Composés hétérocycliques azotés.
La présente invention concerne des composés hétérocycliques,- leur synthèse, dès compositions en contenant et leur
application en médecine.
Les dérivés de l'hydantolne de la formule (I) ci-apr ès
se sont révélés avoir des propriétés pharmacologiques en apparentées à celles des prostaglandines naturelles, comme le
prouve leur aptitude à imiter:- ou antagoniser les effets physiologiques des prostaglandines naturelles dans diverses préparations biologiques. En particulier, l'aptitude de,certains des composés de formule (I) à inhiber fortement l'agrégation des plaquettes du sang s'est révélée analogue à cette même
<EMI ID=1.1>
Dans la formule : .
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
où X représente un radical phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CHou -CH2-CQ2- où chaque Q représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, par exemple éthyle,ou bien
les deux Q représentent ensemble un radical alkylène de 4, 5
<EMI ID=6.1>
un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des radicaux méthylène est éventuellement remplacé par un radical oxa(-O-), à la condition qu'au moins un atome de carbone sépare le radical oxa d'un radical <EMI ID=7.1> lyle, carboxyle, carboxamide, hydroxyméthylène ou alkoxycarbonyle,
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
<EMI ID=11.1>
tant un radical hydroxyle ou méthylène portant un radical
<EMI ID=12.1>
valente ou un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone portant éventuellement sur l'atome
<EMI ID=13.1>
damment parmi les radicaux alkyle, bicycloalkyle et cycloalkyle,
<EMI ID=14.1>
alkoxy de 1 à 7 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, bicycloalkyle, phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy, étant entendu que chaque radical phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy peut porter sur le cycle benzénique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène .et, radicaux hydroxyle, nitro, amino, acylamino, alkényle, alkoxy, phényle et alkyle pouvant à leur tour porter comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène,ou bien Y re- <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
comme substituant un radical hydroxyle 'séparé de préférence par 3 atomes de carbone du cycle d'hydantoine.
Sauf indication contraire, dans la formule (I) et les autres formules du présent mémoire, les radicaux alkyle sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, bu-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
radicaux alkyle sont de préférence des radicaux méthyle et
<EMI ID=19.1>
ment un... radical méthyle ou éthyle. De même, les radicaux alkylène comptent 2 à 4 atomes de carbone,comme il en est du radical vinyle.
Dans la formule (I), les radicaux cycloalkyle comptent 3 à 10 atomes de carbone et les radicaux bicycloalkyle comptent 4 à 10 atomes de carbone, comme il en est du
radical adamantyle.
Dans un composé de formule (I), la liaison du radical
<EMI ID=20.1> ou para et le radical oxa est de préférence adjacent au radical phénylène ou bien lorsque X ne représente pas un radical
<EMI ID=21.1>
Parmi les composés de formule (I), il convient de citer les sels des acides carboxyliques et tétrazoles lorsque
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
sente un atome d'hydrogène. Des sels particulièrement intéressants à des fins médicales sont ceux comprenant un cation pharmaceutiqueraent acceptable, par exemple un ion ammonium, un ion de métal alcalin comme un ion sodium ou potassium, un ion de
<EMI ID=24.1>
quement acceptables,de même qu'aux acides et esters de formule
(1).
Sauf indication évidente du contraire, la formule (I) et les autres formules du présent mémoire représentent
tous les stéréoisomères. En particulier, ces formules représentent les énantiomères, comme les mélanges appelés racémiques et les diastéréoisomères.
La Demanderesse a découvert que les composés de formule (I) où
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
ont des propriétés particulièrement intéressantes apparentées à celles des prostaglandines. Cette définition s'étend également à la sous-classe des composés dans la formule desquels
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés suivant tout procédé classique pour la préparation de composés d'une structure analogue. Par exemple, ils peuvent être préparés à partir des dérivés correspondants de l'acide hydantoîque de formule:
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
dérive comme un radical amide ou ester et en particulier un
<EMI ID=35.1>
gnification que dans la formule (I), par cyclisation en milieu acide ou par simple chauffage. La réaction peut être exécutée en l'absence de solvant,mais, si la chose est désirée. un solvant inerte comme un hydrocarbure tel que.' 1.) éther de pétrole peut être utilisé. En: variante, lorsque G représente un radical alkoxycarbonyle, la cyclisation peut être exécutée en présence d'une base appropriée comme un alcoolate tel que l'éthylate de sodium.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
mule (I), étant entendu que G peut représenter aussi un radi- cal nitrile, par réaction avec 1 ' acide cyanique ou un iso- cyanate d'alkyle suivant que Z représente, respectivement, un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Lors de l'utilisation de l'acide cyanique, celui-ci est avantageusement formé in situ au départ d'un cyanate de métal alcalin,comme le cyanate de potassium,et d'un acide qui peut être présent sous la forme d'un sel d'addition d'acide
du composé de formule (III) ou d'un acide libre de formule (III)
<EMI ID=40.1>
d'hydrogène. En variante, une quantité équivalente d'un aci-
de minéral ou d'un acide organique peut être ajoutée au mi-
lieu de réaction. La réaction peut progresser en l'absence de solvant, mais il est désirable d'utiliser un solvant iner- te qui est de préférence polaire, comme l'eau ou un mélange
d'eau avec 'l'acétone, le diméthylf ormamide, le diméthylsulf oxyde
<EMI ID=41.1>
par exemple en l'absence de solvant, la réaction peut être favorisée par le chauffage des/réactifs.
Des conditions de réaction semblables peuvent être
<EMI ID=42.1>
qu'il est inutile d'ajouter aux réactifs une quantité équivalente d'acide sous forme de sel d'addition d'acide ou sous-une
<EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
nate, un composé de formule (III) peut être mis à réagir
avec l'urée, la nitrourée ou une N-alkylurée, suivant les né-
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
sus. peut être utilisé et la réaction est de préférence exécutée à
<EMI ID=47.1>
températures atteignant 150[deg.]C conviennent aussi.
Au cours de la synthèse décrite ci-dessus, les composés intermédiaires de formule (II) ne doivent pas être isolés du mélange de réaction et peuvent être convertis directement en les composés de formule (I) dans les conditions de réaction décrites.
Un composé intermédiaire de formule (III) peut être préparé avec avantage par réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
et l'autre représente un atome d'halogène qui est de préféren- ce un atome de brome. La réaction peut être exécutée par chauffage en l'absence de solvant ou en présence d'un sol-
vant inerte tel que l'éthanol.
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
un radical carbonyle, peuvent être préparés aussi par réaction
<EMI ID=53.1>
avec une cétone non saturée de formule:
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
(111),:la réaction étant effectuée en présence 'ou non d'un solvant inerte et à la température ambiante ou éventuellement avec chauffage .
<EMI ID=56.1>
rées aussi par cyclisation d'un composé de formule:
<EMI ID=57.1>
où Z, Z1 et Z2 ont les mêmes significations que dans la formu-
<EMI ID=58.1>
tif d'un radical carboxyle, par exemple un radical alkoxycarbonyle tel qu'éthoxycarbonyle. Les composés de formule (VII) peuvent être cyclisés dans des conditions semblables à celles requises pour la cyclisation des composés de formule (II) et le procédé appliqué pour la préparation d'un composé de formule
(VII) est avantageusement choisi de façon que les conditions de réaction permettent la cyclisation spontanée.
Par exemple, les composés intermédiaires de formule
(VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
chacun la même signification que dans la formule (VU).
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
du mélange. Des solvants appropriés sont les alcanols, les éthers, les hydrocarbures et les hydrocarbures halogénés.
<EMI ID=64.1>
de formule (IV) suivant des techniques classiques.
Suivant un procédé apparenté à ceux décrits ci-
<EMI ID=65.1>
par réaction d'un composé de formule:
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
la formule CI),avec un dérivé d'acide carbonique. Tout dérivé d'acide carbonique reconnu comme convenable peut être utilisé comme il en est du phosgène, du carbonate de diphényle et des halogénoformiates d'alkyle tels que le chloroformiate d'éthyle. La réaction est exécutée avec avantage en présence d'une base, par exemple une amine comme la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine et dans un solvant aprotique- inerte comme le toluène, le diméthylformamide ou un éther tel que l'éther diéthyli-
<EMI ID=68.1>
te,mais le mélange de réaction peut être chauffé si la chose est désirée.
Les composés intermédiaires de formule (IX) peuvent être préparés suivant des procédés semblables à ceux décrits ci-dessus à propos de la préparation des composés de formule
(III).
Les hydantoînes de formule (I) où Z représente un radical alkyle peuvent être préparés aussi par alkylation, au moyen d'un agent d'alkylation qui peut être qualifié <EMI ID=69.1> composé de formule :
<EMI ID=70.1>
où J représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
chlorure, le bromure, l'iodure et les sulfonates comme le p- toluènesulfonate, le méthanesulfonate et le benzènesulfonate. L'alkylation peut être exécutée dans des conditions connues comme appropriées, par exemple en présence d'une base telle
qu'un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin
ou un alcoolate de métal alcalin qui est typiquement l'hydru-
<EMI ID=77.1>
sodium.
La réaction est exécutée avec avantage dans un sol- vant inerte servant uniquement de diluant pour les réactifs, par exemple le toluène, le dioxanne, l'éther, le diméthyl-
<EMI ID=78.1>
Il convient de noter que les composés intermédiaires de formule (X) où J représente un atome d'hydrogène sont aussi des composés de formule (I) et peuvent être préparés par l'un des procédés ci-dessus. Les composés de formule (X) peu- vent en outre être préparés suivant des variantes de procédés déjà connus (voir par exemple.Chemical Reviews (1950) 46, pages
403-425).
Un autre mode de préparation des composés de formule
CI) est la réduction d'un composé non saturé correspondant - de formule:
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
que dans la formule (I),à l'aide d'un réducteur approprié.
Un réducteur approprié est le chlorure stanneux qui peut être utilisé à l'état de solution aqueuse, éventuel- lement en présence d'un acide minéral dilué, mais en variante, une hydrogénation catalytique peut être exécutée en présence, par exemple,de nickel de Raney, de platine, de palladium, de ruthé- nium ou de rhodium. La nature du réducteur dans un cas parti- culier est évidemment imposée par la présence des autres radicaux réactifs de la molécule qui peuvent eux-mêmes être susceptibles de réduction.
Les composés intermédiaires de formule (XI) peuvent
être préparés par les réactions successives suivantes:
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
ple un atome de brome. La formation du composé de formule
(XIII) est analogue à la cyclisation d'un composé de formule
(II) et les composés de formule (XIV) sont préparés à l'aide d'un acide minéral concentré comme l'acide chlorhydrique.
Les tétrazoles de formule (I) peuvent être préparés à partir des composés correspondants dans la formule desquels
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
représente un radical amino (radical amidoxime). La réac- tion est exécutée de préférence dans un liquide aprotique
<EMI ID=87.1>
de hydrazoïque, par exemple l'azide de sodium. Toutefois,
<EMI ID=88.1>
l'acide nitreux est un réactif convenable. Lors de la réac- tion d'une amidine avec l'acide nitreux, la réduction du produit de nitrosation intermédiaire, isolé ou non au préala-
<EMI ID=89.1>
pour conduire au tétrazole correspondant. Le précurseur du tétrazole peut être obtenu suivant des procédés classiques, par exemple le nitrile peut s'obtenir par déshydratation de l'amide correspondant.
<EMI ID=90.1>
dical hydroxyméthylène peuvent aussi être obtenus par réduction, à l'aide d'un réducteur convenable, dé l'acide, ester, halogé-
<EMI ID=91.1>
Le réducteur convenable dépend de la nature du composé à réduire mais un réactif qui convient est le sodium dans l'éthanol. En particulier, un acide carboxylique peut, par exemple, être converti en anhydride mixte correspondant avec le chloroformiate d'éthyle en présence d'une base telle que la triéthyl-
<EMI ID=92.1>
sodium. De même, un ester peut être réduit en l'alcool au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte comme l'éther ou un hydrocarbure tel que l'hexane ou le benzène. Ces alcools peuvent aussi être préparés par hydrogénation catalytique.
<EMI ID=93.1> réactif convenable. Un hydroxyde, par exemple un alcali aqueux,ou une suspension aqueuse d'oxyde d'argent convient à cette fin.
Pour la synthèse des hydantoînes de formule (I) -partant un radical hydroxyle dans une chaîne latérale, il peut être désirable de protéger celui-ci pendant la réaction. Cette opération peut être exécutée aisément de façon classique à l'aide d'un radical protecteur comme un radical acyle, aroyle, tétrahydropyranne-2-yle , 1-éthoxyéthyle ou aralkyle tel que benzyle.
L'élimination des radicaux protecteurs peut être exécutée suivant des procédés convenables connus, par exemple un radical acyle peut être éliminé par hydrolyse acide ou alcaline et un radical benzyle peut être, éliminé par scission réductrice.
En outre, une cétone de formule (I) où Y représente un radical carbonyle peut être convertie en l'alcool secondaire correspondant par réduction à l'aide d'un réducteur convenable, comme le borohydrure de sodium. De même, un alcool de formule (I) où Y représente un radical -CH.OH- peut être
oxydé en la cétone correspondante au moyen du réactif de Jones, qui est ,un dichrômate en milieu acide, ou de tout autre réactif convenable.
De même, lorsque les composés de formule (I) compren-
<EMI ID=94.1>
suivant les techniques d'hydrogénation classiques, par exemple avec un catalyseur de Lindlar ou d'Adams,en composés éthyléniques ou; saturés" correspondants suivant 'le cas.
<EMI ID=95.1>
sition 5 'un atome de carbone asymétrique et comprennent -un. cen-
<EMI ID=96.1> de quatre isomères " qui peuvent être séparés par chromatographie en couche mince ou chromatographie en phase liquide à haute
<EMI ID=97.1>
lange racémique de deux isomères. Lors de la séparation des diastéréoisomères, l'un d'entre eux peut être converti en un mélange des quatre isomères par réaction avec une base comme
un hydroxyde de métal alcalin et ensuite séparé à nouveau en
deux diastéréoisomères. La répétition d'une telle opération permet de convertir effectivement un diastéréoisomère en l'autre, ce qui peut être intéressant lorsque l'un des diastéréoisomères a une activité biologique préférée à celle de l'autre.
Les alcools correspondants de formule (III) peuvent aussi exister sous quatre formes isomères. Si la chose est désirée, ils peuvent être séparés en 2 diastéréoisomères et la cyclisation ultérieure en un composé de formule (I) conserve alors la configuration stéréochimique..
Dans toutes les opérations chimiques ci-dessus, il
est évident que la nature des réactifs est imposée pour partie
par celle des radicaux fonctionnels des composés et qu'il faut utiliser des réactifs ayant une sélectivité convenable lorsque la chose est requise.
Les hydantoines de formule (I) sont intéressantes
du fait qu'elles ont des propriétés pharmacologiques apparen-
tées à celles des prostaglandines naturelles, c'est-à-dire qu'elles imitent ou antagonisent les effets biologiques des prostaglandines A, B, C, D, E et F. Par exemple, les hydan-
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
rat:, le côlon de rat, le rectum de poulet ou la trachée
de cobaye. Et-. règle générale, l'effet antagoniste, au contraire de l'effet mimétique, est observable lors de l'administration des 1 hydanto Ines aux doses supérieures. Le profil pharmacologique, c'est-à-dire les activités relatives mimétiques ou antagonistes comparées à celles des prostaglandines naturelles, dépend
<EMI ID=102.1>
les pour la caractérisation et la différenciation pharmacologique des activités biologiques des prostaglandines naturelles et de leurs "récepteurs". Une meilleure compréhension du rôle physiologique des prostaglandines est d'un intérêt évident pour la recherche de nouveaux médicaments.
<EMI ID=103.1>
téressantes comme agents thérapeutiques. En particulier,
les hydantoînes telles que celles décrites ci-dessus comme ayant un puissant effet contre l'agrégation des plaquettes du sang sont utiles lorsqu'il est désirable d'inhiber l'agrégation des plaquettes ou d'atténuer le caractère adhésif des plaquettes et peuvent être administrées pour le traitement
ou la prévention du thrombus chez les mammifères, y compris en médecine humaine. Ainsi, ces composés sont utiles pour traiter. et prévenir l'infarctus . du myocarde et la thrombose, pour favoriser la non-fermeture des greffes vasculaires après chirurgie et pour traiter les complications de l'artériosclérose et des états tels que l'athérosclérose,
les défauts de coagulation du sang par lipémie et d'autres affections dont l'étiologié sous-jacente est associée à un déséquilibre lipidique ou à une hyperlipidémie. Ces composés conviennent également comme additifs à du sang et d'autres liquides utilisés en circulation et perfusion artificielles
<EMI ID=104.1>
Une classe de composés qui se sont révélés particu-lièrement intéressants comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes comprend ceux de formule (I) où Z représente
<EMI ID=105.1>
bone tertiaire adjacent à l'atome .de: carbone portant le radi-
<EMI ID=106.1>
à propos de la formule (I). Parmi ces composés, ceux dans la
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représente un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone se sont révélés spécialement actifs.
La Demanderesse a également découvert que les hydantoînes de formule CI),provoquent'la relaxation des muscles lisses des vaisseaux comme le font les prostaglandines A et E. Des exemples de tels composés sont la 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3hydroxy-4,4-diméthyloctyl)hydantoîne et la 5-(6-carboxyhexyl)-
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composés qui provoquent la relaxation des muscles lisses vasculaires sont capables d'induire la vasodilatation et sont donc des antihypertenseurs utiles pour faire baisser la tension artérielle .chez les mammifères, y compris en médecine humaine, de sorte qu'ils peuvent être administrés isolément ou en association avec un agent de blocage �-adrénergique ou un autre antihyper- tenseur pour le traitement de tous les degrés de l'hyperten- sion comme l'hypertension essentielle, maligne ou secondaire.
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
la bronchoconstriction induite par l'histamine. Les hydantomes de formule (I) qui ont cette propriété conviennent pour le traitement et la prophylaxie de l'asthme bronchique et de la bronchite par soulagement de la bronchoconstriction associée <EMI ID=111.1>
induite par la pentagastrine et atténuent 1 ' apparition des lésions gastriques induites par l'acide acétylsalicylique chez le rat sont utiles pour faire diminuer une sécrétion gastrique excessive,pour réduire ou éviter l'apparition des
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ces mêmes ulcères déjà établis dans le tractus gastrointestinal,indépendamment du fait que ces ulcères sont spontanés ou
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
par perfusion intraveineuse à des chiens s'est révélée augmenter le volume urinaire traduisant ainsi une application possible de tels composés comme diurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes, comme l'oedème associé aux défaillances cardiaques, hépatiques ou rénales chez l'homme ou d'autres mammifères.
<EMI ID=115.1>
qui ont sur les muscles lisses[deg.]de l'utérus un effet analogue à
<EMI ID=116.1>
est leur administration comme agents empêchant la fécondité ou provoquant l'expulsion du foetus.
La quantité d'un composé de formule (I) nécessaire pour exercer l'effet biologique recherché dépend évidemment de divers facteurs, comme la nature du composé, l'application envisagée, le mode d'administration, et l'hôte. En règle générale, on peut s'attendre à une dose quotidienne de l'ordre de 1/ug à 20 mg par kg de poids du corps. Par exemple, une dose
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
peuvent s'échelonner de 10 /ug à 100 mg d'un composé de formule
(I), par exemple les ampoules pour injection peuvent contenir 0,01 à 1 mg et les doses unitaires pour l'administration par voie orale comme les comprimés ;où capsules,peuvent contenir 0,1 à 50 mg, par exemple 2 à 20 mg.
Plus spécifiquement, lorsqu'un composé de formule (I) est administré pour empêcher l'agrégation des plaquettes du sang, il est généralement recommandable d'atteindre une concentration dans le milieu requis, indépendamment du fait qu'il est le sang du patient ou un liquide de perfusion,d'environ 1 à <EMI ID=120.1>
Les doses indiquées ci-dessus sont celles des acides, amides, esters, alcools et tétrazoles de formule (I) ou de l'anion du sel correspondant lors de l'administration d'un sel.
Pour le traitement ou la prophylaxie des états mentionnés ci-dessus, les hydantoînes peuvent être administrées telles quelles, mais sont de préférence présentées en association avec un véhicule acceptable sous la forme d'une composi- tion pharmaceutique. Le véhicule doit évidemment être accep- table, en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres constituants de la composition et ne peut nuire au patient.
Le véhicule peut être un solide ou un liquide et est de pré-
<EMI ID=121.1>
taire,comme un comprimé, qui peut.contenir 0,05 à 95% en poids
<EMI ID=122.1>
peuvent aussi être contenus dans les compositions de l'inven- <EMI ID=123.1>
incorporées à ces compositions sous forme d'acides, de sels ou d'esters et les compositions peuvent être préparées suivant les différentes techniques habituelles en pharmacie, qui consistent essentiellement à mélanger les constituants.
Ces compositions sont notamment celles qui se prêtent à 1 ' administration par voie orale, rectale, topique
<EMI ID=124.1>
sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse) , bien que la voie d'administration la plus appropriée dépende dans chaque cas de la nature et de la gravité de l'affection à traiter
<EMI ID=125.1>
sous forma do solution ou suspension dans un liquide aqueux
ou non aqueux ou sous forme d'émulsions hu�le-dans-eau ou eaudans-huile liquides.Ces compositions peuvent être préparées suivant les différents procédés pharmaceutiques qui consistent tous
à associer l'hydantoine à son véhicule qui apporte un ou plusieurs constituants accessoires. En règle générale, ces compositions sont préparées par mélange intime et uniforme
de l'hydantolne avec des véhicules liquides et/ou solides finement divisés,puis si nécessaire par façonnage à la forme désirée. Par exemple, des comprimés peuvent être préparés par
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éventuellement avec un.ou plusieurs constituants accessoires. Des comprimés peuvent être préparés par pressage dans une ma- chine convenable de l'hydantoîne à l'état meuble, par exemple à l'état de poudre ou de granules contenant éventuellement des liants, lubrifiants, diluants inertes, agents tensio- actifs et agents dispersants. Des comprimés moulés peuvent être obtenus par moulage dans, une machine convenable au moyen
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Les compositions se prêtant à l'administration par voie buccale (sub-linguale) sont notamment les pastilles à
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qui est habituellement formé de saccharose et de gomme arabique ou adragante,et les pastilles comprenant l'hydantolne dans un excipient inerte, comme la gélatine et le glycérol ou le saccharose et la gomme arabique.
Les compositions de l'invention qui se prêtent à l'administration par voie parentérale comprennent avantageuse-
<EMI ID=129.1>
compositions sont de préférence administrées par voie intraveineuse,bien que la voie sous-cutanée ou intramusculaire convienne aussi. Ces compositions peuvent être préparées avec
<EMI ID=130.1>
lisation et établissement de l'isotonicité avec le sang.
Les compositions se prêtant à l'administration par voie rectale sont de.préférence présentées sous forme de doses unitaires qui sont des suppositoires. Ceux-ci peuvent être ob-
<EMI ID=131.1>
mélange résultant.
L'invention a donc pour objet toute nouvelle particularité qui s'y trouve décrite et à titre principal, mais non
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1> (I) tels que définis ci-dessus,
(c) les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable et les procédés pour préparer ces compositions,
(d) un procédé pour faire baisser la tension artérielle d'un mammifère, y compris du médecine humaine, suivant lequel on administre un composé de formule (1)' en une quantité non toxique effectivement hypotensive,
(e) un procédé de traitement :
ou de prophylaxie de la thrombose chez un mammifère ou un tissu de mammifère, y compris en médecine humaine, suivant lequel on administre un composé de formule (I) en quantité non toxique efficace contre la thrombose,
(f) un procédé pour induire la vasodilatation chez un mammifère, y compris en médecine humaine ,suivant lequel on administre un composé de formule (I) en quantité non toxique effectivement vasodilatatrice,
(g) un procédé de traitement ou de prophylaxie des lésions gastriques chez un mammifère, y compris en médecine humaine, suivant lequel on. administre un composé de formule (I) en quantité non toxique effectivement thérapeutique ou prophylactique,
(h) un procédé pour induire la bronchodilatation chez un mammifère,y compris en médecine'humaine, suivant lequel on administre un composé 1 de formule CI}' en quantité non toxique effecti-
<EMI ID=135.1>
(i) un procédé de traitement ou de prophylaxie d'un état allergique chez un mammifère, y-compris,- en médecine humaine, suivant lequel. on. administre un composé de formule (I) en quantité non toxique-effectivement thérapeutique ou prophylactique,
(5) un procédé pour provoquer l'expulsion du foetus y compris
<EMI ID=136.1> (k) un procédé pour empêcher là fécondité chez un mammifère,
y cimpris en médecine humaine, suivant lequel on administre un com-
<EMI ID=137.1>
'traceptive,
(1) un composé de formule:
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
fini à propos de la formule (I) respectivement, l'autre représentant un atome d'hydrogène,
(m) un composé de formule:
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
(n) un composé de formule: <3>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
-que dans la formule (VII), étant entendu que peut aussi re-présenter un atome d'hydrogène.
<EMI ID=145.1>
éthanolique préparé à partir de 1,51 g de sodium et de 30 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux pendant
27 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée, on extrait le produit à l'éther et on évapore l'extrait séché pour obtenir l'acétamido-(6-éthoxycarbonylhexyl)malonate de diéthyle brut sous la forme d'une huile jaune pâle dont
le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des
<EMI ID=146.1>
multiplet, 3 x -OCH2-CH3) . On chauffe cet amide au reflux avec 111 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 heures et 30 minutes,puis on lave la solution refroidie avec de l'éther et on décolore la couche aqueuse au charbon activé, après quoi on l'évapore à siccité sous vide. On dissout le verre incolore résiduel dans le minimum d'éthanol absolu
et on ajoute la solution goutte à goutte à un mélange agité refroidi à -10[deg.]C de 125 ml d'éthanol absolu et de 15,7 g
de chlorure de thionyle. On met la solution résultante à reposer à la température ambiante pendant 1 heure, puis on la chauffe au reflux pendant 1 heure et 30 minutes, on la refroidit et on la verse dans de l'eau glacée, après quoi on ajuste le pH du mélange à 9 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange à l'éther,puis on concentre l'extrait
<EMI ID=147.1>
le 2-aminononanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
diéthyle
Sous agitation et refroidissement, on ajoute
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
le mélange reposer à la température ambiante pendant 21 heures
<EMI ID=152.1> de diéthyle
On dissout 5,1 g de la cétone brute ci-dessus dans
70 ml d'éthanol absolu et on agite la solution au bain de
glace tandis qu'on y ajoute graduellement 380 mg de borohydrure de sodium. On agite la solution au bain de glace pendant en-
1 core 10 minutes )puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore la majeure partie de l'alcool, on ajoute de l'eau au résidu et on acidifie la solution jusqu'à pH 6. On extrait l'huile insoluble dans de
l'éther puis on sèche la solution éthérée et on 1 ' évapore
<EMI ID=153.1>
On agite au bain de glace une solution de 8,45 g
de l'alcool ci-dessus dans 37,6 ml d'éthanol et 18,8 ml d'acide chlorhydrique 2N tandis qu'on y ajoute goutte à goutte
<EMI ID=154.1>
d'eau. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on en évapore l'alcool, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile insoluble dans de l'éther. On évapore la solution éthérée séchée pour obtenir une huile vis- <EMI ID=155.1>
pâle visqueuse.
On ajoute cet ester à un mélange de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et de 60 ml d'eau et on laisse reposer la solution trouble'résultante pendant 2 heures à la température ambiante. On lave la solution à l'éther et on acidifie la
<EMI ID=156.1>
extrait dans de l'éther l'huile qui a précipité. Par évaporation de la solution éthérée séchée, on obtient 6,8 g d'une huile visqueuse qu'on chromatographie sur une colonne de gel
<EMI ID=157.1>
diméthyl-5-phénylpentyl)-hydantoîne sous la forme d'une huile visqueuse incolore qui se solidifie en une masse qui fond à environ 115[deg.]C avec, retrait à partir d'environ 90[deg.]C,
étant formée par'un mélange de diastéréoisomères. Par plusieurs recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à
80[deg.]C, on obtient un .des diastéréoisomères sous forme de petites aiguilles fondant à 135-137[deg.]C.
EXEMPLE 2 -
<EMI ID=158.1>
toîne
<EMI ID=159.1>
de diéthyle
On ajoute goutte à goutte une solution éthérée sèche de bromure d'hydrogène, préparée à partir de 200 ml d'éther
<EMI ID=160.1>
tée de 19,15 g d'acroléine dans 100 ml d'éther qu'on refroidit à -25[deg.]C. On agite le mélange à cette température pendant 1 heure puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 0[deg.]C, on l'agite <EMI ID=161.1>
et de 120 ml d'éther) qu'on maintient au reflux constant.
On décompose le mélange de réaction au moyen d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'extrait à l'éther, on sèche l'extrait, on le concentre et on le distille pour obtenir le l-bromo-3-hydroxyoctane sous la forme d'une huile incolore bouillant à 68,5-72,5[deg.]C/0,08 mm. A une solu-
<EMI ID=162.1>
on ajoute 500 mg-d'acide p-toluènesulfonique dans un peu d'éther et on met le mélange à reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on-le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux. On percole la couche organique sur de la silice dans le système 1:9 éther:hexane et on chasse le solvant sous vide
<EMI ID=163.1>
sous la forme d'une huile incolore dont le spectre de résonan-
<EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1> pendant 18 heures une solution de 15,0 g de ce composé intermédiaire tétrahydropyrannylique et de 13,0 g de 2-aminononanedioate de diéthyle dans 100 ml d'éthanol absolu, on chasse l'éthanol sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau contenant un petit excès de- carbonate de. sodium. On extrait le mélange au dichlorométhane, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium
et on l'évaporé, puis on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans le système 1:4 hexane:éther
<EMI ID=166.1>
nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile visqueuse incolore dont le spectre de résonance magnétique nucléaire
<EMI ID=167.1> <EMI ID=168.1>
à la température ambiante pendant 3 heures pour obtenir le 2-(3-oxooctylamino)nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux pour 6= 2,3(4H, multiplet,
<EMI ID=169.1>
no)nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore. Sans autre purification, on dissout ce dernier composé dans
14,0 ml de dihydropyranne et on ajoute à la solution 10 ml d'éther,puis peu à peu 6,72 g d'acide p-toluènesulfonique et on met le mélange à reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On dilue la solution de réaction avec de l'éther, on la lave avec du carbonate de sodium aqueux,puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé, après quoi on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans le système
<EMI ID=170.1> <EMI ID=171.1>
infrarouge et son'chromatogramme en couche mince sur échantillon mixte à celui préparé antérieurement.
<EMI ID=172.1>
On ajoute une solution de 3,0 g de cyanate de po- tassium dans 6 ml d'eau à une solution de 7,8 g de 2-/3-(tétra-
<EMI ID=173.1>
32 ml d'éthanol. On agite la suspension résultante et on la refroidit tandis qu'on y ajoute graduellement 16,7 ml d'acide
<EMI ID=174.1>
rature ambiante pendant: 22 heures, on en évapore la majeure partie de l'éthanol, on ajoute de l'eau au résidu et on ex- trait l'huile insoluble dans de l' éther. On lave la solution
<EMI ID=175.1>
on l'évapore. On dissout l'huile jaune obtenue ainsi en quan- tité de 8,0 g dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C et on chauffe la solution au re- flux pendant 4 heures,puis on l'évapore à siccité et on chauffe l'huile résiduelle au bain de vapeur pendant 2 heures pour obtenir 7,3 g de 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-/3-(tétrahydropy-
<EMI ID=176.1>
qu'on utilise sans autre purification.
On laisse, reposer une solution de 6,2 g de cet
<EMI ID=177.1>
à la température ambiante pendant 2 heures et 30 minutes au terme desquelles on lave la solution à l'éther, on acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique 2N et on extrait dans l'éther l'huile qui a précipité. On lave l'extrait éthéré et on le sèche,puis on l'évapore pour obtenir la 5-(6-carbo-
<EMI ID=178.1>
la forme d'une huile jaune..
<EMI ID=179.1>
On dissout 3,55 g du composé tétrahydropyrannylique dans 28 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml d'acide chlorhydrique 5N,puis on laisse reposer la solution à la température ambian-
- te pendant 3 heures et 30 minutes au terme desquelles on la chauffe au reflux pendant 30 minutes. On évapore la majeure partie du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait
<EMI ID=180.1>
rée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 3,15 g d'une huile visqueuse jaune.
On purifie l'huile par chromatographie sur une colonne de gel
de silice qu'on élue d'abord avec du chloroforme,puis avec un mélange 19:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir la
<EMI ID=181.1>
d'une huile très visqueuse presque incolore dont le spectre de
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
(4H, signal complexe, -CH2-N, CH-N, CH-OH), environ 5,6(2H,
<EMI ID=184.1>
geable, NH).
En appliquant le procédé de l'exemple 1, en prépare
<EMI ID=185.1>
amino�nonanedioate de diéthyle correspondant. D. Séparation des diastéréoisomères
<EMI ID=186.1>
est une huile visqueuse que la chromatographie liquide à haute performance sur une colonne de silice avec un mélange 97:2,5:
0,5, de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique comme
<EMI ID=187.1>
chacun se présente en petites aiguilles incolores fondant à
76-78[deg.]C et 63-65[deg.]C respectivement.
<EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1>
dans l'exemple 1 dans de l'éthanol et on y ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On évapore la solution à siccité pour obtenir un mélange des chlorhydrates diastéréoisomères, sous la forme d'une huile visqueuse qui se solidifie par- tiellement au repos. On ajoute de l'éther à la masse qu'on agite et qu'on refroidit pour obtenir un solide cristallin qu'on recueille, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de petites plaques incolores fondant à 95-96,5[deg.]C d'un chlorhydrate pur. On met ce sel en suspension dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension avec de l'éther, puis on sépare la solution éthérée, on la lave, on la sèche
et on l'évapore pour obtenir l'un des diastéréoisomères (A)
du 2-[(3-hydroxyoctyl)amino]nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore.
On évapore le filtrat éthéré subsistant après la collecte du premier chlorhydrate solide,de manière à obtenir
un chlorhydrate huileux qu'on convertit en base comme ci-dessus pour isoler le second diastéréoisomère (B) pratiquement pur
<EMI ID=190.1>
forme d'une huile incolore.
En opérant comme dans l'exemple 1, on convertit le diastéréoisomère (A) ci-dessus en un seul diastéréoisomère
<EMI ID=191.1>
De même, on convertit le diastéréoisomère (B) en le second diastéréoisomère de 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)�
<EMI ID=192.1>
et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C pour l'obtenir en petites aiguilles incolores fondant à 76-78[deg.]C. E. Conversion mutuelle des diastéréoisomères
On laisse reposer à la température ambiante pendant
19 heures une solution de 100 mg du diastéréoisomère de 5-(6-
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
une huile visqueuse. Par chromatographie liquide à haute performance, on sépare l'huile en les deux diastéréoisomères de
<EMI ID=197.1>
dant à 63-65[deg.]C (environ 40 mg) identique au diastéréoisomère
(A) ci-dessus.
En opérant de même, on convertit le diastéréoisomère fondant à 63-65[deg.]C en un mélange de quantités à peu près égales du même diastéréoisomère et de celui fondant à 76-78[deg.]C, après quoi on isole les diastéréoisomères purs par chromato.graphie liquide à haute performance.
EXEMPLES 3 à 27 -
En exécutant une série de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 1, au départ des vinylcétones convena- bles, on prépare les composés suivants:
<EMI ID=198.1>
9a) 2-[(3-oxo-4,4-dimêthyloctyl)amino]nonanedioate de diéthyle;
<EMI ID=199.1>
diéthyle;
15a) 2-[(3-cycloheptyl-3-oxopropyl)amino]nonanedioate de
diéthyle;
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
le'
6b) 2-[(3-hydro3tyjawiiyl)aiuiiio]nonanedioate de diéthyle;
<EMI ID=202.1> <EMI ID=203.1>
queuse;
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
diastéréoisomères tous deux sous forme d'huiles visqueuses incolores;
<EMI ID=206.1>
isomères tous deux sous forme d'huiles visqueuses incolores;
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
On prépare comme décrit ci-après les composés de départ pour les procédés ci-dessus:
A. EXEMPLES 18 et 19 -
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1A, on prépare le 2-aminopentanedioate de diéthyle bouillant à
<EMI ID=209.1>
On dissout 2,60 g d'acétàmidomalonate de diéthyle
et 2,39 g de 3-(chlorométhyl)phénoxyacétate d'étalé (Robertson, J. Chem. Soc. (1933), 492 et brevet des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=210.1>
de 230 mg de sodium et de 10 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux pendant 19 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacéè, on extrait le produit à l'éther et on évapore l'extrait séché. On cristallise la gomme rési-
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
agité refroidi à -10[deg.]C de 15 ml d'éthanol absolu et de 1,64 g de chlorure de thionyle. On met la .solution résultante à reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on la chauffe au reflux pendant 1 heure, on la refroidit, on la verse dans de l'eau glacée et on ajuste le pH du mélange à 9-10 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange à
<EMI ID=213.1>
la forme d'une huile incolore qu'on utilise sans autre purification dans les exemples 20 et 21.
<EMI ID=214.1>
à une solution agitée à -78[deg.]C en atmosphère d'azote sec de 4,04 g de diisopropylamine et de 25 ml de butyllithium 1,60 M
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
xylène et de 1,42 g d'hexaméthylphosphoramide sec dans 8,0 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite la solution jaune résultante à -78[deg.]C pendant 30 minutes ,puis on la laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 3 heures. On ajoute un
<EMI ID=217.1>
huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange 1:1-d'éther et d'hexane pour obtenir le 3-(3-bromométhylphényl)propionate de t-butyle sous la forme d'une huile incolore- En appliquant le mode opératoire du dernier paragraphe précédent, on convertit ce compose en l'ester diéthylique recherché qu'on utilise dans chacun
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
te d'éthyle (demande publiée de brevet allemand n[deg.]OS 2354085) en exécutant une série de réactions analogues à celles décrites au paragraphe B ci-dessus,de manière à obtenir le composé sous la forme d'une huile incolore bouillant à 120-121[deg.]C/0,005 mm. On utilise ce composé dans les exemples 26 et 27.
EXEMPLE 28 -
<EMI ID=220.1>
On chauffe pendant 3 heures au bain à 100[deg.]C un mélange de 25,9 g de 2-aminononanedioate de diéthyle et de 22,7 g de bromure de 5-phénylpentyle. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'éther au mélange qu'on laisse alors reposer pendant 2 heures à 0[deg.]C. On recueille et on sèche le solide incolore qui cristallise en quantité de 21,95 g. Ce composé est
<EMI ID=221.1>
On refroidit dans de la glace une solution de 4,86 g de ce bromhydrate dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 2N et on l'agite tandis qu'on y ajoute graduellement une solution de 1,62 g de cyanate de potassium dans 5 ml d'eau, après quoi on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore l'alcool, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait l'huile insoluble dans l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré et on l'évapore pour obtenir une huile jaune pâle. On chauffe celle-ci au bain de vapeur pen-
<EMI ID=222.1>
On hydrolyse 4,0 g de l'ester ci-dessus dans l'hydroxyde de sodium dilué et on purifie le produit par chromato graphie sur du gel de silice pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-l-
<EMI ID=223.1>
dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un <EMI ID=224.1>
prismatiques incolores fondant à 90-92[deg.]C.
EXEMPLES 29 à 35 -
En exécutant une série de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 28 au moyen des halogénures d'aigle convenables, on prépare:
29a) 2-octylaminononanedioate de diéthyle;
<EMI ID=225.1>
33a) 2-(3-m-tolyloxypropyl)aminononanedioate de diéthyle;
34a) 2-(3-hydroxypropyl)aminononanedioate de diéthyle et
<EMI ID=226.1>
huile visqueuse.
<EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>
Chem. Soc., 1946, 68, 450) peu à peu et sous agitation à un mélange refroidi à -10[deg.]C de 70. ml d'éthanol absolu et de ! 6 ml de chlorure de thionyle. On met la solution résultante à reposer pendant 2 heures à la température ambiante, on la chauffe au reflux pendant 1 heure, on la refroidit, on la ver- se dans de l'eau glacée et on ajuste le pH de la solution à 9 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange
à l'éther, on sèche l'extrait. et on le concentre, puis on le
<EMI ID=229.1>
ate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 82-
84[deg.]C/0,2 mm.
On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 18 g de l'aminoester ci-dessus et de 20 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol absolu,puis on évapore l'éthanol. Par addition d'éther, on fait précipiter un bromhydrate fondant à 98[deg.]C qu'on dissout dans un peu de dichlorométhane, après quoi on ajoute à la solution une quantité équivalente
de triéthylamine, on la lave soigneusement à l'eau et on la sèche avant d'en chasser le solvant' pour isoler,avec un rendement de 52%,le 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décanoate d'éthyle sous la forme d'une, huile visqueuse incolore bouillant à 142-144[deg.]C/0,001 mm.
On fait réagir 7,4 g de 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décano ate d'éthyle avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la l-(6-éthoxycarbonylhëxyl)-5octylhydantoine en cristaux incolores fondant à 68-70[deg.]C après cristallisation dans l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C.
On hydrolyse 4,0 g de cet ester au moyen d'une so-
<EMI ID=230.1>
5-octylhydantoine qu'on isole- sous forme d'aiguilles incolo- <EMI ID=231.1>
d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C.
<EMI ID=232.1>
On laisse une solution de 742 mg de 2-octylaminononanedioate de diéthyle et de 120 mg d'isocyanate de méthyle dans 7,5 ml d'éther sec reposer à la température ambiante pendant 48 heures au terme desquelles on évapore l'éther pour obtenir 800 mg d'une huile jaune pâle. On chauffe l'huile au bain de vapeur pendant 2 heures pour obtenir la
<EMI ID=233.1>
d'une huile jaune.
On hydrolyse 650 mg de l'ester en laissant reposer pendant 3 heures à la température ambiante une solution de ce composé dans 2,4 ml d'éthanol et 0,6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N. Après évaporation de l'éthanol, on isole l'acide par extraction à l'éther et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour
<EMI ID=234.1>
la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 38 -
<EMI ID=235.1>
de diéthyle, préparé comme dans l'exemple 28,avec de l'isocyana-
<EMI ID=236.1>
hydrolyse en 5-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-l-(3-oxooctyl)hydan-
<EMI ID=237.1>
solution d'hydroxyde de sodium 0,25N et on agite la solution <EMI ID=238.1>
sodium. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on acidifie la solution et on l'extrait à l'éther. On lave et on sèche l'extrait éthéré qu'on évapore pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange 50:1 de chloroforme et de
<EMI ID=239.1>
xyoctyl)hydantoïne sous la forme d'une huile visqueuse incolore .
EXEMPLE 39 -
<EMI ID=240.1>
le sous la forme d'une huile incolore.
[EXEMPTA 40 -
<EMI ID=241.1>
On ajoute de la 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantolne (voir exemple 29b) puis 1,8 g de bromure de butyle
à une solution de 308 mg de sodium dans 40 ml d'éthanol,puis on chauffe la solution au reflux pendant 24 heures. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait l'huile insoluble dans de l'éther. On lave et on sèche l'extrait éthéré qu'on évapore pour obtenir la 3-butyl-5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoîne.
On dissout 3,2 g de cet ester dans 15 ml d'éthanol et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on laisse la solution re-
<EMI ID=242.1>
l'acide par extraction à l'éther et on le purifie par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir la 3-butyl-5-(6-
<EMI ID=243.1> <EMI ID=244.1>
ne qu'on recueille sous forme d'une huile incolore.
<EMI ID=245.1>
hydantolne
Dans les conditions de réaction décrites à l'exemple 1A, on fait réagir l'acétamidomalonate de diéthyle sur le
<EMI ID=246.1>
d'une huile jaune.
On hydrolyse ce produit brut par ébullition dans l'acide chlorhydrique 5N,puis on réestérifie le produit pour obtenir le 2-aminonon-4-ynedioate de diéthylo qu'on distille pour isoler une huile incolore bouillant à 116[deg.]C/0,01 mm
<EMI ID=247.1>
Par réaction de ce composé, avec le cyanate de potassium et l'acide chlorhydrique,puis hydrolyse de l'ester d'hydantolne, on obtient une huile brun clair. Par purification par chromatographie sur une colonne de silice, qu'on élue avec un mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol, on obtient la
<EMI ID=248.1>
forme d'une huile incolore formée par un mélange de diastéréo- <EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
acétique. Par chromatographie liquide à haute performance, on isole sous la forme d'une huile incolore l'un des diasté-
<EMI ID=252.1>
phie en couche mince et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé dans le chloroforme deutéré,présente des signaux pour 6 = 0,89 (3H, triplet, -CH3), 2,2-2,4 (6H, mul-
<EMI ID=253.1>
révèle être identique au composé préparé dans l'exemple 2. EXEMPLE 43 -
<EMI ID=254.1>
En opérant comme décrit par Harman et Hutchinson dans J.Org. Chem. 1975 40, 3474, on exécute la C-formylation de l'ester éthylique de la N-f ormylglycine.et on convertit le composé résultant en ester éthylique de ,la 2-(dibutoxyméthyl)glycine en opérant comme décrit dans "Chemistry of Penicillin",
<EMI ID=255.1>
Jersey, 1949, page 517.
<EMI ID=256.1>
On chauffe pendant 3 heures en atmosphère d'azote dans un bain à 100[deg.]C un mélange de 2,0 g d'ester éthylique de
<EMI ID=257.1> <EMI ID=258.1>
de 1,34 g de cyanate de potassium dans 4 ml d'eau,puis 3,63 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N,après quoi on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 22 heures à la température ambiante. On évapore l'éthanol sous vide, on agite le résidu avec de l'eau et de l'éther, on recueille la solution éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on en chasse l'éther pour obtenir une huile qu'on chauffe pendant 3 heures à 100[deg.]C en atmosphère d'azote pour -isoler 2,94 g de 5-dibutoxyméthyl-
<EMI ID=259.1>
6 ml d'éther avec 48 ml d'eau et 24,9 ml d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=260.1>
biante,puis on ajoute encore 50 ml d'éther et on sépare la phase aqueuse qu'on refroidit à l'eau glacée,puis qu'on agite avec de l'éther frais et qu'on acidifie jusqu'au virage du
<EMI ID=261.1>
lave à trois reprises la solution éthérée de l'acide carboxyli-
<EMI ID=262.1>
anhydre et on l:'évapore pour obtenir, sous la forme d'une gomme,
<EMI ID=263.1>
forme une solution de 1,89 g de ce dernier composé dans 8,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré qu'on agite et qu'on refroidit à l'eau glacée et qui se convertit spontanément en une suspension de cristaux incolores. On met la suspension à reposer à la température ambiante pendant 1 heure et 30 minutes, on la dilue avec 10 ml d'eau et on la met à reposer pendant
15 minutes, après quoi on recueille les cristaux qu'on lave
à l'eau,.qu'on sèche sous vide, qu'on met en suspension dans 3 ml d'éther et qu'on recueille une nouvelle fois pour obtenir
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
calculé C, 51,56; H, 6,29; N, 10,93% trouvé C, 51,86; H, 6,66; N, 10,62%
<EMI ID=266.1>
5-carboxaldéhyde et de 59 mg de 2-oxoheptylidène-triphénylphos-
<EMI ID=267.1>
zène, puis on reprend la gomme résultante dans l'acétate d'éthyle. On extrait le produit avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué, on lave l'extrait à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie au rouge Congo au moyen d'acide chlorhydrique aqueux IN, après quoi on extrait l'acide carboxylique libre dans de l'éther.
On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 25 mg d'une
<EMI ID=268.1>
sonance magnétique nucléaire des protons qui comprend des si-
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
On ajoute 5 mg de borohydrure de sodium à une solution agitée de 20 mg de l-(6-carboxyhexyl)-5-[(E)-3-oxo-
<EMI ID=271.1>
excès de bicarbonate de sodium. Après 60 minutes, on acidifie la solution jusqu'au virage du rouge Congo au moyen d'acide
<EMI ID=272.1>
libre dans de l'acétate d'éthyle,après quoi on lave la solu- tion dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau., avant de la sécher sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient 14 mg d'une gomme jaune pâle qu'on identifie comme étant la l-(6-carboxyhexyl)-5-
<EMI ID=273.1>
recherché qui se révèle identique au composé recherché des exemples 28 et 2 respectivement.
EXEMPLE 44 -
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
ate de diéthyle préparé comme dans l'exemple 1B avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la
<EMI ID=276.1>
sous la forme d'une huile visqueuse qui cristallise en un solide à bas point de fusion.
EXEMPLE 45 -
<EMI ID=277.1>
On hydrolyse ce composé brut par ébullition dans <EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
diéthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 118-
<EMI ID=280.1>
Par réaction de ce composé aminé avec la 1-cyclohexylprop-2-énone comme dans l'exemple 2B puis réduction du 2-[(3-
<EMI ID=281.1>
Par réaction de ce dernier composé avec le cyanate de potassium et l'acide chlorhydrique,puis hydrolyse de l'ester d'hydantoîne résultant comme dans l'exemple 2D, on obtient
- la 5-(6-carboxyhex-2Z-ényl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)- <EMI ID=282.1>
lidifier. Par chromatographie liquide à haute performance, on sépare ce composé en ses diastéréoisomères dont l'un forme de petits prismes incolores fondant à 95-97[deg.]C et dont l'autre forme des aiguilles incolores fondant à 108-110[deg.]C.
<EMI ID=283.1>
composé 4: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl)-
<EMI ID=284.1>
composé 9: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)-
hydantolne
<EMI ID=285.1>
hydantolne
composé 12: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-
hydantoîne
<EMI ID=286.1> <EMI ID=287.1>
tolne
Lors de l'utilisation d'un diastéréoisomère particulier, celui-ci est indiqué par son point de fusion. EXEMPLE A -
Effet cardiovasculaire chez le rat
On anesthésie au chloroforme des rats mâles Wistar
<EMI ID=288.1>
normale avant d'introduire une canule dans la veine fémorale gauche et on entretient l'anesthésie par une injection intraveineuse de chloralose à raison de 60 mg/kg. On enregistre les pulsations de la pression artérielle à l'artère fémorale gauche à l'aide d'un transducteur électronique (Bell and Howell type 4-327 L221) et on mesure le débit cardiaque intégré
à l'aide d'un cardiotachymètre dont le fonctionnement est déclenché par les ondes de pression artérielle. On administre le composé à examiner à l'état de solution dans du sérum physiologique par injection intraveineuse au moyen de la canule fémorale. On enregistre l'effet de l'agent actif et on lai,sse les paramètres observés reprendre la valeur qu'ils avaient avant l'injection entre les administrations successives.
Le véhicule administré seul en volumes équivalents n'induit aucune hypotension.
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
Inhibition de l'agrégation des plaquettes
On observe à l'aide d'un appareil de Born l'état ;
d'agrégation de plaquettes contenues dans 1 ml de plasma hu- main frais riche en plaquettes.
On ajoute le composé à essayer à ce plasma à la concentration voulue et on met le mélange résultant à incuber à
37[deg.]C pendant 1 minute, après quoi on stimule l'agrégation des plaquettes par addition d'adénosine diphosphate jusqu'à une
<EMI ID=291.1>
On apprécie le pouvoir anti-agrégation du composé
j
en mesurant le pourcentage d'inhibition d'agrégation des plaquettes en présence du composé et en son absence.
<EMI ID=292.1>
En. opérant les comparaisons des cette façon, on peut
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
(P.F.96-98[deg.]C), 16x.
EXEMPLE C
On observe que le composé 38 atténue l'ulcération
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
inhibe totalement la sécrétion d'acide gastrique induite par la pentagastrine chez le rat.
<EMI ID=297.1>
composé 9 antagonise complètement la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le cobaye anesthésié. EXEMPLE ]' -
En perfusion intraveineuse à raison de 250 /ug/minut
<EMI ID=298.1>
induite par l'électricité chez le lapin anesthésié. EXEMPLE G -
<EMI ID=299.1>
On mélange le composé 12 avec le'lactose et l'amidon. On granule les poudres avec une solution de la poly-
<EMI ID=300.1>
les, on y ajoute le stéarate de magnésium et on presse le tout en comprimés de 100 mg.
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
introduit dans des capsules de gélatine dure à raison de
100 mg par capsule:
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
On dissout le composé 12 dans l'eau pour injection. On stérilise la solution par filtration sur une membrane à
<EMI ID=306.1>
collecteur stérile. En milieu aseptique , on introduit la solution dans des ampoules en verre stérile à raison de 1 ml par ampoule. On scelle les ampoules par fusion du verre. EXEMPLE J -
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
On dissout le composé 12 dans l'éthanol, on ajoute le propylèneglycol et on porte le mélange au volume au moyen de l'eau pour injection.
On stérilise la solution par filtration sur une membrane à pores 'de 0,22 micron en recueillant le filtrat dans un collecteur stérile. En. milieu aseptique, on intro-
<EMI ID=309.1>
de 10 ml par -fiole. , On scelle les :fioles' au moyen d'un
<EMI ID=310.1>
tissure en aluminium.
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
On met le composé 12 en suspension dans environ
20 ml d'eau. On ajoute- suffisamment de solution d'hydroxyde
<EMI ID=314.1>
dissoudre le composé 12. On ajoute le mannitol qu'on dissout et on porte le mélange au volume au moyen de l'eau pour injec- tion.
On stérilise la solution par passage sur membrane filtrante à pores de 0,22 micron et on la répartit aseptique- ment dans des ampoules stériles à raison de 1 ml par fiole. On lyophilise le.s 'solutions et on scelle les fioles en mi- lieu aseptique avec des bouchons en caoutchouc. Chaque fio-
<EMI ID=315.1>
lyophilisé.
EXEMPLE
Suppositoire
<EMI ID=316.1>
On fait fondre la base pour suppositoire à environ
<EMI ID=317.1>
poudre fine et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. On coule le mélange dans des moules où on le laisse refroidir.
La base pour suppositoire vendue sous le nom de
<EMI ID=318.1>
est un mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras végétaux saturés.