CH624934A5 - - Google Patents

Description

Cette invention concerne la préparation d'une nouvelle série de 2-pyrrolidones 1,5-disubstituées dont la structure chimique et le caractère biologique sont du type Prostaglandine.

Les acides gras insaturés en C20 connus sous le nom de Prostaglandines forment une grande famille de composés naturels. Ces molécules peuvent avoir un nombre de centres asymétriques aussi important que cinq et se trouvent dans divers tissus biologiques et y provoquent des réactions. Un exemple d'un type particulier du genre des Prostaglandines E est la PGE2 décrite ci-dessous.

60

x\

B ^ N H Prostaglandine E

/a.

Pyrrolidone où A et B désignent les deux chaînes latérales des exemples. Ici l'illustration représente la position éclipsée de la liaison A-C8 et de la liaison C12-H et la position éclipsée de la liaison C12-B et de

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la liaison C8-H dans le cas de la Prostaglandine E, et la position bissectrice de la liaison A-N8 par rapport à l'angle dièdre formé par B-C12-H dans le cas de la pyrrolidone. Cette différence de conformation est due au caractère plan engendré par la partie amide de la pyrrolidone. [«Basic Principles of Organic Che-mistry», J.D. Roberts et M.C. Caserio, W.A. Benjamin, New York, 1965, p. 674.]

Le nom systématique d'une 2-pyrrolidone 1,5-substituée de formule:

0

H OH

est 1 -(6'-carboxyhexyl)-5 ß-(3'" a-hydroxyoct-1 "-ény l)-2-pyrroli-done, et on peut également le nommer comme un dérivé de 11-désoxyprostaglandine Ei, c'est-à-dire 8-aza-ll-désoxy-PGEi. Le dérivé 8-aza-l 1-désoxy PGE2 correspondant a la structure :

composé, le symbole rac précédera le nom du composé. Ce terme signifiera alors et représentera de façon appropriée un mélange équimolaire des formes D et L ou énantiomères.

Un couple d'isomères optiques qui sont des antipodes 5 optiques ou des énantiomères sont liés par l'inversion de la configuration absolue de tous leurs centres d'asymétrie. Au contraire, quand la relation est l'inversion de la configuration absolue à un ou à plusieurs mais pas à tous les centres d'asymétrie, le couple d'isomères est constitué d'épimères ou de diastéréo-isomères. Par 10 exemple, la l-(6'-carboxyhexyl)-5p-(3"a-hydroxyoct-l"-ényl)-2-pyrrolidone et la l-(6'-carboxyhexyl)-5oc-(3"a-hydroxyoct-l"-ényl)-2-pyrrolidone sont des diastéréo-isomères liés par l'inversion de la configuration sur l'atome de carbone C5 et sont représentés respectivement par:

15 0

H OH

où la double liaison entre C2' et C3' a été remplacée par une double liaison. Le composé 8-aza-l 1-désoxy-PGEo correspondant a la structure:

où la double liaison entre Cl" et C2" a été remplacée par une liaison simple.

Les pyrrolidones précédentes possèdent plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous forme racémique (optiquement inactives) et sous l'une ou l'autre des deux formes énantiomères (optiquement actives), c'est-à-dire les formes dextrogyre (D) et lévogyre (L). Comme indiqué précédemment, chaque structure de pyrrolidone représente la forme optiquement active ou l'énantio-mère particulier, que l'on peut dériver en partie de l'acide D-glu-tamique. L'image dans un miroir ou l'antipode optique de chacune des structures précédentes représente l'autre énantiomère de cette pyrrolidone et est dérivable en partie de l'acide L-gluta-mique.

Par exemple, l'antipode optique de la l-(6'-carboxyhexyl)-5ß-(3"a-hydroxyoct-l"-ényl)-2-pyrrolidone est représenté par:

0

HÜ H

et est appelée 1 -(6'-carboxyhexyl)-5oc-(3"ß-hydroxyoct-1 "-ény l)-2-pyrrolidone.

La forme racémique de la pyrrolidone précédente contient des quantités égales d'un énantiomère particulier et de son inverse optique. Quand on désire se référer ici au mélange racémique d'un

H OH

30 C'est un fait que des expériences chimiques sur l'un ou l'autre des éléments d'un couple énantiomère ou sur un mélange des deux donnera des résultats identiques.

Comme indiqué précédemment, le remplacement de l'atome de carbone en C8 par un atome d'azote introduit un changement 35 important de la configuration tridimensionnelle de la Prostaglandine résultante. Comme la structure est liée à l'activité biologique et qu'un changement subtil de structure comme un changement de conformation aura souvent un effet profond sur l'activité biologique, une telle modification moléculaire des Prostaglandines par 40 substitution d'hétéroatomes a été étudiée récemment. La plupart des composés proviennent d'essais de recherches de substitution d'hétéroatomes sur les positions C9 et Cl 1 de la Prostaglandine et comprennent des exemples comme les 9-oxaprostaglandines, [I. Vlattas, «Tetrahedron Let.», 4455 (1974)]; 11-oxaprostaglan-45 dines [A. Fougerousse, «Tetrahedron Let.», 3983 (1974)] et S. Hanessian et al., «Tetrahedron Let.», 3984, (1974)] et les 9-thia-prostaglandines [I. Vlattas, «Tetrahedron Let.», 4459 (1974)].

Deux 8-aza-l 1-désoxyprostaglandines E possédant la chaîne latérale co naturelle, c'est-à-dire des composés ayant une substitu-50 tion aza en C8 des 11-désoxyprostaglandines Ei et E2 ont également été décrits dans la littérature [G. Bolliger et J.M. Muchowski, «Tetrahedron Let.», 2931 (1975) (août 1975); et J.W. Bruin et al., «Tetrahedron Let.», 4599 (1975)]. Ces exemples de dérivés de pyrrolidone sont en dehors du domaine de la pré-55 sente invention qui présente un ordre supérieur de complexité et de variation moléculaire en position Cl de la Prostaglandine et dans la chaîne latérale co. Une activité biologique relativement faible est indiquée pour ces exemples de la littérature, et on peut les distinguer par la forme et la complexité moléculaire des nou-60 veaux composés de la présente invention.

Les Prostaglandines naturelles et un grand nombre de leurs dérivés comme les esters, les acylates, et les sels pharmacologique-ment acceptables, sont des agents inducteurs extrêmement puissants de diverses réactions biologiques [D.E. Wilson, «Arch. 65 Intern. Med.», 133 (29) (1974)] dans les tissus composés de muscle lisse comme ceux des systèmes cardio-vasculaire, pulmonaire, gastro-intestinal et reproducteur, dans les tissus cellulaires comme ceux des systèmes nerveux central, hématologique, reproducteur,

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4

gastro-intestinal, pulmonaire, néphritique, épidermique, cardio-vasculaire et adipeux, et agissent comme médiateurs dans le processus de Fhoméostasie. Avec un tel large intervalle de réaction, il est évident que les Prostaglandines sont impliquées dans les processus biologiques de base de la cellule. En fait, cette implication de base des Prostaglandines est confirmée par le fait qu'on peut les trouver dans le tissu cellulaire de presque tous les organismes animaux.

A un tel niveau cellulaire, les actions de Prostaglandines naturelles très proches peuvent être souvent opposées. Par exemple, l'effet de la PGE2 sur les plaquettes sanguines humaines est l'amélioration de l'agrégation, alors que celui de la PGEi est l'inhibition de cette agrégation.

De tels efTets contraires peuvent également être observés au niveau des tissus. Par exemple, l'action de la PGE2 in vivo sur le système cardio-vasculaire des mammifères se manifeste en provoquant de l'hypotension alors que l'action in vivo de la PGF2a est l'hypertension [J.B. Lee, «Arch. Intern. Med.», 133, 56 (1974)]. Cependant, l'aptitude à prédire l'action biologique des catégories de Prostaglandines en se basant sur de telles observations est à l'heure actuelle largement illusoire. Par exemple, alors que les actions cardio-vasculaires de PGE2 et PGF2a sont opposées comme décrit ci-dessus, leur action in vivo ou in vitro sur le muscle lisse de l'utérus des mammifères est la même et est une action stimulante (provoque la contraction) [H. R. Behrman et al., «Arch. Intern. Med.», 133, 77 (1974)].

Dans la préparation d'agents pharmaceutiques de synthèse, parmi les buts principaux, on trouve la mise au point de composés qui ont une activité pharmacologique très sélective et qui ont une durée d'activité accrue par rapport aux composés naturels apparentés. Dans une série de composés similaires aux Prostaglandines naturelles, augmenter la sélectivité d'un seul composé comprend généralement l'amélioration d'un effet physiologique du type Prostaglandine et la diminution des autres. En augmentant la sélectivité, on soulagerait les effets secondaires importants couramment observés après l'administration des Prostaglandines naturelles; par exemple les effets secondaires gastro-intestinaux de diarrhée et de vomissement ou les effets secondaires cardio-vasculaires quand on désire des effets de broncho-dilatation. De récents développements concernant une augmentation de la sélectivité biologique ont mis au point les 11-désoxyprostaglandines [N. H. Anderson, «Arch. Intern. Med.», 133, 30 (1974) Review], les 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-l 1 -désoxy-co-pentanorprostaglandines substitués en position 15 (brevet des E.U.A. N° 3932389, M. R. Johnson et al.) où certaines modifications sont citées comme produisant des propriétés sélectives de vasodilatation, anti-ulcère, anti-fertilité, bronchodilatatrice, et anti-hypertensive, les 16-phé-noxy-16-w-tétranorprostaglandines ayant une activité anti-fertilité (brevet britannique N° 1350971) et les 1-imide et 1-sulfonimide-prostaglandines (brevet des E.U.A. N° 3954741).

La présente invention fournit de nouveaux composés du type Prostaglandine qui ont une activité biologique sélective et puissante et qui ont la formule développée :

o

1/

et son épimère en C5, formule dans laquelle:

Q est un radical — COOH, — COOR, tétrazol-5-yle ou —CONHR",

R étant un groupement alkyle en Ci à C5, phényle ou p-biphé-nyle et

R" un radical de formules —COR'" ou — so2r'" où R'" est un groupement phényle ou alkyle en Ci à c5,

W est une liaison simple ou une double liaison eis;

Z est une liaison simple ou une double liaison trans;

5 H OH

/ /

M est une paire ;

, et

OH

H

10 R' est un groupement a-thiényle, phényle, phénoxy; phényle ou phénoxy monosubstitués par du chlore ou du fluor ou un groupement phényle, méthoxy, trifluorométhyle ou alkyle en Ci à Ci, et de sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'ammonium des composés ayant un groupement carboxylique 15 ou tétrazol-5-yle.

On décrira ci-après des intermédiaires qui permettent la préparation des produits finals ci-dessus, et qui ont les formules développées: «

25

et son épimère en C5 où Q' est choisi dans le groupe comprenant les groupements —COR; tétrazol-5-yle, N-(acyloxyméthyl)tétra-zol-5-yle dont le groupement acyloxy a de 2 à 5 atomes de carbone, N-(phtalidyl)tétrazol-5-yle et N-(tétrahydropyran-2-yl)-30 tétrazol-5-yle, et W, Z, R' et R sont chacun définis comme précédemment; n

W

et son épimère en C5, où W et Q' sont tels que définis précédem-ment; q

0

« I—

OH

45 H

et leurs épimères sur le carbone C5.

Sont intéressants comme agents ayant une activité biologique sélective du type Prostaglandine, les pyrrolidones de la série de composés de formule développée:

dans laquelle W, Z, M, R' et R sont tels que définis précédemment ainsi que leurs épimères sur le carbone C5.

œ Sont également intéressants à cet égard les pyrrolidones de formules développées:

0

W

5

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et

N—N II

N—N

dans lesquelles W, Z, R', M et R" sont tels que définis précédemment ainsi que leurs épimères en C5.

Sont particulièrement intéressants pour ce qui précède les composés par la formule développée :

dans laquelle W, Z, M et R' sont tels que définis précédemment et leurs épimères en C5.

Une autre série de composés particulièrement intéressante ayant une activité biologique sélective comprend ceux de formule développée:

dans laquelle W, Z, M et R' sont tels que définis précédemment et leurs épimères en C5.

Sont particulièrement préférés pour leur activité biologique sélective les composés suivants:

la 1 -(6'-carboxyhexyl)-5 p-(3"a-hydroxy-4"-phénylbut-1 "-ényl)-

2-pyrrolidone, son ester méthylique et leurs épimères 5a,

la l-(6'-carboxy-hex-2'-ényl)-5p-(3"a-hydroxy-4"-phénylbut-r-ényl)-2-pyrrolidone et son épimère 5a,

la 1 -(6'-carboxyhexyl)-5p-(3"a-hydroxy-4"-phénylbutanyl)-2-5 pyrrolidone et son épimère 5a,

la l-(6'-carboxyhexyl)-5p-(3"a-hydroxy-4"-phénoxybut-l"-ényl)-2-pyrrolidone et son épimère 5a,

la 1 -(6'-carboxyhex-2'-ényl)-5p-(3"a-hydroxy-4"-phénoxybut-l"-ényl)-2-pyrrolidone et son épimère 5a,

io la l-(6'-carboxyhexyl)-5p-(3"a-hydroxy-4"-phénoxybutanyl)-2-pyrrolidone et son épimère 5a,

les composés dans lesquels le groupement 6'-(tétrazol-5-yle) remplace le groupement 6'-carboxy de chacun des composés particulièrement préférés précédents, et les composés dans lesquels un 15 groupe 3"ß-hydroxy remplace le groupement 3"a-hydroxy de chacun des composés 6'-carboxy et 6'-(tétrazol-5-yle) précédents.

On prépare les dérivés de pyrrolidone de la présente invention du type Prostaglandine (prostamimétiques) sous forme optiquement active par une série de cinq étapes qui fixent les deux chaînes 20 latérales, la chaîne latérale a ou supérieure et la chaîne latérale <a ou inférieure, sur le cycle pyrrolidone, et qui part d'un amino-acide dédoublé, l'acide D- ou L-glutamique. On notera que le choix d'une route de synthèse partant de l'acide D- ou L-glutamique établit la configuration absolue du carbone C5 du cycle 2-25 pyrrolidone et élimine au départ la nécessité de dédoubler cette position à la fin de la synthèse. Dans les exemples et la discussion suivante, on représente la configuration D. Les composés de configuration L sont préparés par la même série de réaction à partir de l'acide L-glutamique.

30 La séquence de synthèse représentée par le schéma A illustre les procédés par lesquels on fixe la chaîne a au noyau 2-pyrroli-done. On notera que les procédés préparent dans chaque cas un intermédiaire de pyrrolidone 19 différant seulement à la liaison C2'-C3'. Les produits finals de la présente invention sont ensuite 35 synthétisés à partir de l'intermédiaire 19 selon les procédés représentés dans les schémas B, C et D.

Schéma A : Fixation de la chaîne en a

0

r\„

V"2

H

(a)

C02H

XCH2CH(OY)2

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17

ch2ot l l oy

(f) Y

ch2ot

Ph3P=CH(CH2)3W

18

On peut résumer comme suit brièvement les étapes du schéma A. La première étape, marquée (a), illustre la cyclisation de l'acide D-glutamide en D-pyroglutamate de méthyle et la réduction du pyroglutamate en 5-D-hydroxy-2-pyrrolidone, est connue [V. Bruckner et al., «Acta. Chim. Hung. Tomus», 21, 106 (1959)]. La seconde étape (b) est la protection du groupement hydroxyméthyle par l'agent protecteur T qui peut être un quelconque groupement approprié pour la protection du groupement hydroxyle vis-à-vis de l'alkylation, par exemple un groupement benzyle, diméthyl-t-butylsilyle, acétyle, 1-hydroxyéthyle ou en particulier tétrahydropyranyle. Les étapes (c) et (e) illustrent l'alkylation du sel de sodium ou de lithium de la pyrrolidone 1 par des agents d'alkylation de formule :

w x

ou XCH2CH(OY)2 respectivement, où X est Cl, I ou en particulier Br; Q' est un groupement CO2R3, (N-acyloxyméthyl-tétra-zol)5-yle dont le groupement acyloxy a de 2 à 5 atomes de carbone, N-(phtalidyl)-tétrazol-5-yle, N-(tétrahydropyran-2-yl)tétra-zol-5-yle ou tétrazol-5-yle; Y est un groupement alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et W et R3 sont tels que définis précédemment.

L'étape (d) est l'élimination du groupement protecteur T dont le procédé dépend de l'identité du groupement T. L'étape (f) est la déprotection du composé de pyrrolidone 18 pour former in situ la l-(éthan-2'-al-5-hydroxyméthyl)2-pyrrolidone qui peut exister en équilibre intime avec le dérivé hémiacétal 5. L'étape (g) est une réaction de Wittig sur le mélange en équilibre contenant la bicy-clo[4,3,0]nonan-5-one-5, avec un phosphorane de formule PI13P = CH(CH2)3 Q' où Q' défini précédemment est non protégé, pour former le dérivé de 2-pyrrolidone correspondant 19 où W est une double liaison.

Les réactions nécessaires pour produire les composés de l'invention sont faites de telle sorte qu'aucune épimérisation du centre optiquement actif en C5 ne se produira. Ainsi, en partant de l'un ou l'autre des deux énantiomères de l'acide glutamique, on conservera dans les produits la même configuration aux centres asymétriques. En partant de l'acide glutamique racémique, on produira les composés racémiques.

La position C5 des intermédiaires et produits de la présente 30 invention sera représentée en configuration ß mais la configuration a en position C5 est également utilisable pourvu que l'acide glutamide de départ ait la configuration appropriée.

Les deux premières étapes de la séquence de réaction sont la condensation et l'estérification de l'acide D-glutamique pour for-35 mer le D-pyroglytamate de méthyle correspondant de formule développée: q

C02Me

[E. Hargegger et al., «Helv. Chem. Acta.», 38, 312 (1955); E. Se-45 gel «J. Am. Chem. Soc.», 74, 851 (1952)].

La troisième étape connue de la séquence représentée dans le schéma 1 sous le nom d'étape (a) est la réduction du groupement 5-carboxyméthyle du D-pyroglutamate de méthyle pour former la 5-D-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone. Cette réaction est le plus com-50 modément effectuée en utilisant une variante du procédé décrit par V. Bruckner et al. [«Acta. Chem. Hung. Tomus», 21, 106 (1959)].

On agite le D-pyroglutamate de méthyle avec du borohydrure de lithium dans du tétrahydrofuranne sec ou un autre solvant 55 éthéré jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. L'isolement du produit selon la manière indiquée donne la 5-D-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone de formule développée:

0

A-h h

'ch2oh

Pour alkyler l'azote de l'amide de la 5-D-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone, il est approprié de protéger l'hydrogène labile du groupement 5-hydroxyméthyle par le groupement tétrahydropyranyle connu. Cette protection (schéma A, étape (b) est le plus

7

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commodément effectuée en mettant la 5-D-hydroxyméthyl-2-pyr-rolidone en contact avec du dihydropyranne, en présence d'un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique et dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, ou le diéthoxyéthane. L'intervalle de température approprié pour cette réaction va de la température du bain de glace à celle du solvant au reflux, et est de préférence la température ambiante. Une fois pratiquement terminée la formation de la 5-D-(tétrahydropyran-2'-yloxyméthyl)-2-pyrrolidone 1, généralement en une nuit, on isole le composé en éliminant d'abord l'acide organique par extraction basique, et en chassant le solvant et tout excès de dihydropyranne par des techniques d'évaporation sous vide. On purifie le plus couramment le produit par Chromatographie sur colonne.

D'autres agents protecteurs, que l'on peut utiliser avec une égale facilité, comprennent un quelconque agent qui protégera le groupement hydroxyle de l'alkylation. Des exemples sont les groupements benzyle, acétyle, diméthyl-t-butylsilyle, et 1-éthoxy-éthyle. Ces groupements protecteurs sont facilement disponibles et peuvent être fixés au groupement 5-hydroxyméthyle par des procédés connus. Leur choix dans un but de synthèse dépendra du groupement protecteur en CT. Par exemple, si l'on désire utiliser un groupement N-tétrahydropyran-2-yle comme groupement protecteur de l'hydrogène acide d'un groupement tétrazol-5-yle en CT (Q'), les groupements protecteurs appropriés du groupement hydroxyle en C3" (T) seraient les groupements acétyle ou diméthyl-t-butylsilyle.

On prépare les dérivés de 2-pyrrolidone alkylés en position 1 (composés 17 et 18 du schéma A) par une combinaison de deux réactions que l'on effectue sur la 5-D-(tétrahydropyran-2'-yloxy-méthyl)-2-pyrrolidone 1 quel que soit le groupement T. On prépare d'abord les sels de sodium ou de lithium de la pyrrolidone 1 en mettant une solution du composé 1 en contact dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, le diéthoxyéthane ou le dioxanne, avec une base comme le n-butyllithium, le phényl-lithium et en particulier l'hydrure de sodium. L'intervalle de température approprié pour cette formation de sels va de la température ambiante à celle du reflux du solvant et est de préférence la température ambiante. Toute la base doit avoir réagi avant de commencer l'alkylation, ce qui nécessite généralement des durées de 1 à 4 h. Ainsi, on forme respectivement les dérivés de 2-pyrrolidone 1-alkylés désirés 17 et 18 en mettant le sel de lithium ou de sodium préparé précédemment du dérivé de 2-pyrrolidone-1 en contact avec un agent d'alkylation de formule :

Q' ou xch2ch(oy)2

où X est CI, I et en particulier Br, Q' et W sont tels que définis précédemment et Y est un groupement alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Cette seconde partie de l'opération d'alkylation est généralement effectuée par addition d'un mélange d'agent d'alkylation dans le solvant organique inerte préalablement défini, ou en particulier par addition d'un mélange d'agent d'alkylation dans un solvant organique aprotique polaire comme le diméthyl-formamide ou le diméthylacétamide, au mélange préalablement formé du sel de sodium ou de lithium de la pyrrolidone 1 dans un solvant organique inerte, puis en laissant le contact se faire entre le mélange d'agent d'alkylation et le sel de sodium ou de lithium de la 2-pyrrolidone, à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant jusqu'à ce que l'alkylation soit essentiellement terminée, généralement pendant une nuit.

Evidemment, on peut également préparer la 2-pyrrolidone alkylée résultant de l'utilisation de XCH2CH — (OY)2 en utilisant comme agent d'alkylation XCH2C02Et, puis en transformant sélectivement en aldéhyde le groupement ester de la l-(2'-acétate d'éthyle-2-pyrrolidone 5) substituée résultante.

Quand il existe la possibilité d'avoir un hydrogène acide présent dans Q', le mode opératoire d'alkylation est le plus commodément effectué en protégeant ou en éliminant de toute autre façon cet hydrogène acide. Par exemple, dans le cas où R3 est un 5 atome d'hydrogène, le meilleur procédé consiste à utiliser un dérivé ester qui est ensuite éliminé par hydrolyse alcaline à la fin de la séquence de synthèse. Au cas où Q' est un groupement tétra-zol-5-yle, le meilleur procédé est le remplacement de l'hydrogène acide par un groupement acyloxyméthyle tel que défini précédem-10 ment, un groupement phtalidyle [W. v. Daehme, «J. Med.

Chem.», 13,607 (1970); I. Isaka et al., «Chem. Pharm. Bull.», 24, 102 (1976)], ou un groupement tétrahydropyran-2-yle. Les deux premiers groupements pour la protection du groupement tétrazol-5-yle seront également éliminés par hydrolyse alcaline à la fin de 15 la synthèse (schéma B) mais le groupement THP sera éliminé par hydrolyse acide. On supposera dans la discussion suivante que l'hydrogène acide du groupement Q' a été protégé, à moins d'indication contraire.

Le caractère de la liaison C2'-C3' du dérivé de 2-pyrroli-20 done 17 obtenu dans l'étape d'alkylation est déterminé par la nature de W dans l'agent d'alkylation

25 Le choix de W déterminera également le caractère insaturé ou saturé de la chaîne latérale en a du produit final de la synthèse, c'est-à-dire que le produit final sera une 9-aza-ll-désoxy PGEi ou une 8-aza-l 1-désoxy PGE2.

Evidemment, le choix de W entraîne seulement une différence 30 dans le caractère de la liaison C2'-C3' de la chaîne latérale en oc et en fait, la transformation des dérivés de pyrrolidone où W est une double liaison en ceux où W est une liaison simple est possible au stade de la synthèse correspondant au dérivé de pyrrolidone 17. Par exemple, le dérivé de 2-pyrrolidone 17 comportant une double 35 liaison en W peut être transformé en dérivé de 2-pyrrolidone 17 avec une liaison simple en W, par hydrogénation sur un catalyseur qui est un métal noble, comme le palladium sur charbon, à la température ambiante jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé.

50 Composé 17 W = double liaison. Composé 17 W = liaison simple.

Dans les deux cas, le protecteur T est éliminé (étape (d), schéma A) par des procédés connus de l'homme de l'art, avant la formation de la chaîne latérale en co. Les dérivés de 2-pyrrolidone 55 résultants de formule développée :

0

W

n ~

0'

•oh

Composé 19

où A et Q' sont tels que définis précédemment, sont ensuite amenés au nouveau produit final de la présente invention par l'inter-65 médiaire des schémas de réaction B, C et D.

Le dérivé de 2-pyrrolidone précédent 19 peut également être préparé en mettant la forme hydrolysée de la 2-pyrrolidone de formule développée ;

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8

Le schéma B illustre ce procédé qui a pour but de fixer la chaîne en co.

Schéma B: Fixation de la chaîne en cd

Composé 18

dans laquelle Y et T sont tels que définis précédemment, en contact avec un phosphorane de formule développée:

Ph3P=CH(CH2)3 Q'

dans laquelle Q', tel que défini précédemment, est non protégé, par exemple un groupement CO2H ou tétrazol-5-yle. On trouvera la synthèse du tétrazol-5-yl-phosphorane dans le brevet des E.U.A. N° 3953466.

Cette sous-série de réactions illustrée par les étapes (f) et (g) du schéma A peut être effectuée de la manière suivante : si l'on utilise dans le composé 18 le groupement protecteur T préféré, c'est-à-dire tétrahydropyran-2-yle, l'hydrolyse acide du composé 18 selon la méthode habituelle pour l'élimination du groupement acétal, comme l'acide acétique dans l'eau à environ 40° C, coupera alors tant le groupement tétrahydropyran-2-yle que le groupement acétal pour former la l-(éthan-2'-al)-5p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone qui peut exister en équilibre intime avec la 4-aza-2-hydroxy-l-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan-5-one-5.

30

Nonanone 5

Le mélange en équilibre contenant l'hémiacétal 5 peut ensuite être mis en contact avec environ 2 équivalents de phosphorane comme défini précédemment, dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylsulfoxyde ou un mélange d'un solvant aprotique polaire et d'un solvant éther comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde, à des températures de 0°C à 60° C, généralement pendant une nuit, pour former la 2-pyrrolidone 19 dans laquelle W est une double liaison. On notera que l'hydrogène acide ou le groupement Q' peut ensuite être protégé sous forme d'un ester dans le cas de l'acide carboxylique ou sous forme d'un groupement N-acyloxyméthyle, N-phtalidyle ou N-tétrahydropy-ran-2-yle dans le cas du groupement tétrazol-5-yle. Cette 2-pyrrolidone 19 dans laquelle W est une double liaison,

peut, si on le désire, être transformée en 2-pyrrolidone 19 dans laquelle W est une liaison simple, par le procédé d'hydrogénation décrit précédemment.

Plusieurs des produits finals de la présente invention, les dérivés de pyrrolidone 22, carb. et tét., sont préparés par oxydation du groupement 5p-hydroxyméthyle de la 2-pyrrolidone 12 et la réaction de Honer-Wittig du dérivé de 5ß-formyl-2-pyrrolidone 20 ainsi formée avec le sel de sodium ou de lithium d'un phospho-nate de formule développée :

O 0

(MeO)2PCH2CCH2R2

dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, puis par réduction de la partie 5-(but-l"-èn-3"-onyl substitué en 4") de la 2-pyr-rolidone 21 ainsi formée.

19

oxydation

H

20

(MeO)2PCH

0

î'Œ2R2

réduction

—N

—N

22-tet.

H OH

On obtient l'aldéhyde 20 à partir du dérivé de 5p-hydroxymé-thyl-2-pyrrolidone 19 par une modification de l'oxydation Pfitz-ner-Moffatt [K.E. Pfitzner et M.E. Moffatt, «J. Am. Chem. Soc.», 87, 5661 (1965)] qui évite le contact du composé 5ß-for-mylé 20 avec l'eau. Par exemple, l'agitation d'une suspension de l-(7'-méthylheptanato)-5P-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone ou d'une autre 5ß-hydroxyn«thyl-2-pyrrolidone appropriée dans un sol-

9

624 934

vant hydrocarboné inerte comme le toluène, le xylène ou en particulier le benzène, avec le diméthylsulfoxyde, un acide faible comme l'acide acétique ou en particulier le trifluoroacétate de pyridinium, et un diimide soluble dans l'eau comme le diéthylcar-bodiimide ou particulièrement le diméthylaminopropyléthylcarbo-diimide, ou si on le désire, son chlorhydrate, à des température de 0°C à la température ambiante pendant 1 à 4 h, oxydera l'alcool primaire 19 en aldéhyde 20. D'autres procédés pour effectuer l'oxydation comprennent la réaction habituelle de Pfitzner-Mof-fatt et l'oxydation avec le complexe trioxyde de chrome-pyridine [R. Ratcliffe et al., «J. Org. Chem.», 35,4000 (1970)] bien que le procédé de choix soit la réaction décrite précédemment.

On prépare le dérivé de 5[}-(but-l"-èn-3"-onyl substitué en 4")-2-pyrrolidone 21 en mettant le dérivé de 5ß-formyl-2-pyrroli-done 20 en contact avec le sel de sodium ou de lithium d'un phos-phonate de formule développée:

0 0

N il il (MeO)2PCH2CCH2R2

dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, dans une solution ou une suspension avec un solvant éthéré comme le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le. dioxanne, à des températures de 0°C à 50° C jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, comme le montrent les procédés de contrôle de la réaction. L'isolement du produit de cette réaction Horner-Wittig,

dont la méthode est connue de l'homme de l'art, est effectué de façon habituelle par Chromatographie. D'autres procédés comprennent une Chromatographie liquide sous pression élevée, et dans certains cas une cristallisation fractionnée. On trouvera dans le brevet des E.U.A. N° 3932389 le procédé de préparation des phosphonates.

La réduction et, si on le désire, l'hydrolyse alcaline ou acide du dérivé de 2-pyrrolidone 21 fournit plusieurs des produits finals de l'invention où Q est un groupement CO2R3 ou tétrazol-5-yle. Le réactif de choix pour effectuer la réduction est le triéthylboro-hydrure de lithium, mais d'autres agents de réduction sélectifs qui réduiront le groupement cétonique mais pas d'autres groupements, par exemple le borohydrure de zinc ou le borohydrure de sodium, peuvent être utilisés avec une égale facilité. Les solvants habituels utilisés ont une nature éthérée, comme le tétrahydrofuranne, ou l'éther diéthylique. Le choix de la température sera basé sur l'activité de l'agent réducteur et dans la plupart des cas, il est commode d'utiliser un bain de neige carbonique et d'acétone.

Dans les conditions habituelles de réaction, la réduction de la partie but-l"-én-3"-onyle de la pyrrolidone 21 fournira en fait deux dérivés de 2-pyrrolidone 22 qui sont des diastéréo-isomères:

h h

Composé 3"a-hydroxylé 22a et

Composé 3"P-hydroxylé 22b

Ainsi, ces deux composés qui sont séparables par des techniques courantes d'isolement comme la Chromatographie liquide sous pression élevée, sont tous deux préparés de la manière décrite et on suppose que tous deux sont représentés même si seul l'isomère oc est représenté. Si la séparation des deux diastéréo-isomères n'est pas faite, on aura alors un mélange des deux composés qui est indiqué sous la forme:

0

et cette formule désigne un mélange de l'épimère oc et de l'épi-15 mère ß.

Après isolement du produit de la réaction de réduction précédente, de la manière habituelle, on peut éliminer si on le désire, le groupement protecteur de la position acide du groupement W en C7, en utilisant des conditions courantes pour l'élimination de tels 20 groupements. Par exemple, si un ester alkylique est choisi comme groupement Q' et que l'on désire l'acide, une simple hydrolyse alcaline avec un équivalent de base à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant, généralement en une nuit, fournira l'acide carboxylique, après neutra-25 lisation. D'une manière similaire, on peut éliminer les groupements phtalidyle et acyloxyméthyle, mais le groupement hydropy-ran-2-yle (THP) sera éliminé par un acide comme l'acide acétique dans l'eau ou l'acide p-toluènesulfonique dans le méthanol, à une température comprise entre la température ambiante et 50° C, 30 généralement en une nuit.

Les produits de la présente invention dans lesquels W et Z sont chacun des liaisons simples, par exemple le composé 23 carb. et tét., sont préparés par réduction catalytique du dérivé 3"-tétra-hydropyran-2'"-yIoxy de la 2-pyrrolidone 22 où W est une liaison 35 simple. Cette réduction est décrite dans le schéma C.

Ou bien, les dérivés de pyrrolidone 23 peuvent être obtenus par réduction catalytique du dérivé 3"'-tétrahydropyran-2"'-yloxy de 2-pyrrolidone 22 où W est une double liaison. Dans ce cas, W et Z seront réduits en liaisons simples en même temps.

40

Schéma C

A s liaison simple 22

oh dihydropyranne

R»

h ^ 2

n othp

624 934

10

23 carb.

Le dérivé tétrahydropyran-2"'-yloxy du composé 22 où W est une liaison simple est formé de la même manière que celle décrite pour la 5-D-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)-2-pyrrolidone 1. Puis l'hydrogénation sur des catalyseurs qui sont des métaux nobles comme le palladium sur charbon, ou l'oxyde de platine, dans des solvants comme l'acétate d'éthyle, le méthanol ou l'étha-nol, à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé, puis l'élimination du groupement tétrahydropyran-2"-yle et, si on le désire, l'élimination du groupement protecteur Q" par les procédés classiques, permettront la préparation des dérivés 23 de 8-aza-l 1-désoxyprostaglandines Eo.

On prépare les produits de la présente invention dans lesquels

O

II

Q est un groupement cnhr4 à partir des dérivés tétrahydro-pyran-2"'-yloxy des composés 22 et 23 ayant un groupement co2h en Q'. Cette séquence de synthèse est illustrée dans le schéma D où Rs est défini comme précédemment. On forme ces dérivés d'acide, les composés 24 et 25, selon des procédés bien connus décrits pour la préparation d'imide et de sulfonimide, à partir d'acides carboxyliques. Le procédé préféré est celui se faisant selon le mode opératoire de Speziale et Hurd où on met un isocyanate d'acyle ou de sulfonyle en contact avec des dérivés décrits précédemment des composés 22 et 23, dans un solvant inerte comme l'éther ou le tétrahydrofuranne, à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant, généralement pendant une nuit. Voir les références suivantes: A.J. Speziale et al., «J. Org. Chem.», 30, 4306 (1965); C.D. Hurd et A.G. Prapas, «J. Org. Chem.», 24, 388 (1959); réactions des isocyanates avec les acides carboxyliques dans «Sur-vey of Organic Synthesis», C. A. Beuhler, D.E. Pearson, Wiley Interscience, New York, 1970; N-acylation des amides et des imides, J. March, «Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms, and Structure», McGraw-Hill, New York, 1968, p. 340.

Il existe également plusieurs autres procédés de préparation des produits de la présente invention dans lesquels Q est conhr4. La première de ces autres routes consiste à traiter le dérivé de 5-(but-l"-én-3"-onyl substitué en 4)-2-pyrrolidone 21 où Q' est un groupement COOH, avec un isocyanate d'acyle ou de sulfonyle dans les conditions décrites précédemment pour le mode opératoire de Speziale et Hurd. Le groupement cétonique en position Cl5 de la pyrrolidone aminée ou sulfoaminée résultante intermédiaire est ensuite réduit en un groupement hydroxyle en utilisant le mode opératoire décrit pour la réduction du dérivé de pyrrolidone 21 en dérivé de pyrrolidone 22. La seconde autre route possible consiste à condenser le dérivé de nonanone 5 avec un phosphorane de formule Ph3P = CH(CH2)3CONHR4, en utilisant le mode opératoire décrit pour la préparation analogue de la pyrrolidone 19 à partir de la nonanone 5. Après hydrogénation éventuelle de la double liaison C5-C6 résultante, cette h I

0 N—N

N —

oh

23 tet.

route de synthèse donne une pyrrolidone intermédiaire de formule développée :

Le pyrrolidone-carboxamide intermédiaire précédent est analogue au dérivé de pyrrolidone 17 et peut subir les étapes ultérieures représentées sur le schéma B pour préparer les composés de la présente invention dans lesquels Q est conhr4.

Les dérivés esters de la présente invention dans lesquels Q est un groupement carboalcoxy, carbophénoxy et carboparabi-phénoxy, peuvent être préparés à partir des produits acides correspondants de la présente invention dans lesquels Q est COOH, par des procédés bien connus d'estérification, comprenant la réaction avec des diazoalcanes ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et la réaction du phénol ou du p-biphénol avec l'acide et le dicy-clohexylcarbodiimide.

Outre leur formation comme décrit dans les schémas A à C, on peut synthétiser les 8-azaprostaglandines à partir de l'intermédiaire 18 par fixation initiale de la chaîne latérale inférieure puis formation de la chaîne latérale supérieure. Les réactions utilisées pour cette séquence de réactions sont représentées par le schéma E. Elles ont précédemment été décrites en détail dans les schémas A à C. La réaction 1 est la coupure du groupement protecteur diméthyl-t-butylsilyle annoté par T dans le schéma et est décrite pp. 12, 16 et 36. La réaction 2 est l'oxydation du groupement alcool primaire en un groupement aldéhyde qui forme le site de fixation de la chaîne latérale inférieure. Cette réaction est décrite p. 20, lignes 1-19. La réaction 3 est la réaction de Horner-Wittig décrite p. 20, lignes 20-37. Elle utilise le même type de phosphonate que celui utilisé dans la synthèse principale. La réaction 4-1 est la réduction de la partie énone de la chaîne latérale inférieure en un groupement allyle. Elle est décrite p. 20,

ligne 38 à p. 26, ligne 9. La réaction 4-2 est la protection de la fonction hydroxyle de la partie allyle formée dans la réaction 4-1. Elle est décrite p. 14. La réaction 5 est la déprotection du groupement acétal qui forme le site de fixation de la chaîne latérale supérieure. C'est une simple hydrolyse et elle est décrite p. 35. La réaction 6 est la réaction de Wittig habituelle utilisée pour former la chaîne supérieure des Prostaglandines et est décrite p. 17,

lignes 22-30 et p. 37. La réaction 7 est de nouveau la réaction de déprotection du groupement hydroxyle et est analogue à la réaction 1. Les symboles Y, T, R' et Q ont les significations données précédemment.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

Schéma D: Dérivés imide et sulfonimide

624 934

22,23

H

,©

H OTHP

\K

COCNHCR..

^/Sthpr'

n

O 0

Il II

CNHCR,

R S02NC0

Ii OTHP

-CO,

O V

0

,©

C0CNHS02R5

CNHS02R

CNHSOZR5

H OH 25

Schéma E

Autre schéma de réaction possible pour la synthèse de 8-aza-Prostaglandines: O

n-ch2~ch(oy)2

1.

Y-Mè,Et T^Siï^tBu n-Bu^NF (réactif)

O

I

n-ch2-ch(oy)2

ch oh

624 934

12

I

DAPCO

n-iso

Réactif d'oxydation

O

N-CH2-CH(OY)2

CHO

R.

OH

I^O^COCH P(o) (OMe)2/WaH

7.

N-CH2~CH(OY)2

4.

1. LiBet^H -78e

2. Me2t-BuSiCl

H 04-

3 t n-ch2_ch(oy)2 ~ ►

n-BU/KF (réactif) 4

^\=/\A

Fh^P=CH (G^) (phosphorane)

Dans de nombreux essais in vivo et in vitro, il a été démontré que les nouveaux homologues de Prostaglandines possèdent des activités physiologiques ayant une sélectivité, une puissance et une durée d'action supérieures à celles présentées par les Prostaglandines naturelles. Ces essais comprennent, entre autres, un essai de l'effet sur le muscle isolé de l'utérus de cobaye, l'inhibition du spasme bronchique induit par l'histamine chez le cobaye, et l'effet sur la tension sanguine chez le chien, l'inhibition des ulcérations induites par les contraintes chez le rat, l'effet de diarrhée chez la souris et l'inhibition de la sécrétion stimulée d'acide gastrique chez les rats et les chiens.

Les réactions physiologiques observées dans ces essais sont utilisables pour déterminer l'utilité de la substance d'essai pour le traitement de divers états naturels hépatologiques. Ces utilités déterminées comprennent: une activité de vaso-dilatation, une activité antihypertensive, une activité de broncho-dilatation, une activité antifertilité et une activité antiulcères.

Les nouvelles 8-aza-l 1-désoxyprostaglandines de la présente invention possèdent des profils d'activité très sélectifs par rapport aux Prostaglandines naturelles correspondantes et dans de nombreux cas, présentent une plus longue durée d'action. Par

55

exemple, les nouvelles pyrrolidones prostamimétiques de la présente invention ayant des substitutions aryliques (phényle, phényle substitué, et a-thiényle) en R2 et des substitutions acide carb-oxylique, ester carboxylique ou tétrazol-5-yle en Q, possèdent une activité vaso-dilatatrice utilisable. Les premiers exemples de l'importance thérapeutique de ces dérivés de pyrrolidone sont les efficacités de la l-(6'-carboxyhexyl)-5ß-(3"-hydroxy-4"-phenylbut-l"-ényl)-2-pyrrolidone et de la 1 -(6'-carboxyhexyl)-5a-(3"-hydr-oxy-4"-phénylbut-l"-ényl)-2-pyrrolidone, qui présentent une activité hypotensive à une puissance similaire à celle de la PGE2 elle-même, quand on les administre par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés selon le mode opératoire du brevet des E.U.A. N° 3956284. Simultanément, les autres activités comme la broncho-dilatation et l'activité antiulcères sont très nettement diminuées par rapport à la PGE2 quand on les mesure par le mode opératoire décrit dans le brevet des E.U.A. N° 3956284.

Un autre exemple remarquable de l'importance thérapeutique des pyrrolidones de la présente invention est l'activité antiulcères sélective des composés ayant desi substitutions aryloxy (comprenant phénoxy, et phénoxy substitué) en R2 et des substitutions acide carboxylique, ester ou imide carboxylique, tétrazol-

13

624 934

5-yle ou sulfonimide en Q. Par exemple, la l-(6'-carboxyhexyl)-5ß-(3"-hydroxy-4"-ph6noxybut-l"-enyl)-2-pyrrolidone présente une activité antisécrétion remarquable et sélective quand on l'administre par voie orale à des chiens.

Les nouveaux composés de cette invention peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. On peut les administrer par diverses routes qui dépendent du type de maladie et de l'état de l'individu.

Les 8-aza-l l-désoxy-16-aryl-cù-tétranorprostaglandines de la présente invention et leurs épimères sont des agents vaso-dilatateurs utiles. Pour le traitement de l'hypertension, ces médicaments sont administrés de façon appropriée sous forme d'une injection intraveineuse à des doses d'environ 0,5-10 mg/kg, ou de préférence sous forme de capsules ou de comprimés à des doses de 0,005 à 0,5 mg/kg/j.

Les 8-aza-l l-désoxy-16-aryloxy-co-tétranorprostaglandines de la présente invention et leurs épimères sont des agents antiulcères utiles. Pour le traitement des ulcères peptiques, ces médicaments peuvent être utilisés sous forme de capsules ou de comprimés à des doses de 0,005 à 0,5 mg/kg/j.

Les sels pharmacologiquement acceptables, utilisables pour les buts décrits précédemment, sont ceux formés avec des cations métalliques, ammonium, amine ou ammonium quaternaire, pharmacologiquement acceptables.

Les cations métalliques particulièrement préférés sont de ceux provenant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, fassent partie du domaine de cette invention.

Les cations amine pharmacologiquement acceptables sont ceux provenant des aminés primaires, secondaires et tertiaires. Des exemples des aminés appropriées sont la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, Pallylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényléthylamine, la p-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine, et d'autres aminés aliphatiques, cyclo-aliphatiques et aralyphatiques, contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, 18 étant compris, ainsi que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidone, la pipérazine, et leurs dérivés à substitution alkyle inférieur, par exemple la 1-méthylpyrrolidone, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc., ainsi que des aminés contenant des groupements hydrophiles ou de solubilisation dans l'eau, par exemple la mono-, di- et triéthanolamine, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris(hy-droxyméthyl)-aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-t-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylgluc-amine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc.

Des exemples des cations ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables appropriés sont les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyl-triméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc.

Pour préparer l'une quelconque des nombreuses préparations possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou supports inertes vis-à-vis de la réaction. Ces substances comprennent, par exemple, l'eau, l'éthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools ben-zyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol, et d'autres supports connus pour les médicaments. Si on le désire, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires comme les agents de conservation, des agents mouillants, des agents stabilisants ou d'autres agents thérapeutiques comme les antibiotiques.

Les exemples suivants sont simplement illustratifs et ne limitent en aucune façon le champ des revendications annexées. Les données spectrales sont obtenues sur un appareil Varian T-60 ou A-60 NMR, un spectromètre infrarouge Perkin-Elmer, et un spectromètre de masse LKB-9000. Les données infrarouges sont données en cm"1 et les données RMN sont données en s parties par million en utilisant le tétraméthylsilane comme référence.

En général, les températures de réaction décrites dans les exemples quand elles ne sont pas précisées, sont la température ambiante ou la température de la pièce, qui varie de 15° C à 30° C.

L'exigence de durée des réactions décrite dans les exemples, à moins d'indication contraire, a été déterminée par contrôle par Chromatographie sur couche mince (CCM). Le système de CCM habituel est le gel de silice sur verre (plaque de gel de silice E. Merck, E. Merck Darmstadt, Allemagne de l'Ouest) avec du benzène/éther ou du méthanol/chloroforme comme éluants, et de la vanilline/éthanol comme agents de développement. [«Introduction to Chromatography», J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y., 1968], En règle générale, on considère que la réaction en question est essentiellement complète quand la tache sur CCM représentant la substance de départ en question a disparu ou a nettement changé.

Exemple 1 :

5\\-(Tétrahydropyran-2'-yloxyméthyl ) -2-pyrrolidone 1

Dans un ballon séché à la flamme, sous atmosphère d'azote, on place 2,54 g (22,1 mmol) de 5-D-hydroxyméthylène-2-pyrrolidone, préparée selon le procédé de Bruckner et ai, «Acta Chim. Hung Tomus», 21, 106 (1959), et 50 ml de chlorure de méthylène. A cette solution à une température de 0-5 C, on ajoute ensuite 3,72 g (44,2 mmol) de dihydropyranne redistillé et 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique (tosique). Puis on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. Après dilution du mélange réactionnel avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on extrait la solution avec 2 fois 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 10 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique avec du sulfate de magnésium, on la filtre pour enlever l'agent de séchage, et l'on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 4,1 g d'une huile jaune. On Chromatographie cette huile sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck garnie à l'aide de chloroforme. L'élution avec 1 1 de chloroforme enlève les impuretés moins polaires. L'élution avec du méthanol à 2% dans du chloroforme et le recueil de fractions de 10 ml séparent et purifient le produit. La combinaison des fractions contenant le produit et l'élimination du solvant sous vide donnent 3,95 g du composé cité en titre 1 sous forme d'une huile jaune, rendement de 90%.

RMN T-60 (DCCI3) s. large, 86,60 ppm (1H), m. 64,60 ppm (1H), m. 54,05-53,25 ppm (5H), m. 52,50-52,10 ppm, m. 52,00-51,40 ppm (IOH).

IR (solution dans CHCI3) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250-1200,1025 cm-1.

En outre, on peut utiliser le groupement protecteur diméthyl-t-butylsilyle à la place du groupement tétrahydropyran-2-yle, en appliquant le mode opératoire de E. J. Corey et al., «J. Am.

Chem. Soc.», 94, 6190 (1974) à la 5-D-hydroxyméthylène-2-pyr-rolidone.

Exemple 2:

1- ( 7'-Ethylheptanato)-5ß-( tétrahydropyran-2"-yloxyméthyl) -2-

p-pyrrolidone 2

Dans un ballon séché à la flamme et contenant une atmosphère d'azote, on place 0,725 g (18,7 mmol) d'une dispersion à 62% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 10 ml de THF sec. A cette suspension agitée de façon mécanique, on ajoute

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 934

14

ensuite lentement goutte à goutte 3,74 g (18,7 mmol) de 5-D-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)-2-pyrrolidone 1 dans 10 ml de THF sec. Une fois l'addition terminée, on agite la suspension épaisse pendant 30 mn jusqu'à ce que tout le dégagement d'hydrogène cesse.

On effectue ensuite l'alkylation du sel de sodium.

A cette suspension à la température ambiante, on ajoute alors goutte à goutte 5,34 g (22,5 mmol) de 7-bromoheptanoate d'éthyle dans 15 ml de DMF sec. A la fin de l'addition, environ 15 mn, la suspension s'est dissoute et du bromure de sodium commence lentement à précipiter dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on le filtre et on chasse sous vide le solvant du filtrat. Au résidu, on ajoute alors 5 ml d'acétate d'éthyle et l'on extrait cette solution organique avec 2 fois 20 ml d'eau. Après séchage de la couche organique sur sulfate de magnésium et sa filtration pour enlever l'agent de dessication, on chasse le solvant du filtrat sous vide et l'on obtient une huile jaune que l'on Chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck, garnie dans du chloroforme. L'élution avec: (a) 250 ml de chloroforme; (b) 500 ml de 5% d'acétate d'éthyle dans du chloroforme; (c) 1 1 d'acétate d'éthyle à 10% dans du chloroforme, et le recueil automatique de fractions de 10 ml permettent la séparation et la purification du produit. On réunit les fractions contenant le produit et on chasse le solvant, ce qui donne le composé cité en titre 2 sous forme d'une huile incolore, 3,39 g, rendement de 51%.

RMN T-60 (DCClj); M 54,60 ppm (1H), q. 54,17 ppm Ji = 8 Hz, m. 54,00-2,70 ppm (9H), m. 52,6-1,4 ppm, t. 51,3 ppm Ji=8 Hz (23H).

IR (solution dans CHCI3) 2975, 2915, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125-1025 cm-'.

SM (entrée chauffée) (m/e-%) 356-1%, 355-3%, 310-17%, 240-100%, 194-83%.

On peut adapter le mode opératoire précédent à la préparation de pyrrolidones ayant la formule développée ci-dessous, en substituant l'agent d'alkylation approprié au 7-bromoheptanoate d'éthyle et éventuellement en utilisant l'homologue diméthyl-t-butylsilylé de la pyrrolidone 1.

0

x =-co2c6h5

-CO2CH3

N-(tétrahydropyran-2-yl)tétrazol-5-yle

N-(acétyloxyméthyl)tétrazol-5-yle.

W=liaison simple ou double liaison eis.

T = THP ou diméthyl-t-butylsilyle.

Comme indiqué, on peut préparer les 5ß-(tetrahydropyran-2"-yloxyméthyl ou diméthyl-t-butylsiloxyméthyl)-2-pyrrolidones substituées en position 1 en utilisant l'agent d'alkylation approprié à la place du 7-bromoheptanoate d'éthyle. Par exemple, si l'on désire préparer la l-(6'-carboxyméthylhex-2'-ényl)-5p-(tétra-hydropyran-2"-yloxyméthyl)-2-pyrrolidone, l'agent d'alkylation sera le 7-bromohept-5-énoate de méthyle. Si l'on désire préparer la 1 -(6'-1 "'-acétyloxyméthyltétrazol-5"'-ylhexyl)-5p-(tétra-hydropyran-2"-yloxy- méthyl)-2-pyrrolidone, l'agent d'alkylation sera le 6-bromo-l-(r-acétyloxyméthyltétrazol-5'-yl)-n-hexane.

On peut également préparer la l-(2,2-diéthoxyéthyl)-5P-(tétra-hydropyran-2"-yloxyméthyl)-2-pyrrolidone par le même mode opératoire en utilisant comme agent d'alkylation l'acétal diéthy-lique du 2-bromoacétaldéhyde.

On peut effectuer de la manière suivante, la préparation du 6-bromo-l-tétrazol-5'-yl-n-hexane.

On peut chauffer à 120 C sous azote en agitant pendant 18 h, jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, un mélange de 2,98 g (23,5 mmol) de 7-hydroxyheptanenitrile, de 1,60 g (30,0 mmol) de chlorure d'ammonium, de 0,032 g (0,76 mmol) de chlorure de lithium, de 1,91 g (29,3 mmol) d'azo-ture de sodium et de 50 ml de diméthylformamide. On peut ensuite chasser le diméthylformamide sous vide et on peut purifier le résidu résultant par l'un de plusieurs procédés, comme la Chromatographie ou l'extraction. Ce produit, le 6-hydroxy-l-(tétrazol-5-yl)-hexane, peut ensuite être traité par le tribromure de phosphore dans des conditions appropriées pour former le 6-bromo-l-(tétrazol-5-yl)hexane. Le groupement N'-acétyloxy-méthyle peut être fixé en utilisant le procédé de W. V. Daehne et al., op. cit., alors que le groupement N-tétrahydropyran-l-yle peut être fixé selon le procédé de l'exemple 1.

Le traitement du 7-(tétrahydropyran-2'-yloxy)hept-5-ynenitrile de la même manière que précédemment, permettra la préparation du 6-(tétrahydropyran-2'-yloxy)-l -(tétrazol-5'-yl)hex-4-yne. Cette substance peut ensuite être transformée en 6-bromo-l-(tétrazol-5'-yl)hex-4-ène selon le mode opératoire du brevet allemand N° 2121361, (C.A. 76:24712d). Evidemment, l'hept-5-ynenitrile de départ peut également être hydrogéné en oléfine avant la transformation du nitrile en tétrazole, essentiellement en suivant le mode opératoire. De nouveau, des groupements protecteurs de l'hydrogène acide du groupement tétrazol-5-yle peuvent être fixés par les procédés précédents.

Exemple 3:

1- (T-Méthylheptonato) -5$-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone 4

A une solution de 200 ml de méthanol et de 3,99 g de THP-pyrrolidone 2, on ajoute 79 mg d'acide p-toluène sulfonique, et l'on chauffe la solution à reflux pendant une nuit. Après un traitement comme décrit ci-dessous, un spectre RMN du mélange réactionnel révèle la présence d'une petite quantité d'ester éthylique de départ. On redissout donc le mélange réactionnel dans 160 ml de méthanol, on ajoute 0,080 g d'acide tosique et on chauffe de nouveau le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. L'élimination du solvant de réaction sous vide donne une huile jaune que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et que l'on extrait avec une fois 10 ml d'un mélange 1:2 de bicarbonate de sodium saturé et d'une solution à demi-saturée de sel de Rochelle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant, ce qui donne le composé cité en titre 4 sous forme d'une huile jaune clair, 2,528 g (88%).

RMN A-60 (DCCI3) s. 53,86 ppm, m. 54,00-3,33 ppm, m. 53,20-52,70 ppm (13H), m. 52,50-52,00 ppm, m. 51,90-1,20 ppm (10H) spectre partiel.

IR (solution dans CHCI3) 3550-3100, 2980,2910, 2840,1720, 1650, 1450,1425, 1410, 1250-1190 cm"1.

SM, LKB 9000, entrée solide (m/e-%) 70eV 226-26%, 194-19,8%, 74-100%, 13eV 257-3,3%, 226-100%, 168-24,6%.

Ou bien, on peut éliminer le groupement tétrahydropyran-2'"-yle par hydrolyse dans un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau pendant environ 18 h, essentiellement selon le mode opératoire de l'exemple 14.

Dans ce cas, le groupement ester éthylique de la pyrrolidone 2 sera conservé intact.

Le mode opératoire précédent d'hydrolyse par l'acide acétique et l'eau peut également être utilisé pour enlever le groupement protecteur tétrahydropyranyle des autres dérivés de pyrrolidone de l'exemple 2 qui donneront alors les 5 p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes. Cependant, si le groupement protecteur du groupement tétrazol-5-yle est un groupement tétrahydropyran-2-yle, il sera alors approprié d'utiliser comme groupement T un groupement diméthyl-t-butylsilyle. Ce groupement silyle peut être sélectivement éliminé par le fluorure de tétra-n-butylammonium selon le procédé de Corey, op. cit.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

624 934

Par application du mode opératoire à l'acide acétique à la 1-(2,2-diéthoxyéthyl)-5-(tétrahydropyran-2"-yloxyméthyl)-2-pyrro-lidone 3 de l'exemple 2, l'élimination du groupement tétra-hydropyranyle sera accompagnée de la coupure de l'acétal et d'une cyclisation en donnant comme produit un mélange en équilibre de la forme ouverte et de la 4-aza-2-hydroxy-l-oxa-bicyclo[3,4,0]-nonan-5-one 5.

5

CHO

Le mélange en équilibre contenant le composé 5 peut être transformé en 5p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidones substituées en position 1, par le mode opératoire suivant.

A une solution de 23,04 g (52,0 mmol) d'acide 5-triphényl-phosphonio-pentanoïque (sous forme du bromure), dans 46 ml de diméthylsulfoxyde sec, on peut ajouter goutte à goutte 49,3 ml (98,6 mmol) d'une solution 2,ON de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A la solution rouge résultante, on peut ajouter en 1,0 h, 3,27 g (20,8 mmol) de 4-aza-2-hydroxy-l-oxabicyclo-[3,4,0]-nonan-5-one 5 dans le diméthylsulfoxyde sec (63 ml). Après une lA h supplémentaire d'agitation, ou jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau glacée, puis on peut l'extraire avec deux fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On peut recouvrir la couche aqueuse froide avec de l'acétate d'éthyle et acidifier à pH environ 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10%, après quoi on peut extraire la couche aqueuse avec 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau puis avec une saumure et on peut sécher la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. La concentration de la couche organique filtrée fournira la 1 -(6'-carboxyhex-2'-ényl)-5p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone brute que l'on peut chromatographier. On peut ensuite estérifier l'acide avec le diazométhane.

On peut également utiliser ce mode opératoire pour préparer les 5ß-hydroxymethyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 de formule développée :

0

OH

dans laquelle X est le même que dans l'exemple 2, en substituant le sel de phosphonium approprié à l'acide 5-triphénylphosphono-pentanoïque, puis en protégeant l'hydrogène acide par un groupement N-acyloxyméthyle selon le mode opératoire décrit par W. V. Daehne et al., op. cit., avec un groupement N-tétrahydropyran-2-yle selon le mode opératoire de l'exemple 1, ou en estérifiant dans le cas de l'acide carboxylique.

Exemple 4:

1-(7'-Méthylheptanato)-5$-formyl-2-pyrrolidone 6

Dans un ballon séché à la flamme contenant une atmosphère d'azote, on place 0,1286 g (0,5 mmol) de l-(7'-méthylheptanato)-5p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidone 4 dans 5 ml de benzène sec. A cette solution, on ajoute 0,1286 g (1,5 mmol) de chlorhydrate de diméthylaminopropyléthylcarbodiimide (DAPC) et 0,142 ml (2 mmol) de diméthylsulfoxyde, puis après 5 mn, 0,108 g (0,55 mmol) de trifluoroacétate de pyridinium. On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 1 % h, puis on décante le benzène et on lave avec trois fois 5 ml de benzène la seconde phase visqueuse qui s'est formée au fond du flacon. On réunit les solutions benzé-niques et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 0,152 g du composé cité en titre 6 sous forme d'une huile jaune limpide. On utilise immédiatement le produit brut sans autre purification dans la réaction suivante.

RMN T-60 (DCC13), d. 69,72 ppm Ji = 3 Hz (1H), m. 84,37-64,07 ppm (1H), s. 83,70 ppm (3H) spectre partiel.

On peut également utiliser le mode opératoire précédent pour oxyder les autres 5p-hydroxyméthyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 de l'exemple 3 en 5ß-formyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes.

Exemple 5:

l-( 7'-Méthylheptanato ) -5ß- (4"-phénylbuty-l"-ène-3"-onyl)-2-

pyrrolidone 7

Dans un ballon séché à la flamme contenant une atmosphère d'azote, on place 0,1188 g (2,97 mmol) d'une dispersion de 60% d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 5 ml de THF. A cette suspension, on ajoute une solution de 0,7815 g (3,24 mmol) de (3-phénylpropan-2-onyl)phosphonate de dimétyle dans 5 ml de THF. Une fois que le dégagement d'hydrogène a cessé, on obtient une suspension blanche que l'on agite pendant 15 mn. A cette suspension, on ajoute 0,6894 g (2,70 mmol) de l-(7'-méthyl-heptanato)-5ß-formyl-2-pyrrolidone 6 dans 10 ml de THF en 1 mn. En 5 mn, le mélange réactionnel devient une solution jaune limpide et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. On arrête la réaction par de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 5. On chasse le solvant sous vide et l'on reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec 2 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 10 ml d'eau et une fois 10 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 1,141 g d'huile jaune. On Chromatographie ce produit brut sur une colonne de 35 g de gel de silice E. Merck, garnie avec de l'acétate d'éthyle. L'élution avec de l'acétate d'éthyle et la collection automatique de fractions de 10 ml permettent la purification du produit. On réunit les fractions de produit et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 0,614 g du composé cité en titre 7 sous forme d'une huile incolore (rendement de 61% par rapport à l'alcool de départ).

RMN T-60 (DCCI3) s. 87,33 ppm (5H), d de d, 86,73 ppm Ji = 7Hz, h= 16 Hz, d. 86,60 ppm J2= 16 Hz (2H), 84,27 ppm (centre) (1H), s. 63,93 (2H), s. 83,73 ppm (3H), spectre partiel.

IR (solution dans CHCI3) 2980, 2900, 2840, 1725, 1685 (épaulement), 1675,1625, 1250-1200 cm-1.

SM, LKB 9000 (m/e-%) 70eV 372-20%, 371-82%, 252-96%, 226-24%, 194-35%, 12eV 372-18%, 371-100%, 252-24%, 226-39%.

On peut utiliser les autres 5ß-formyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 de l'exemple 4 dans le mode opératoire précédent à la place de la pyrrolidone 6 pour préparer les 5ß-(4"-phénylbut-l"-èn-3"-onyl)-2-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes. En outre, on peut utiliser les phosphonates de formule développée :

(MeO)2PCH2CCH2Z Il II O O

Z ~ — C6H4CH3 (m)

— oc-thiényle -CeH4OCH3 (p)

— C6H4-C6H5 (m)

-C6H4CF3 (p)

-C6H4C1 (o)

à la place du (3-phénylpropan-2-onyl)phosphonate de diméthyle pour préparer les 5ß-(but-l"-en-3"-onyl substitué en position 4")-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 934

16

2-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes. Ci-après, toutes les pyrrolidones comprenant les composés ^'-phényle seront appelées 5p-(but-l"-én-3"-onyl substitué en ^^-pyrrolidones substituées en position 1.

Exemple 6 :

1-(7'-Méthylheptanato)-5$-(3"-hydroxy-4"-phénylbut-l"-ényl)-

2-pyrrolidone 8

Dans un ballon séché à la flamme, équipé d'un barreau d'agitation magnétique et d'un thermomètre, et contenant une atmosphère d'azote, on place 0,5784 g (1,56 mmol) de l-(7'-méthylheptanato)-5p-(4"-phénylbut-l"-én-3"-onyl)-2-pyrrolidone 7 dans 20 ml de THF sec. On refroidit à — 78° C la solution incolore limpide et on ajoute goutte à goutte 1,56 ml (1,56 mmol) de tri-éthylborohydrure de lithium à l'aide d'une seringue, d'une aiguille et d'un bouchon à sérum, en 15 mn. Au bout de 1 h, une CCM montre l'absence de l'énone de départ, de sorte que l'on arrête la réaction en ajoutant de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 5 puis on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on extrait cette solution organique avec une fois 10 ml d'une solution aqueuse à moitié saturée de bicarbonate de sodium, quatre fois 10 ml d'eau et une fois 10 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 700 mg de produit brut. On Chromatographie ce produit sur une colonne de 9 g de gel de silice garnie dans de l'acétate d'éthyle. L'élution avec de l'acétate d'éthyle et la collection automatique de fractions de 5 ml séparent le produit des impuretés. La combinaison des fractions contenant le produit et l'élimination du solvant sous vide donnent 0,298 g du composé cité en titre 8 sous forme d'une huile incolore (rendement de 50%).

RMN T-60 (CDCI3) s. 57,37 ppm (5H), d. 55,72 ppm Ji =7 Hz, d. 55,62 Ji =7 Hz (2H), m. 54,67-54,33 ppm, m. 54,30-53,83 ppm (2H), s. 53,73 ppm (3H), d. 52,90 ppm J2 = 6 Hz (2H). Spectre partiel.

IR (solution dans CHCI3) 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200 cm-1.

On peut utiliser les autres 5p-(but-l"-én-3-onyl substitué en 4)-2-pyrrolidones substituées en 1 de l'exemple 5 dans le mode opératoire précédent pour préparer les 5p-(3"-hydroxybut-l"-ényl substitué en position 4)-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes.

Exemple 7 :

1-( 6 '-Carboxyhexyl J -5ß- (3"-hydroxy-4"-phénylbut-l"-ényl) -2-

pyrrolidone 9

A une solution de 69 mg (0,185 mmol) de l-(7-méthyl-heptanato)-5p-(3-hydroxy-4-phénylbut-l-ényl)-2-pyrrolidone 8 dans 3 ml de méthanol, on ajoute 0,185 ml (2,185 mEq) d'hydroxyde de sodium IN. Puis on chauffe la solution de réaction à reflux pendant une nuit et on la neutralise à pH 4 par addition d'acide acétique glacial. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu huileux dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec 2 fois 2 ml d'eau et une fois 2 ml de saumure saturée, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on la filtre. On chasse le solvant sous vide, ce qui donne le composé cité en titre 9 sous forme d'une huile jaune; 59,4 mg, rendement de 89%.

RMN T-60, DCCI3, s. 57,33 ppm (5H), s. large, 56,30 ppm (centre) (1H), d. 55,73 ppm Ji =7 Hz, d. 55,6 ppm Ji =7 Hz, (2H), m. 54,6-53,2 ppm (4H), d. 52,93 ppm h = 7 Hz (2H)

sepctre partiel.

IR (solution dans CHCI3) 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200 cm->.

L'utilisation d'autres 5P-hydroxybutényl-2-pyrrolidones substituées en position 1 de l'exemple 6 à la place de la pyrrolidone 8 dans le mode opératoire précédent, permettra la coupure de l'ester méthylique ou des groupements protecteurs acyloxy-méthyle et permettra la préparation des 8-aza-l 1-déhydroxy-prostaglandines Ei et E2 suivantes. Le groupement protecteur N-tétrahydropyran-2-yle, s'il est utilisé, peut être éliminé par le procédé des exemples 3 ou 14.

0

OH

OH

—tétrazol-5-yle z'= -c6h4ch3 — a-thiényle -C6H4OCH3 —C6H4-C6H5

-c6h4cf3 -c6h5

Exemple 8:

1- ( 7-Méthylheptanato ) -5p- (4"-phénoxybut-l"-èn-3"-onyl) -2-

pyrrolidone 10

Dans un ballon séché à la flamme contenant une atmosphère d'azote, on place 22 mg (0,55 mmol) d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et 5 ml de THF. A cette suspension, on ajoute une solution de 0,1549 g (0,6 mmol) de (3-phénoxy-propan-2-onyl)phosphonate de diméthyle dans 5 ml de THF. Une fois arrêté le dégagement d'hydrogène, on obtient une solution jaune pâle limpide que l'on agite pendant 15 mn. A cette solution, on ajoute 0,1277 g (0,5 mmol) de l-(7'-méthyl-heptanato)-5ß-formyl-2-pyrrolidone 6 dans 5 ml de THF en 1 mn. En 5 mn, le mélange réactionnel est devenu une solution limpide jaune et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. On arrête la réaction en ajoutant de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 5. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec deux fois 5 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 5 ml d'eau et 1 fois 5 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 0,231 g d'huile jaune. On Chromatographie ce produit brut sur une colonne de 25 g de gel de silice E. Merck garnie avec du cyclohexane. L'élution avec 50% de chloroforme dans du cyclohexane et la collection automatique de fractions de 10 ml permettent la purification du produit. On réunit les fractions contenant le produit et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 53,6 mg du composé cité en titre 10 (28% par rapport à l'alcool de départ).

RMN T-60 (DCCI3) m. 57,40-6,70 ppm (5H), m. 56,7-6,33 ppm (2H), s. 54,67 ppm (2H), m. 54,40-3,97 ppm (1H), s. 53,67 ppm (3H) spectre partiel.

On peut utiliser les autres 5ß-formyl-2-pyrrolidones substituées en position 1 de l'exemple 4 dans le mode opératoire précédent à la place de la pyrrolidone 6 pour préparer les 5p-(4"-phé-noxybut-l"-én-3"-onyl)-2-pyrrolidones substituées en 1 correspondantes. En outre, on peut utiliser les phosphonates de formule développée :

(MeO)oPCH_CCH--0-V

2ll 2il 2

0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

624 934

V= -C6H4CH3 (p)

-C6H4CF3 (m)

-C6H4-C6H4 (p)

-c6h4och3 (p)

-C6H4-c1(o)

-c6h5

à la place du (3-phénoxypropan-2-onyl)phosphonate de diméthyle pour préparer les dérivés de 2-pyrrolidone correspondants.

Exemple 9:

57'-Méthylheptanato)-5$-(3"-hydroxy-4" -phénoxybut-l-ènyl)-

2-pyrrolidone 11

Dans un ballon séché à la flamme, équipé d'un barreau d'agitation magnétique, d'un thermomètre, et contenant une atmosphère d'azote, on place 0,1046 g (0,27 mmol) de l-(7'-méthylheptanato)-5-(4"-phénoxybut-l"-én-3"-onyl)-2-pyrroli-done 10 dans 5 ml de THF sec. On refroidit à — 78° C la solution incolore limpide et on ajoute goutte à goutte 0,27 ml (0,27 mmol) de triéthylborohydrure de lithium à l'aide d'une seringue, d'une aiguille et d'un bouchon à sérum en 15 mn. Au bout de 1 h, une CCM indique l'absence de l'énone de départ de sorte que l'on arrête la réaction en ajoutant de l'acide acétique jusqu'à pH 5,

puis en chassant le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'acétate d'éthyle et l'on extrait ensuite cette solution organique avec une fois 5 ml d'une solution aqueuse à demi-saturée de bicarbonate de sodium, une fois 10 ml d'eau et une fois 10 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 101 mg de produit brut. On Chromatographie ce produit sur une colonne de 25 g de gel de silice garni dans du benzène. L'élution avec de l'acétate d'éthyle et la collection automatique de fractions de 5 ml séparent le produit des impuretés mais ne séparent pas les deux épimères. La combinaison des fractions contenant le produit et l'élimination du solvant sous vide donnent 85,6 mg du composé cité en titre 11 (rendement de 82%).

RMN T-60 (DCCI3) m. 57,54-6,82 ppm (5H), m. 55,94-5,73 ppm (2H), m. 54,79-4,43 ppm (1H), m. 54,33-3,94 ppm (3H), s. 53,70 ppm (3H) spectre partiel.

IR(CHC13) 3600-3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200-1250 cm-1.

Les autres 5p-(phénoxybuténoyl)-2-pyrrolidones substituées en position 1 de l'exemple 8 peuvent être substituées à la pyrrolidone 10 dans le mode opératoire précédent et l'on obtiendra les 5p-(4"-phénoxy-3"-hydroxybut-l"-ényl)-2-pyrrolidones substituées en position 1 correspondantes.

Exemple 10:

1-(6'-Carboxyhexyl)-5$-(3"-hydroxy-4' -phénoxybut-1"-ény l)-

2-pyrrolidone 12

A une solution de 50 mg (0,128 mmol) de l-(7'-méthylhepta-nato)-5p-(3"-hydroxy-4"-phénoxybut-l"-ényl)-2-pyrrolidone 11 dans 3 ml de méthanol, on ajoute 0,128 ml (0,128 mmol) d'hydr-oxyde de sodium IN. On chauffe la solution de réaction à reflux pendant une nuit puis on la neutralise à pH 4 par addition d'acide acétique glacial. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu huileux dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec deux fois 2 ml d'eau et une fois 2 ml de saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la filtre. On chasse le solvant sous vide, ce qui donne le composé cité en titre 12 sous forme d'une huile jaune; 48,0 mg (rendement de 99%).

RMN T-60 (DCCI3) m. 57,40-6,82 ppm (5H), m. 56,73-6,17 ppm (2H), m. 55,87-5,70 ppm (2H), m. 54,7-4,4 ppm (1H), m. 54,23-3,88 ppm (3H) (spectre partiel).

IR (HCCL3) 3600-2900,2920,1700,1670,1600,1200, 1250 cm-1.

L'utilisation des autres 5P-(hydroxyphénoxybutényl)-2-pyrroli-dones substituées en position 1 de l'exemple 9 à la place de la pyrrolidone 11 dans le mode opératoire précédent permet la coupure de l'ester méthylique ou du groupement acyloxyméthyle et permet la préparation des 8-aza-l 1-déhydroxyprostaglandines Ei et E2 suivantes. Le groupement protecteur N-THP peut être coupé selon le mode opératoire de l'exemple 14.

OV

OH

O

OV

OH

X = -CO2H

— tétrazol-5-yle v = -c6h4ch3(p)

-C6H4CF3(m)

-C6H4-C6H4 (p)

-C6H4OCH3(p)

—C6H4-C1(o)

-c6h5

Exemple 11:

1- ( 7'-Méthylheptanato) -5ß- (3"-tétrahydropyran-2'"-yloxy-4"-

phénylbut-l-ényl) -2-pyrrolidone 13

Dans un ballon séché à la flamme, sous atmosphère d'azote, on place 128 mg (0,342 mmol) de l-(7'-méthyIheptanato)-5p-(3"-hydroxy-4"-phénylbut-l-ényl)-2-pyrrolidone 9 et 5 ml de chlorure de méthylène. A cette solution, à une température de 0-5''C, on ajoute alors 0,062 ml (0,684 mmol) de dihydropyranne redistillé et 3 mg d'acide tosique. Puis on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. On traite le mélange réactionnel par dilution avec 10 ml d'acétate d'éthyle, extraction avec deux fois 2 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 5 ml de saumure saturée. On sèche la couche organique avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 0,135 g d'une huile jaune. On la Chromatographie sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck garni avec du chloroforme. L'élution avec 11 de chloroforme enlève les impuretés moins polaires. L'élution avec 2% de méthanol dans le chloroforme et le recueil automatique de fractions de 10 ml séparent et purifient le produit. La combinaison des fractions contenant le produit et l'élimination du solvant sous vide donnent 0,1756 g du composé cité en titre 13 sous forme d'une huile jaune.

RMN T-60 (DCC13) s. 56,34 ppm (5H), m. 55,77-5,37 ppm (2H), m. 55,13-4,80 ppm (1H), s. 53,7 ppm (3H) (spectre partiel).

En outre, on peut utiliser les 5p-(3"-hydroxybut-l"-ényl 4-substitué)-2-pyrrolidones substituées en position 1 des exemples 6, 7, 9 et 10 dans le mode opératoire précédent pour préparer les dérivés de THP correspondants.

Exemple 12:

1- ( 7'-Méthylheptanato ) -5$-(3" -tétrahydropyran-2"' -yloxy-4" -

phénylbutanyl) -2-pyrrolidone 14

A une solution de 156,5 mg (0,342 mmol) de l-(7'-méthyl-heptanato)-5p-(3"-tétrahydropyran 2"'-yloxy-4"-phénylbut-1 -ényl)-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 934

18

2-pyrrolidone 13 dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 31 mg de palladium sur charbon à 10% et on place tout le mélange dans un appareil de réduction par l'hydrogène de Parr et on agite sous une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène pendant 4 h. Puis on filtre le mélange sur Celite pour éliminer le catalyseur et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir 158,2 mg du composé cité en titre 14.

RMN T-60 (DCClj) s. 07,33 ppm (5H), m. 05,13-4,67 ppm (1H), m. 04,57-4,33 ppm (1H), s. 03,73 ppm (3H) (spectre partiel).

En outre, on peut utiliser dans ce mode opératoire les autres dérivés de THP de l'exemple 11 dans lesquels A est une liaison simple, pour préparer les dérivés hydrogénés correspondants.

Exemple 13:

l-( 6'-Carboxyhexyl ) -5ß- ( 3"-tétrahydropyran-2"'-yloxy-phényl-butanyl)-2-pyrrolidone 15

A une solution de 158,2 mg (0,342 mmol) de l-(7'-. méthylheptanato)-5p-(3"-tétrahydropyran-2"'-yloxy-4"-phényl-butanyl)-2-pyrrolidone 14 dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,342 ml (0,342 mol) d'hydroxyde de sodium IN. On chauffe ce mélange réactionnel à reflux pendant une nuit puis on le neutralise à pH 4 par addition d'acide acétique glacial. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu huileux dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution organique avec 2 fois 2 ml d'eau et 1 fois 2 ml de saumure saturée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la filtre. On chasse le solvant sous vide, ce qui donne le composé cité en titre 15 sous forme d'une huile jaune; 134,2 mg (rendement de 89%).

RMN T-60 (DCCI3) s. 07,37 ppm (5H), m. 54,4-3,2 ppm, m. 62,92 (2H) (spectre partiel).

En outre, on peut utiliser les autres dérivés hydrogénés de l'exemple 12 dans ce mode opératoire pour préparer les dérivés acide carboxylique en 6' et tétrazol-5-yle en 6' correspondants.

Exemple 14:

1- ( 6'-Carboxyhexyl) -5ß- ( 3"-hydroxy-4-phénylbutanyl)-2-pyr-rolidone 16 (8-aza-1 l-déhydroxy- 16-phényl-16-m~tétranor-PGEi, 16)

On agite une solution de 134,2 mg (0,3 mmol) du composé 15 dans 5 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique et d'eau pendant une nuit sous azote à la température ambiante. Puis on chasse le solvant par évaporation sous vide en utilisant une pompe à huile et on distille le résidu par voie azéotrope avec du benzène. Puis on Chromatographie le produit brut sur 15 g de sel de silice ARCC7 en éluant avec 2% de méthanol dans du chloroforme, ce qui donne 82 mg du composé cité en titre 16.

RMN T-60 (DCCI3) s. 57,17 ppm (5H), m. 53,2-4,0 ppm (3H), d. 62,77 ppm, Jh = 7 Hz (2H) (spectre partiel).

IR (HCCI3) 3600-3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm- '.

En outre, on peut utiliser ce mode opératoire pour éliminer le groupement protecteur THP des dérivés à groupement carboxylique et tétrazol-5-yle en position 6' de l'exemple 13 et des dérivés hydrogénés de l'exemple 12.

Exemple 15:

1- ( 6'-Phénylimidohexyl)-5$-(3"-hydroxy-4" -phénylbut-1" -ènyl) -2-pyrrolidone

A une solution de 64 mg (0,171 mmol) de l-(6'-carboxyhexyl)-5ß-(4"-ph«nyl-3"^trahydropyran-2",-yloxybut-r-0nyl)-2-pyr-rolidone préparée selon le mode opératoire de l'exemple 11 dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on peut ajouter 25,16 mg (0,171 mmol) d'isoxyanate de benzoyle préparé selon le mode opératoire de A.J. Speziale, «J. Org. Chem.», 27, 3742 (1962)

dans 5 ml de THF sec. Après chauffage à reflux pendant une nuit,

on peut chasser le solvant sous vide et déprotéger le produit de réaction (élimination du groupement THP) selon le mode opératoire de l'exemple 14 pour obtenir le composé cité en titre.

De la même manière, on peut préparer les dérivés imide suivants en utilisant les autres acides carboxyliques protégés de façon appropriée des exemples 7,10 et 14.

C-Im

OH

OH O

n

Im = NHCPh 0

NHCCH3

Z' est défini dans l'exemple 7.

V est défini dans l'exemple 10.

W est une liaison simple ou une double liaison eis.

Z est une liaison simple ou une double liaison trans.

Exemple 16:

l-( 6'-N-Méthylsulfonimidohexyl) -5ß- (3" -hydroxy-4" -phényl-

but-l"-ényl) -2-pyrrolidone

A une solution de 64 mg (0,171 mmol) de l-(6'-carboxyhexyl)-5p-(4K-phényl-3"-tétrahydropyran-2"'-yloxybut-r-ényl)-2-pyr-rolidone préparée selon le mode opératoire de l'exemple 11 dans 10 ml de benzène sec, on ajoute 20,7 mg (0,171 mmol) d'iso-cyanate de méthylsulfonyle (A.J. Speziale, voir exemple 16) dans 5 ml de benzène sec à la température ambiante. Après chauffage à reflux pendant une nuit, on peut chasser le solvant sous vide et enlever le groupement protecteur du résidu résultant (élimination du THP) selon le mode opératoire de l'exemple 14 pour obtenir le composé cité en titre.

En utilisant l'isocyanate de phénylsulfonyle à la place de l'iso-cyanate de méthanesulfonyle dans le mode opératoire précédent, on peut également préparer les dérivés de phénylsulfoximide correspondants.

En outre, on peut préparer les sulfonimides suivants en utilisant les autres acides carboxyliques protégés de façon appropriée des exemples 7,10 et 14.

C-Suf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

0

624 934

Suf = nhso2ch3 nhso2pi1

V est défini dans l'exemple 10.

Z' est défini dans l'exemple 7.

W est une liaison simple ou une double liaison eis.

Z est une liaison simple ou une double liaison trans.

R

Claims (3)

624 934

1. Procédé de préparation d'un dérivé de pyrrolidone répondant à la formule :

et de son épimère sur le carbone C5, formule dans laquelle:

Q est un radical — COOH, — COOR, tétrazol-5-yle ou — CONHR",

R étant un groupement alkyle en Ci à C5, phényle ou p-biphé-nyle et 20

R" un radical de formules —COR'" ou — SO2R"' où R'" est un groupement phényle ou alkyle en Ci à C5,

W est une liaison simple ou une double liaison eis;

Z est une liaison simple ou une double liaison trans;

HO*''

Prostaglandine E2

Selon la notation généralement utilisée pour décrire la sté-réochimie des Prostaglandines, un trait gras représente la configuration p qui est définie comme une liaison venant au-dessus du plan du papier et vers le lecteur. De la même manière, une ligne pointillée ou hachurée représente la configuration a qui est définie comme une liaison se dirigeant en dessous du plan du papier et s'éloignant du lecteur. Ainsi, la configuration de la Prostaglandine E2, décrite ci-dessus, est la configuration a sur l'atome de carbone 8 et la configuration ß sur l'atome de carbone 12 [S. Bergström et al., «Acta. Chem. Scand.», 16, 501 (1962)].

Selon la même terminologie, un trait ondulé représente un mélange des deux formes a et ß. Ainsi, une 2-pyrrolidone de formule : _

co7h

/

H

M est une paire ou noh

/

OH

, et

H

R' est un groupement x-thiényle, phényle, phénoxy; phényle ou phénoxy monosubstitués par du chlore ou du fluor ou un groupement phényle, méthoxy, trifluorométhyle ou alkyle en Ci à C3, et de sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'ammonium des composés ayant un groupement carboxylique ou tétrazol-5-yle,

caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule:

30

représente un mélange des épimères:

35

(a)

(B)

2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer un composé de formule I où Q est un groupement — COOH, caractérisé en ce qu'on soumet le composé obtenu où Q = COOR, à une hydrolyse.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Q est un groupement

— COOR, caractérisé en ce qu'on estérifie un composé obtenu où Q est un groupement — COOH.

En se référant à la Pyrrolidine de formule B et à la Prostaglandine E2 représentées ci-dessus, on peut faire une comparaison sté-réochimique entre les deux séries de composés. La stéréochimie en position 12 et 15 est la même pour les deux types mais est différente en position 8. C'est-à-dire que la configuration de la double liaison C8-C7 de la Prostaglandine E est la configuration at, mais celle de la liaison N8-C7 est dans le plan du papier selon la représentation donnée ci-dessus. Une autre façon de représenter les deux exemples précédents qui permettront une meilleure appréciation de cette différence de configuration est le dessin de côté ci-

dessous : _

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