemple 2:
On refroidit 285 ml d'acétonitrile jusqu'à 5°C, puis en agitant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 18,3 ml d'acide sulfurique à 95-98% en maintenant la température en dessous de 10°C. On ajoute 57,0 g de 3-phénoxypyridinéau cours de 15 mn. Lorsque l'addition est complète, on chauffe le mélange à 55° C et on transfère la solution obtenue dans un récipient approprié puis on réfrigère dans un bain de glace. On récolte par filtration le produit cristallin et on le sèche à 40° C sous vide de chambre pendant une nuit (house vacuum) et il fond à 107-109e C si l'on opère à vitesse rapide (3,5-5 sur l'appareil Thomas-Hoover). Si on mesure le point de fusion en élevant très lentement la température, on obtient un point de fusion de 114,5-117°C avec ce qui semble être un changement de phase aux environs de 100-110GC.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R
Claims (3)
1. Procédé de préparation du monosulfate de 3-phénoxypyridine, caractérisé en ce qu'on ajoute de l'acide sulfuri-que à une quantité molaire approximativement équivalente de 3-phénoxypyridine dans un solvant polaire.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant polaire est le 2-propanol.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant polaire est l'acétonitrile.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75193376A | 1976-12-17 | 1976-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH625221A5 true CH625221A5 (fr) | 1981-09-15 |
Family
ID=25024143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1516377A CH625221A5 (fr) | 1976-12-17 | 1977-12-09 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4128555A (fr) |
| JP (1) | JPS5953909B2 (fr) |
| AR (1) | AR217458A1 (fr) |
| AT (1) | AT358038B (fr) |
| AU (1) | AU510436B2 (fr) |
| BE (1) | BE861649A (fr) |
| CA (1) | CA1060021A (fr) |
| CH (1) | CH625221A5 (fr) |
| DE (1) | DE2755016A1 (fr) |
| DK (1) | DK146387C (fr) |
| ES (1) | ES464922A1 (fr) |
| FR (1) | FR2392009A1 (fr) |
| GB (1) | GB1559918A (fr) |
| GR (1) | GR64011B (fr) |
| HK (1) | HK9184A (fr) |
| HU (1) | HU176300B (fr) |
| IL (1) | IL53579A0 (fr) |
| MX (1) | MX4520E (fr) |
| NZ (1) | NZ185930A (fr) |
| PH (1) | PH13387A (fr) |
| PT (1) | PT67386B (fr) |
| SE (1) | SE431542B (fr) |
| YU (1) | YU40021B (fr) |
| ZA (1) | ZA777359B (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174209A (en) * | 1978-06-19 | 1979-11-13 | Eli Lilly And Company | Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts |
| US4218238A (en) * | 1978-06-19 | 1980-08-19 | Eli Lilly And Company | Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts |
| US4434169A (en) * | 1983-01-03 | 1984-02-28 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical compositions and methods |
| US4666926A (en) * | 1986-02-27 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal formulations |
| US5232934A (en) * | 1992-07-17 | 1993-08-03 | Warner-Lambert Co. | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2753352A (en) * | 1953-01-14 | 1956-07-03 | Olin Mathieson | Derivatives of isonicotinic acid hydrazide |
| CH434868A (de) * | 1964-02-10 | 1967-04-30 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel |
-
1977
- 1977-05-27 US US05/801,113 patent/US4128555A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-08 YU YU2894/77A patent/YU40021B/xx unknown
- 1977-12-08 BE BE183291A patent/BE861649A/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 FR FR7737159A patent/FR2392009A1/fr active Granted
- 1977-12-09 AT AT880377A patent/AT358038B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 DK DK549677A patent/DK146387C/da active
- 1977-12-09 MX MX776683U patent/MX4520E/es unknown
- 1977-12-09 DE DE19772755016 patent/DE2755016A1/de active Granted
- 1977-12-09 GB GB51443/77A patent/GB1559918A/en not_active Expired
- 1977-12-09 AR AR270307A patent/AR217458A1/es active
- 1977-12-09 GR GR54944A patent/GR64011B/el unknown
- 1977-12-09 NZ NZ185930A patent/NZ185930A/xx unknown
- 1977-12-09 ZA ZA00777359A patent/ZA777359B/xx unknown
- 1977-12-09 PT PT67386A patent/PT67386B/pt unknown
- 1977-12-09 IL IL53579A patent/IL53579A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP52147323A patent/JPS5953909B2/ja not_active Expired
- 1977-12-09 AU AU31417/77A patent/AU510436B2/en not_active Expired
- 1977-12-09 CA CA292,754A patent/CA1060021A/fr not_active Expired
- 1977-12-09 PH PH20531A patent/PH13387A/en unknown
- 1977-12-09 ES ES464922A patent/ES464922A1/es not_active Expired
- 1977-12-09 HU HU77PA1298A patent/HU176300B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 SE SE7714012A patent/SE431542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1516377A patent/CH625221A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 HK HK91/84A patent/HK9184A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE431542B (sv) | 1984-02-13 |
| HK9184A (en) | 1984-02-10 |
| AU3141777A (en) | 1979-06-14 |
| GR64011B (en) | 1980-01-18 |
| AR217458A1 (es) | 1980-03-31 |
| HU176300B (en) | 1981-01-28 |
| ZA777359B (en) | 1979-07-25 |
| BE861649A (fr) | 1978-03-31 |
| JPS5953909B2 (ja) | 1984-12-27 |
| DK146387B (da) | 1983-09-26 |
| FR2392009B1 (fr) | 1980-04-04 |
| MX4520E (es) | 1982-06-02 |
| FR2392009A1 (fr) | 1978-12-22 |
| CA1060021A (fr) | 1979-08-07 |
| JPS5377068A (en) | 1978-07-08 |
| DK549677A (da) | 1978-06-18 |
| ATA880377A (de) | 1980-01-15 |
| DE2755016C2 (fr) | 1988-02-25 |
| PT67386A (en) | 1978-01-01 |
| YU40021B (en) | 1985-06-30 |
| AU510436B2 (en) | 1980-06-26 |
| DK146387C (da) | 1984-03-05 |
| ES464922A1 (es) | 1978-09-01 |
| AT358038B (de) | 1980-08-11 |
| US4128555A (en) | 1978-12-05 |
| IL53579A0 (en) | 1978-03-10 |
| PT67386B (en) | 1979-05-18 |
| PH13387A (en) | 1980-03-25 |
| YU289477A (en) | 1982-08-31 |
| NZ185930A (en) | 1979-08-31 |
| GB1559918A (en) | 1980-01-30 |
| DE2755016A1 (de) | 1978-06-29 |
| SE7714012L (sv) | 1978-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU82386A1 (fr) | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides | |
| CH647757A5 (fr) | Derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee. | |
| BE834794A (fr) | Acide 3-trihydroxygermano-propionique | |
| O Bryzgalov et al. | Lappaconitine: influence of halogen substituent on the antiarrhythmic activity | |
| FR2665701A1 (fr) | Agents de blocage neuromusculaire. | |
| CH625221A5 (fr) | ||
| FR3107897A1 (fr) | Dérivés de nicotinamide mononucléotides | |
| EP0094283B1 (fr) | Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée | |
| FR2963790A1 (fr) | Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires | |
| FR2514006A1 (fr) | Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique | |
| JPH0580452B2 (fr) | ||
| FR2472563A1 (fr) | 3-acylamino-5 (pyridinyl)-2 (1 h)-pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| CA1327582C (fr) | Derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-){[(amino-2 ethoxy)-2 ethoxy]methyl}-2(dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| US7091238B1 (en) | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) | |
| EP1532140A1 (fr) | Thienylhydrazone possedant des proprietes analogues a celles de la digitale (effets inotropes positifs) | |
| FR2465722A1 (fr) | 3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| JP7338877B2 (ja) | 心臓アセチルコリン産生能誘導薬 | |
| KR20200093763A (ko) | 엔도델린 매개질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 | |
| FR2479826A1 (fr) | Derives de 6-(pyridinyl)-pyridazine et leur preparation | |
| LU83775A1 (fr) | Derives de naphtyridine,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE853144A (fr) | Derive nouveau de la pyridine, procede pour sa composition pharmaceutique contenant ce derive | |
| CH654834A5 (fr) | Derive de l'isopropylamino pyrimidine, procede pour sa preparation et composition therapeutique contenant ce derive. | |
| EP0200583A1 (fr) | Dérivés du 7-hydroxy indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant et intermédiaires | |
| FR2547579A1 (fr) | 3-(hydrazinium-2,2,2-trisubstitues)propionates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |