BE860938A

BE860938A - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'alcaloide peptidiques de l'ergot de seigle

Info

Publication number: BE860938A
Application number: BE182712A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1976-11-19
Filing date: 1977-11-17
Publication date: 1978-05-17
Also published as: ZA776902B

Description

de l'ergot de seigle.

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale ou pulmonaire d'alcaloïdes peptidiques de l'ergot de...seigle.

L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques destinées à être appliquées

sur les muqueuses nasales ou pulmonaires et contenant, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

La demanderesse a trouvé que,la résorption des composés de formule I est améliorée-_lorsque ceux-ci pénètrent dans l'organisme à travers les muqueuses nasales ou pulmonaires.

un halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome

représente un groupe alkyle, il s'agit en particulier du groupe méthyle ou isopropyle.

Les composés de formule I préférés sont la dihydroergocristine, l'a- ou p-dihydroergokryptine et la dihydroergocornine, qui sont de: préférence utilisés sous forme d'un mélange connu sous le terme de dihydroergotoxine, ainsi que la bromokryptine, la dihydroergotamine et la dihydroergonine.

Les composés de formule I peuvent être utilisés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition

tions conteront avantageusement un agent susceptible d'en augmenter la viscosité tel que la méthylcellulose. De telles compositions liquides peuvent être présentées en nébuliseurs ou en

Comme excipient, on peut utiliser dans ce cas le lactose, en une quantité comprise entre 87,5 et 97,5% en poids de la composition. Cette composition peut être placée dans une capsule dure, par exemple pour l'administration nasale à l'aide d'un insufflateur.

Lorsque les compositions sont destinées à être pulvérisées, elles peuvent être conditionnées en présence

d'un gaz propulseur acceptable du point de vue pharmaceutique tel qu'un hydrocarbure halogène, dans-un récipient sous pression. Le récipient peut être conçu pour fournir des doses unitaires, comprises par exemple entre 0,1 et 5 mg de la composition. Il s'agit par exemple d'une bombe aérosol. Celle-ci peut être appropriée pour l'administration nasale ou pour l'administration pulmonaire; dans ce dernier cas, .la. viscosité de la composition est avantageusement comprise entre 5 et 40 cp.

L'invention concerne également un dispositif conçu pour l'application nasale ou pulmonaire d'un principe actif de médicament et contenant une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. Il .s'agit là de n'importe quel dispositif habituellement utilise pour l'administration

et peut être par exemple :
a) un générateur d'aérosol ou une bombe aérosol pour l'inhala- <EMI ID=9.1>

Cependant, on utilise-de préférence un générateur à ultrasons pour aérosols ou un pulvérisateur à gaz propulseur.

Pour l'application sous forme d'aérosol, la substance active est avantageusement présente sous forme d'une solution ou

aérosols, la substance active se trouve avantageusement en solution. Pour préparer une telle solution, on dissout <EMI ID=12.1>

on ajoute avantageusement à cette solution des composés susceptibles de la rendre isotonique. tels que le chlorure

de sodium, ainsi que des tampons tels qu'un tampon acétate. La quantité de substance active est avantageusement comprise entre 0,1 mg/ml et 5 mg/ml. Dans le mélange d'eau et d'éthanol utilisé comme solvant, le rapport du volume d'eau au volume d'éthanol est avantageusement compris entre 98:2 et 80:20 et est de préférence voisin de 90:10. La quantité d'agents destinés à rendre la solution isotonique et tamponnée

doit être égale ou inférieure à 1% en poids de la solution totale. Par ailleurs, on peut ajouter des stabilisants

tels que le pyrosulfite de sodium, l'acide ascorbique

etc..., et des aromatisants tels que le menthol, en des proportions pouvant aller jusqu'à 1% en poids de la solution totale.

Pour l'application au moyen d'un pulvérisateur à

dans la gaz propulseur comprimé. Dan ce cas, on ajoute avantageusement un agent tensio-actif tel que le tween 80

compris le gaz propulseur.

2) Pour l'application sous forme de spray nasal ou de gouttes

nasales, on dissout avantageusement la substance active dans de l'eau, on ajoute à cette solution des tampons.tels qu'un tampon acétate, des composés destinés à la rendre isotoniqué tels que le chlorure de sodium, des agents de conservation tels que la nipakombine, des agents de dissolution tels que

la viscosité tels que la méthylcellulose,etc.... et on applique la solution sur les muqueuses nasales au moyen d'un dispositif de vaporisation,tel qu'un nébuliseur,ou d'un compte-gouttes. Par rapport à la quantité totale de solution, la quantité de substance active doit être comprise entre

de solvants sont celles données à l'exemple 3. La quantité de substance active doit. être comprise entre environ 0,5

utilise lors de la préparation de l'émulsion des huiles telles que l'huile de sésame ou l'huile de paraffine,

pour la formation de la phase organique, ainsi que des agents tensio-actifs (émulsifiants) tels que le mono-oléate de sorbitane, totalisant jusqu'à 1% en poids de l'émulsion.

On applique avantageusement cette émulsion au moyen d'un nébuliseur, d'un flacon en matière plastique muni d'un embout gicleur ou d'un récipient sous pression; dans ce dernier cas, l'émulsion est obtenue par introduction d'un gaz propulseur dans le récipient contenant une solution de la substance active.

3) Pour l'administration nasale ou pulmonaire au moyen d'un

dispositif poudreur, la substance active se trouve sous forme micronisée, par exemple sous forme de particules

substance active-lactose sera comprise entre 0,25 et 12,5% en poids. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dures à raison de 20 à 40 mg par capsule et on

le pulvérise selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen d'un insufflateur.

La remarquable résorption des-composés de formule I, lorsqu'ils sone appliques au niveau des muqueuses nasales

ou pulmonaires, a été mise en évidence notamment chez le singe

234(1976).

Il ressort de cet.=essai que la dose unitaire de composa de formule I à administrer par voie nasale ou pulmonaire est avantageusement comprise entre 0,1 et 10 mg, cette dose unitaire étant prise à raison de 1 à 5 fois par jour.

tif et nullement limitatif, tous les pourcentages s'entendent en poids, sauf indication contraire. La nipakombine est

un mélange dans le rapport 67:33 de p-hydroxybenzoate de méthyle et de p-hydroxy-benzoate de propyle. Le tween 80 est

par la société ICI (Angleterre). Le Frigen 11/12/114 est un mélange dans le rapport 25:50:25 (en volume) de trichloro-

Exemple 1

Aérosol d'une solution de dihydroergotamine Composition

PréDaration

Aérosol d'une suspension de dihydroergotamine Composition

Préparation

On triture le méthanesulfonate de dihydroergotamine avec l'agent tensio-actif en présence d'un peu de

Frigen 113 dans un mortier refroidi. On ajoute une quantité supplémentaire de Frigen 113 afin d'obtenir un mélange homogêne, en utilisant si nécessaire un homogénéisateur "Polytron".

Tout en agitant et en refroidissant, on introduit le mélange ainsi obtenu dans des récipients de bombes aérosol. On munit les récipients d'une valve qu'on ajuste hermétiquement, puis cn ajoute la quantité requise de gaz propulseur par la valve.

Exemple 3

Aérosol d'une émulsion de dihydroergotamine à deux phases Composition

Le glycol peut être remplacé par environ 200 à 300 mg d'eau. Préparation

D'une maniera analogue à celle décrite à l'exemple 1.

Exemple 4

On mélange avec un peu d'eau tous les constituants sauf-la substance active. On ajoute ensuite le méthanesulfonate de dihydro-ergotamine et on complète le mélange par addition d'eau. Si on le désire, on peut rendre la solution obtenue isotonique par addition de chlorure de sodium, de mannitol, de sorbitol etc.... On introduit cette solution dans un dispositif d'application de spray nasal tel qu'un nébuliseur.

Exemple 5

Spray pulvérulent de dihydroergotamine

On remplit une capsule de gélatine d'un mélange

de méthanesulfonate de dihydroergotamine micronisé et de lactose. Pour l'application pulmonaire, on introduit la capsule dans un dispositif d'application habituel..pour spray pulvérulent et le patient inhale le contenu de la capsule

en inspirant profondément. Pour l'application nasale, on administre le contenu de la capsule par pulvérisation dans les narines au moyen d'un flacon poudreur ou autre dispositif analogue.

Exemple <EMI ID=31.1>

Composition

uns bombe aérosol contenant 90 fois la dose unitaire définie ci-dessus.

Exemple 7

Spray nasal liquide de bromokryptine
<EMI ID=34.1>

<EMI ID=35.1>
Préparation

On introduit la composition définie ci-dessus, sous atmosphère de gaz carbonique, dans un pulvérisateur de 14 ml muni-d'un piston.

On peut préparer d'autres compositions pharmaceutiques en remplaçant dans les exemples précédents la substance active par une quantité appropriée de dihydroergonine ou de dihydroergotoxine.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale ou pulmonaire, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif,- un <EMI ID=36.1>

<EMI ID=37.1>

<EMI ID=38.1>

soit

<EMI ID=39.1>

<EMI ID=40.1>

<EMI ID=41.1>

<EMI ID=42.1>

<EMI ID=43.1>

du point de vue pharmaceutique.

<EMI ID=44.1>

l'administration par voie nasale ou pulmonaire, caractérisée.

<EMI ID=45.1> dihydroergocristine, l'a- ou p-dihydroergokryptine, la

<EMI ID=46.1>

base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

3.- Une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale ou pulmonaire, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, la dihydroergotamine à l'état de base libre ou sous forme

d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

4.- Une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale ou pulmonaire, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, la

<EMI ID=47.1>

sel acceptable du point de vus pharmaceutique.

5.- Une composition pharmaceutique selon l'une

<EMI ID=48.1>

qu'il s'agit d'un aérosol.

<EMI ID=49.1>

ou pulmonaire d'un principe actif de médicament, caractérisé

<EMI ID=50.1>

à l'une quelconque des revendications 1 à 7.

9.- Un dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un générateur d'aérosol ou d'une bombe aérosol,

10.- Un-dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un nébuliseur, d'un flacon en matière plastique muni d'un embout gicleur ou d'un compte-gouttes.

11.- Un dispositif selon la revendication 8, caracté-

<EMI ID=51.1> 12.- Produits et procédés en substance

<EMI ID=52.1>