RS49724B - Patrona sa dve komore za raspršivače - Google Patents

Abstract

Uredjaj koji sadrži poklopac (3) za zatvaranje i posudu (2) u obliku patrone za odvojeno čuvanje aktivne materije i farmakološki prihvatljive tečnosti, pri čemu poklopac (3) za zatvaranje ima nastavak (7) koji u toku guranja poklopca (3) za zatvaranje na grlo posude (2) istiskuje deo sadržaja posude naznačen time, što je komora (17) čvrsto spojena sa nastavkom (7) ili je integrisana u njemu i što sadrži najmanje jedan otvor, koji je zaptivno zatvoren pomću pomerljivog klipa (21).- Prijava sadrži 1 nezavisan i 28 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na uređaj koji se sastoji od poklopca za zatvaranje i posude u vidu patrone sa dve komore, u kojoj mogu biti smešteni odvojeno aktivna materija i rastvarač sve do primene uređaja u raspršivaču, a isto tako i na koncentrat aktivne materije bez pogonskog sredstva u kome se u cilju čuvanja nalazi visoko koncentrovana aktivna materija. Patrona prema pronalasku posebno služi kao sud za formulacije lekova za primenu u raspršivačima za stvaranje aerosola za davanje inhalacijom ili nazalno davanje, a posebno za primenu u raspršivačima bez pogonskog gasa.

U međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468 "Atomising device and Methods"

(Uređaj i postupci za raspršivanje - prev.), a takođe i u WO 97/12687, i to na Fig. 6a i 6b i u pripadajućem opisu, opisan je jedan uređaj za raspršivanje dozirane količine tečnog leka bez pogonskog gasa za davanje inhalacijom. Kod takvog raspršivača rastvor leka se pomoću visokog pritiska prevodi u aerosol koji može ići u pluća i koji se raspršuje. Za primenu za takve svrhe može biti neophodno da se rastvori koji sadrže aktivnu materiju uliju u posudu, tako da budu blokirani samo neznatni ostaci vazduha i gasa. Posude koje su podesne za to opisane su, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta PCT/EP95/03183, na koju se ovde eksplicitno poziva. Posuda koja je opisana tamo je podesna pre svega za takve lekove koji su u formi vodenog rastvora ili rastvora u etanolu stabilni pri čuvanju u toku dužeg vremenskog perioda.

Da bi se poboljšala sposobnost čuvanja aktivne materije u rastvoru, koji se razlaže već posle nekoliko meseci u DE 19615 422 je opisana patrona koja ima dve komore za odvojeno čuvanje rastvarača i aktivne materije u vidu praha ili presovane kao tableta. Patrona je izvedena tako da se pri umetanju patrone u uređaj za stvaranje aerosola (inhalator) komora koja sadrži aktivnu materiju probija pomoću jedne kanile na inhalatoru, pri čemu aktivna materija dolazi u kontakt sa rastvaračem u posudi i rastvara se. Mada ove patrone za čuvanje formulacija za inhalaciju u pomenutim posudama imaju mnoge prednosti, ponekad se kanila pomenutog inhalatora može začepiti dok se probija kroz komoru koja sadrži aktivnu materiju. Zbog toga se u pomenutoj komori takođe ne mogu čuvati ni suspenzije lekova. Pored toga, ne može se uvek garantovati da će se aktivna materija koja je formulisana kao čvrsta materija rastvoriti u rastvaraču dovoljno brzo, tako da se željena koncentracija aktivne materije može postići samo sa vremenskim kašnjenjem. Ume može biti otežana upotreba bez problema inhalatora koji je snabdeven sa patronom.

Predmetni pronalazak rešava probleme onih vrsta koje su ranije opisane i koje su poznate iz stanja tehnike, dok realizuje novu patronu (sud) sa dve ili više komora u kojoj se dva ili više sastojaka formulacije za inhalaciju mogu čuvari odvojeno jedan od drugog.

Pronalazak se posebno odnosi na uređaj koji se sastoji od poklopca za zatvaranje i posude, koji mogu biti umetnuti kao patrona (sud) za raspršivač. U patroni mogu biti smešteni odvojeno najmanje jedna aktivna materija i jedan rastvarač za terapeutsku formulaciju koja je podesna za davanje inhalacijom ili nazalno davanje sve dok se patrona ne postavi u navedeni raspršivač. Kao raspršivači su posebno podesni raspršivač pod visokim pritiskom iz WO 91/14468 i iz WO 97/12687, i to na Fig. 6a i 6b i u pripadajućem opisu. Pri tome je patrona izvedena tako da se sastojci koji su odvojeno smešteni pri umetanju patrone u inhalator mogu pomešati jedan sa drugim, a da ne prouzrokuju začepljivanje kanile, tako aktivne materije u vidu praha ili presovane kao tableta. Patrona je izvedena tako da se pri umetanju patrone u uređaj za stvaranje aerosola (inhalator) komora koja sadrži aktivnu materiju probija pomoću jedne kanile na inhalatoru, pri čemu aktivna materija dolazi u kontakt sa rastvaračem u posudi i rastvara se. Mada ove patrone za čuvanje formulacija za inhalaciju u pomenutim posudama imaju mnoge prednosti, ponekad se kanila pomenutog inhalatora može začepiti dok se probija kroz komoru koja sadrži aktivnu materiju. Zbog toga se u pomenutoj komori takođe ne mogu čuvati ni suspenzije lekova. Pored toga, ne može se uvek garantovati da će se aktivna materija koja je formulisana kao čvrsta materija rastvoriti u rastvaraču dovoljno brzo, tako da se željena koncentracija aktivne materije može postići samo sa vremenskim kašnjenjem. Time može biti otežana upotreba bez problema inhalatora koji je snabdeven sa patronom.

Predmetni pronalazak rešava probleme onih vrsta koje su ranije opisane i koje su poznate iz stanja tehnike, dok realizuje novu patronu (sud) sa dve ili više komora u kojoj se dva ili više sastojaka formulacije za inhalaciju mogu čuvati odvojeno jedan od drugog.

Pronalazak se posebno odnosi na uređaj koji se sastoji od poklopca za zatvaranje i posude, koji mogu biti umetnuti kao patrona (sud) za raspršivač. U patroni mogu biti smešteni odvojeno najmanje jedna aktivna materija i jedan rastvarač za terapeutsku formulaciju koja je podesna za davanje inhalacijom ili nazalno davanje sve dok se patrona ne postavi u navedeni raspršivač. Kao raspršivači su posebno podesni raspršivač pod visokim pritiskom iz WO 91/14468 i iz WO 97/12687, i to na Fig. 6a i 6b i u pripadajućem opisu. Pri tome je patrona izvedena tako da se sastojci koji su odvojeno smešteni pri umetanju patrone u inhalator mogu pomešati jedan sa drugim, a da ne prouzrokuju začepljivanje kanile, tako pojam rastvarača obuhvata i smešu rastvarača, ukoliko nije drugačije naznačeno. Obratno, smeša rastvarača se, međutim, uvek sastoji od najmanje dve tečne, hemijski različite komponente.

U pomenutoj komori aktivne materije mogu biti smeštene na farmaceutski stabilan način u toku dužeg vremenskog perioda od, na primer, više meseci ili, eventualno, od više godina, a posebno aktivne materije koje se ne mogu čuvati na farmaceutski stabilan način u etanolskim rastvorima u toku pomenutog vremenskog perioda. Komora je prvenstveno izvedena u poklopcu za zatvaranje, mada se ona ipak može nalaziti i na nekom drugom mestu patrone, npr. u unutrašnjosti posude.

Iz razloga jasnoće u daljem toku ovog opisa izraz "komora" će se podjednako koristiti kako za jednu komoru, tako i za više komora istog oblika i koje su u neposrednom susedstvu jedna drugoj, ukoliko nije drugačije naznačeno.

Komora ima najmanje jedan, a prvenstveno dva otvora. Poklopac za zatvaranje je izveden tako, da se sadržaj komore pomoću jednog otvora koji je izveden u svakom slučaju može prevesti u unutrašnjost posude pod nekim spoljašnjim dejstvom, a takođe i kada je poklopac za zatvaranje posude čvrsto zatvoren. Ovaj otvor će se u nastavku kratko nazivati unutrašnjim otvorom.

Osim toga, komora može eventualno imati i jedan drugi otvor. Preko ovog otvora u zatvorenom stanju patrone stvara se veza između komore i spoljnog okruženja, tako da se npr. preko njega neki predmet, kao što je npr. klip, čep, kanila, kapilara ili trn može pomerati u komori. Ovaj otvor će se u nastavku nazivati spoljašnjim otvorom. Treba eksplicitno napomenuti da pojmovi "unutrašnji otvor" i "spoljašnji otvor" služe isključivo za razlikovanje pojmova, a da se na osnovu njih ne izvodi neposredan zaključak o položaju ili o uzajamnoj orijentaciji otvora. Unutrašnji otvor eventualno takođe može da preuzme funkciju spoljašnjeg otvora.

Kod jednog prvenstvenog primera izvođenja komora je karakterisana sa time što je najmanje jedan od otvora (odn. u varijanti samo sa jednim otvorom isto tako) zatvoren sa pomerljivim klipom koji taj otvor zatvara zaptivno, a koji se pri otvaranju komore može pomerati pomoću jedne spoljašnje kanile ili jednog spoljašnjeg trna u komoru ili iz nje.

Unutrašnji otvor može biti zatvoren bilo pomoću jednog pomerljivog čepa, pomoću membrane koja se može probiti ili lako pocepati ili nekog drugog pomerljivog zaptivnog elementa. Spoljašnji otvor koji je eventualno izveden zatvoren je pomoću klipa koji je dimenzionisan tako da, sa jedne strane, zaptivno zatvara komoru, dok, sa druge strane, primenom sile može da se pometi u komoru.

U nekim primerima izvođenja ovaj klip može da bude šupalj iznutra i da ima jedan otvor. Kod takve varijante klip može tačno odgovarajuće da ispunjava celu komoru i u njegovoj unutrašnjosti se onda nalazi aktivna materija. Moguće je da klip bude izveden tako da istovremeno zaptivno zatvara i spoljašnji otvor i unutrašnji otvor, pa više nisu potrebni nikakvi drugi zaptivni element da bi se aktivna materija zaptivno zatvorila u šupljini klipa radi čuvanja.

Ako je patrona umetnuta u inhalator, jedna kanila ili trn koji je izveden na inhalatoru probija poklopac za zatvaranje i na taj način otvara, direktno ili indirektno, zaptivni element unutrašnjeg otvora. To može biti postignuto npr. tako da kanila prvenstveno čepa, probija, otvara ili pomera zaptivni element koji polazi od nekog mesta izvan komore. Kanila može eventualno otvoriti zaptivni element, ali takođe od nekog mesta unutar komore. Zaptivni element može biti npr. folija za pečaćenje.

Alternativno, kanila može pritisnuti klip u komoru pri umetanju patrone u inhalator, tako da se na taj način otvara unutrašnji otvor, u kome se npr. zaptivni element ili kida, čepa ili otvara direktno od strane klipa, ili se otvara zbog nadpritiska koji je stvoren u komori. Klip pri tome biva gurnut od strane kanile bilo u potpunosti kroz komoru sve dok se unutrašnji otvor ne nađe u posudi, bilo da ostane u komori tako da ne smeta pri izdavanju tečnosti kroz kanilu.

Umesto klipa koji zatvara spoljašnji otvor, takođe može biti primenjen jedan ili više ekvivalenata za rešavanje zadatka koji je postavljen ovom elementu. Ovde se ubrajaju čepovi, kugle, trnovi, pločice ili zaptivke različite vrste, kao što su npr. folija za pečaćenje, stezni zatvarači, utični zatvarači ili navojni zatvarači i slično.

Uređaj prema pronalasku može biti primenjen kao patrona za inhalatore kako za monopreparate, tako i za kombinovane preparate. U slučaju monopreparata aktivna materija se prvenstveno čuva u stabilnoj formulaciji u komori, a drugi sastojci farmaceutskog preparata za davanje ispod najvećeg dela tečne komponente, u posudi.

U slučaju kombinovanih preparata aktivni sastojci mogu biti čuvani kao stabilna formulacija bilo u jednoj jedinoj komori ili u različitim komorama. Ako primenjene aktivne materije imaju veoma različitu stabilnost pri čuvanju, osetijivija aktivna materija, kao što je gore opisano, može biti čuvana u komori. Druga, stabilnija aktivna materija može biti smeštena zajedno sa onim rastvaračem ili suspenzionim sredstvom koji se nalaze u posudi. Prirodno je pretpostaviti da je zadnje pomenuta stabilna u rastvaraču u toku vremenskog perioda kome se teži, a to je više meseci ili godina.

Pod pojmom "koncentrat aktivne materije" se podrazumeva rastvor ili suspenzija jedne ili više aktivnih materija, koja/e je/su visoko koncentrovana/e u farmakološki prihvatljivoj tečnosti kao rastvoru ili suspenziji. Prvenstvene su suspenzije, jer su se iste pokazale kao posebno stabilne pri čuvanju.

Pod "visoko koncentrovanim" podrazumeva se koncentracija aktivne materije koja je obično previše visoka da bi odgovarajući rastvor ili suspenzija mogli biti upotrebljeni na terapeutski prihvatljiv način za inhalacione svrhe bez razređivanja. U koncentratu aktivne materije koncentracija aktivne materije (aktivnih materija) može da prevazilazi koncentraciju farmaceutskog preparata za davanje od oko 10 puta do 500 puta, prvenstveno od 100 do 400 puta, a naročito prvenstveno od oko 250 - 350 puta. Prema pronalasku koncentracija aktivne materije u koncentratu aktivne materije za suspenziju nalazi se između 10 mg/ml i 1000 mg/ml, prvenstveno između 75 mg/ml i 1000 mg/ml, a naročito prvenstveno između 100 mg/ml i 400 mg/ml i sasvim posebno prvenstveno između 250 mg/ml i 350 mg/ml. Kod rastvora područje koncentracije se prvenstveno nalazi između 10 mg/ml i 500 mg/ml, posebno prvenstveno između 75 mg/ml i 500 mg/ml, a naročito prvenstveno između 75 mg/ml i 200 mg/ml, i sasvim posebno prvenstveno između 75 mg/ml i 150 mg/ml. Tako npr. formoterol u jednom primeru izvođenja formulacije prema pronalasku može biti u koncentraciji između 10 mg/ml i 500 mg/ml, prvenstveno između 75 mg/ml i 500 mg/ml, a naročito prvenstveno između 100 mg/ml i 400 mg/ml i sasvim posebno prvenstveno između 250 mg/ml i 350 mg/ml. Za svrhu inhalacije ova formulacija onda mora onda biti razređena na koncentraciju od oko 0,9 mg/ml do 1,5 mg/ml. Podaci o koncentraciji odnose se na mg slobodne osnove formoterola prema ml koncentrata aktivne materije.

Pod pojmom "koncentrat aktivne materije" se podrazumeva rastvor ili suspenzija jedne ili više aktivnih materija, koja/e je/su visoko koncentrovana/e u farmakološki prihvatljivoj tečnosti kao rastvoru ili suspenziji. Prvenstvene su suspenzije, jer su se iste pokazale kao posebno stabilne pri čuvanju.

Pod "visoko koncentrovanim" podrazumeva se koncentracija aktivne materije koja je obično previše visoka da bi odgovarajući rastvor ili suspenzija mogli biti upotrebljeni na terapeutski prihvatljiv način za inhalacione svrhe bez razređivanja. U koncentratu aktivne materije koncentracija aktivne materije (aktivnih materija) može da prevazilazi koncentraciju farmaceutskog preparata za davanje od oko 10 puta do 500 puta, prvenstveno od 100 do 400 puta, a naročito prvenstveno od oko 250 - 350 puta. Prema pronalasku koncentracija aktivne materije u koncentratu aktivne materije za suspenziju nalazi se između 10 mg/ml i 1000 mg/ml, prvenstveno između 75 mg/ml i 1000 mg/ml, a naročito prvenstveno između 100 mg/ml i 400 mg/ml i sasvim posebno prvenstveno između 250 mg/ml i 350 mg/ml. Kod rastvora područje koncentracije se prvenstveno nalazi između 10 mg/ml i 500 mg/ml, posebno prvenstveno između 75 mg/ml i 500 mg/ml, a naročito prvenstveno između 75 mg/ml i 200 mg/ml, i sasvim posebno prvenstveno između 75 mg/ml i 150 mg/ml. Tako npr. formoterol u jednom primeru izvođenja formulacije prema pronalasku može biti u koncentraciji između 10 mg/ml i 500 mg/ml, prvenstveno između 75 mg/ml i 500 mg/ml, a naročito prvenstveno između 100 mg/ml i 400 mg/ml i sasvim posebno prvenstveno između 250 mg/ml i 350 mg/ml. Za svrhu inhalacije ova formulacija onda mora onda biti razređena na koncentraciju od oko 0,9 mg/ml do 1,5 mg/ml. Podaci o koncentraciji odnose se na mg slobodne osnove formoterola prema ml koncentrata aktivne materije.

Kao aktivna/aktivne materija/materije mogu biti primenjene sve materije koje su podesne za davanje inhalacijom i koje se mogu rastvoriti ili suspendovati u datom rastvaraču ili suspenzionom sredstvu. Kao o prvenstvenim aktivnim materijama naročito se radi o betamimeticima, antiholinergicima, antialergicima, antago-nistima leukotriena i naročito o steroidima, a isto tako i o kombinacijama ovih aktivnih materija.

Kao pojedinačni primeri se navode:

Tiotropijumbromid, 3-[(hidroksidi-2-tienilacetil) oksi]-8,8-dimetil-, 8-azoniabiciklo [3.2.1] okt-6-en bromid

Kao betamimetici:

1-(2-fluor-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, eritro--5'-hidroksi-8'-(l-hidroksi-2-kopropilanm l-(4-amino-3-hlor-5-trmuormetilfenil)-2-(tert-buitl-amino)etanol, 1- (4-etoksikarbonilamino-3-cij an-5-fluorfenil) -2- (tert-butilamino) etanol.

Kao antiholinergici:

ipratropijumbromid

oksitropijumbromid

tropijumhlorid

N - p - fluoretilnortropin estar metobromid benzilske kiseline

Kao antialergici:

9.alfa.-hlorc~6.atfa.-fluo^

-androstadien-17.beta. -metilestar karboksilne kiseline-17-propionat

Salbutamol, tiotropijum i/ili formoterol i njihove soli, a naročito formoterol, u koncentratu su prvenstveno formulisani kao suspenzije.

Pod pojmom "farmakološki podesna tečnost" podrazumeva se u smislu predmetnog pronalaska rastvarač ili suspenziono sredstvo, koje nije pogonski gas koji je pretvoren u tečnost (likvifikovan). Prvenstvene su polarne tečnosti, a naročito su prvenstvene protičke tečnosti.

Primeri za polarni rastvarač ili suspenziono sredstvo za koncentrat aktivne materije su npr. dimetilsulfoksid ili jedinjenja koja sadrže hidroksilne grupe ili druge polarne grupe, na primer, voda ili alkoholi - naročito etanol, izopropil alkohol, glikol

- posebno propilenglikol, polietilenglikol,

polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilen alkohol i polioksietilen-estar masne kiseline i dr.

Primeri za protičke tečnosti koje su u kontekstu pronalaska najjači rastvarači odn. suspenziona sredstva su voda, vodeni rastvori soli sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih soli, etanol ili njihova smeša.

U slučaju vodene smeše etanola zapreminska sadržina etanola u vodi odn. vodenom rastvoru soli se nalazi između 5 : 95 i 99 :1, prvenstveno između 40:60 i 96 : 4, a naročito prvenstveno između 75 : 25 i 96 : 4. Posebno prvenstveni sadržaj se nalazi između 40: 60 i 60:40.

Za rastvor soli kao rastvarač ili suspenziono sredstvo ili kao njihov sastojak naročito su podesne soli koje su takve da posle davanja ne ispoljavaju nikakvo ili ispoljavaju zanemarljivo farmaceutsko dejstvo. Dodavanjem soli se sposobnost rastvaranja aktivne/aktivnih materije/materija vodom jasno smanjuje, tako da se ostvaruje stabilizujući efekat na suspendovane čestice. Eventualno mogu biti primenjeni zasićeni rastvori soli. Pri tome količina soli zavisi od tačnog sastava rastvora ili suspenzionog sredstva i njegove sposobnosti da rastvara aktivnu materiju. Npr. u vodenoj suspenziji formoterola u smislu koncentrata aktivne materije prema pronalasku trebalo bi da bude rastvoreno manje od 0,5 % formoterola, prvenstveno manje od 0,1 %, pri čemu se podaci o ukupnoj količini (težini) odnose na formoterol. Ukoliko se rastvorena količina ipak nalazi iznad navedenih vrednosti, ona se može spustiti ispod ove vrednosti dodavanjem soli.

Po pravilu se rastvorljivost može spustiti na polovinu dodavanjem soli, a u nekim slučajevima i na petinu ili još niže.

Prvenstveni su rastvori soli sa sadržajem soli do 50 tež. %, a naročito su prvenstveni do 20 tež. %.

Kao soli se mogu primeniti kako neorganske, tako i organske soli. Prvenstvene su neorganske soli, kao što je natrijum hlorid, alkalne ili amonijumske soli halogena. Posebno prvenstven je natrijum hlorid. Kao organske soli podesne su na primer natrijumove, kalijumove ili amonijumske soli sledećih kiselina: askorbinske kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, fumarne kiseline, sirćetne kiseline, mravlje kiseline i/ili propionske kiseline.

Rastvaračima ili suspenzionim sredstvima mogu biti dodati kosolventi. Kosolventi su podesni za to da povećaju rastvorljivost pomoćnih materija i eventualno aktivne/aktivnih materije/materija.

Prvenstveni kosolventi su oni koji sadrže hidroksilne grupe ili druge polarne grupe, na primer alkohole - posebno izopropil alkohol, glikol - posebno propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol polioksietilen alkohol i polioksietilen estar masnih kiselina, ukoliko oni već nisu rastvarači ili suspenziona sredstva.

Koncentratu aktivne materije prema pronalasku mogu dalje biti dodate pomoćne materije i aditivi.

Pod pomoćnim materijama i aditivima u vezi sa ovim se podrazumeva svaka farmakološki prihvatljiva i terapeutski korisna materija, a koja nije aktivna materija, ali koja može biti formulisana zajedno sa aktivnom/aktivnim materijom/- materijama u farmakološki podesnom rastvaraču ili suspenzionom sredstvu, da bi se poboljšala kvalitativna svojstva koncentrata aktivne materije ili farmaceutskog preparata dobijenog razređivanjem koji je podesan za davanje inhalacijom. Prvenstveno, ove materije u kontekstu terapije koja je određena ne ispoljavaju nikakva značajna ili bar nikakva nepoželjna farmakološka dejstva. U pomoćne materije ili aditive ubrajaju se npr. površinski aktivne materije za stabilizovanje suspenzija, ostali stabilizatori, materije za stvaranje kompleksa, anrioksidanti i/ili konzervansi, koji produžavaju rok primenljivosti gotove formulacije leka, materije za davanje ukusa (arome), vitamini i/ili oni aditivi koji su poznati iz stanja tehnike.

Kao površinski aktivne materije koncentrat aktivne materije može sadržati, na primer soja lecitin, oleinsku kiselinu, sorbitan estar, kao što je sorbitan oleat ili druge površinski aktivne materije (surfaktante) poznate iz stanja tehnike, u uobičajenim koncentracijama.

Pokazalo se da dodavanje organske ili neorganske kiseline, prvenstveno u kombinaciji sa materijom za stvaranje kompleksa dovodi do poboljšanja stabilnosti (stabilnosti pri čuvanju) kod nekih lekova, koji sadrže etanol kao rastvarač, a posebno kod lekova koji sadrže steroide. Ovo naročito važi za farmaceutske preparate koji sadrže formoterol, flunizolid, odn. njegov hidrat ili hemihidrat ili budezonid kao aktivne materije.

Primeri za ove prvenstvene neorganske kiseline su: sona kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina.

Primeri za posebno podesne organske kiseline su askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibaraa kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Prvenstvene kiseline su sona kiselina i/ili fumarna kiselina.

Koncentracija kiseline se bira tako da koncentrat aktivne materije ima pH vrednost od 2,0 do 7,0, prvenstveno između 4,0 i 6,0 i sasvim prvenstveno između 4,5 i 5,5.

Kao materije za stvaranje kompleksa, koje se mogu primeniti same ili u kombinaciji sa nekom kiselinom su, na primer, EDTA (etilendiamintetra sirćetna kiselina, odn.

njena so, kao na primer dinatrijumova so), limunska kiselina, nitrilotrisirćetna kiselina i njihove soli. Prvenstvena materija za stvaranje kompleksa je EDTA.

Konzervansi mogu biti upotrebljeni da bi se koncentrat zaštitio od kontaminacije sa patogenim mikroorganizmima. Kao konzervansi podesni su oni koji su poznati iz stanja tehnike, a posebno benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina odn. benzoati, kao što je natrijum benzoat.

Kao antioksidansi podesni su poznati farmakološki prihvatljivi antioksiđanti, posebno vitamini ili provitamini, kao što su oni koji se nalaze u ljudskom organizmu, na primer, askorbinska kiselina ili vitamin E.

Nalazi li se aktivna materija ili aktivne materije u koncentratu aktivne materije prema pronalasku u vidu suspenzije, onda su čestice prvenstveno formulisane sa veličinom čestica do 20 um, prvenstveno do 10 um i naročito prvenstveno do 5 um.

Prvenstveni koncentrati aktivne materije sadrže samo jednu ili dve aktivne materije, a posebno su prvenstveni koncentrati aktivne materije sa jednom aktivnom materijom.

Od koncentrata aktivne materije najviše prvenstvene su suspenzije.

Koncentrat aktivne materije prema pronalasku ima prednost što aktivna materija može biti formulisana tako da ostaje stabilna u toku dugog vremenskog perioda. Pri tome, ako se ne uzima u obzir koncentracija aktivne materije, nije neophodno da koncentrat odgovara sastavu gotovog farmaceutskog preparata. Na primer, pH vrednost koncentrata može znatno da odstupa od pH vrednosti farmaceutskog preparata za davanje, ukoliko se na taj način može dobiti stabilan rastvor ili suspenzija aktivne materije.

Koncentrat aktivne materije prema pronalasku kao takav obično nije podesan za direktnu medicinsku primenu, posebno ne za davanje inhalacijom. Kao što je već opisano, primena koncentrata aktivne materije sastoji se u tome da se on prevede u farmaceutski preparat (formulaciju za aerosol). Pri tome se pod pojmom "farmaceutski preparat" podrazumeva formulacija leka koja je podesna za davanje inhalacijom i sa kojom lek ili smeša lekova mogu biti davani u potrebnoj i/ili preporučenoj koncentraciji.

Farmaceutski preparat je prvenstveno takav da se može davati inhalacijom pomoću podesnog raspršivača.

Prvenstvenu meru za prevođenje koncentrata aktivne materije u farmaceutski preparat za davanje predstavlja razređivanje koncentrata aktivne materije prema pronalasku pomoću farmaceutski podesnog rastvarača ili suspenzionog sredstva.

Da bi se dobio farmaceutski preparat za davanje koncentrat aktivne materije se tako razređuje dok se ne dobije farmaceutski preparat koji je spreman za inhalaciju. Farmaceutskom preparatu za davanje odgovara tačan sastav razređivača u posudi (2) zajedno sa koncentratom aktivne materije u komori (17).

Primeri za formulacije, koje su podesne za davanje su opisani u WO 97/01329, na čiju sadržinu se ovde eksplicitno poziva. Ukoliko takve formulacije treba da budu davane u kontekstu predmetnog pronalaska, onda se koncentrat aktivne materije u komori (17) i razređivač u posudi (2) biraju tako da kada se pomešaju jedan sa drugim obrazuju formulaciju prema WO 97/01329 ili analognu njoj.

U jednoj takvoj formulaciji za davanje udeo rastvorene aktivne materije u gotovom farmaceutskom preparatu generalno se nalazi između 0,001 i 5 % - prvenstveno između 0,05 i 3 %, a naročito između 0,01 i 2 %, pri čemu se navedeni podaci odnose na tež. %. U slučaju rastvora kao gotovog farmaceutskog preparata maksimalna koncentracija aktivne materije zavisi od rastvorljivosti u rastvaraču i od doze potrebne za ostvarivanje željenog terapeutskog dejstva.

Kao rastvarač ili suspenziono sredstvo za gotov, tj. za davanje inhalacijom ili nazalno davanje podesan farmaceutski preparat u smislu predmetnog pronalaska, između ostalog, prednostni su vodeni rastvori ili vodeni rastvori soli, prvenstveno vodeni rastvori koji mogu sadržati etanol. Prvenstveni su rastvori sa najmanje 30 %

(v/v) etanola, posebno prvenstveni su sa 50 % (v/v). Naročito su prvenstveni rastvori sa sadržajem etanola od preko 95 % (v/v). Podatak o koncentraciji dat je u zapreminskim procentima (v/v), pri čemu je ostatak voda odn. vodeni rastvor soli. Sasvim posebno prvenstven je etanol koji već sadrži neznatne količine vode - na primer 96 % etanola, 4 % vode (v/v) - tako da isti više nije higroskopan i isparava azeotropno.

Farmaceutskom preparatu za davanje odgovara tačan sastav razređivača u posudi (2) zajedno sa koncentratom aktivne materije u komori (17).

Formulacija leka podesna za davanje dobija se prvenstveno tek umetanjem patrone u inhalator, jer se tek time mešaju sastojci komore (17) sa onima iz posude (2). Na ovom mestu treba primetiti da su pojedinačne komponente ili sadržane materije razređivača definisane tako kao što je navedeno u vezi sa koncentratom aktivne materije, ukoliko su ove komponente ili sadržane materije opisane tamo ili ukoliko nije drugačije naznačeno.

U cilju razređivanja prvenstveni rastvarači ili suspenziona sredstva su tečnosti bez pogonskih gasova, prvenstveno polarne, a naročito prvenstvene su protičke tečnosti.

Posebno prvenstveni razređivači su voda, vodeni rastvori soli sa jednom ili više farmakološki prihvatljivih soli, etanol ili njihova smeša, a posebno prvenstvena je smeša vode i etanola. U slučaju smeše vode i etanola zapreminski sadržaj etanola u vodi odn. vodenog rastvora soli je takav da formulacija farmaceutskog preparata koja je spremna za inhalaciju ima najmanje 30 % (v/v) etanola, a posebno prvenstveno najmanje 50 % (v/v). Posebno su prvenstveni farmaceutski preparati sa sadržajem etanola od preko 95 % (v/v). Podatak o koncentraciji dat je u zapreminskim procentima (v/v), pri čemu je ostatak voda odn. vodeni rastvor soli. Sasvim posebno prvenstven je etanol, koji već sadrži neznatne količine vode - na primer 96 % (v/v) etanola - tako da više nije higroskopan i isparava azeotropno.

Ne podrazumeva se, niti je neophodno da razređivač bude identičan sa rastvaračem ili suspenzionim sredstvom za koncentrat aktivne materije. Eventualno, zadnje pomenuti može takođe imati samo jedan ili nekoliko sastojaka razređivača.

Na ovom mestu se eksplicitno ukazuje na to da še kosolventi i/ili pomoćne materije ili aditivi i/ili aktivne materije koji su već navedem u vezi sa koncentratom aktivne materije prema pronalasku mogu takođe ili rastvoriti samo u razređivaču ili suspendovati.

Prvenstveni primeri izvođenja razređivača sadrže konzervanse i/ili materije za stvaranje kompleksa.

Eventualno u razređivaču može biti prisutna neka puferska materija, kao npr. trinatrijum fosfat, dinatrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat, Na-EDTA, EDTA, njihove smeše i dr. materije koje su poznate iz stanja tehnike. Prvenstveni su natrijum dihidrogenfosfat, dinatrijum hidrogenfosfat, trinatrijum hidrogenfosfat, kalijum dihidrogenfosfat, kalijum hidrogenfosfat, trikalijum hidrogenfosfat i njihove smeše. Puferske materije su od prednosti posebno onda kada koncentrat aktivne materije prema pronalasku koji se može čuvati ima pH vrednost koja jasno odstupa od one koja je poželjna za davanje, npr. kada to povećava stabilnost aktivne materije u toku čuvanja. U ovom slučaju puferska materija je prisutna u razređivaču u takvoj koncentraciji da posle mešanja koncentrata aktivne materije sa razređivačem formulacija za aerosol za davanje ima željenu pH vrednost prvenstveno između 2,0 i 7,0, posebno prvenstveno između 4,0 i 6,0, a sasvim posebno prvenstveno između 4,5 i 5,5.

U jednom prvenstvenom primeru izvođenja farmaceutski preparat sadrži materiju za stvaranje kompleksa, koja se prvenstveno bira zavisno od toga koja materija za stvaranje kompleksa je podesna za koncentrat aktivne materije. Količina materije za stvaranje kompleksa iznosi do 100 mg/ 100 ml, prvenstveno do 50 mg/ 100 mL Prvenstvena materija za stvaranje kompleksa je EDTA. Prvenstveni farmaceutski preparat sadrži, na primer, u farmaceutskom preparatu za davanje 1,667 tež. % flunizonida, 0,01 mg/ 100 ml EDTA i etanol (96 % v/v) kao rastvarač. Dodavanjem kiseline (sone kiseline) podešava se pH na između 3,0 i 4,0, prvenstveno na 4,0.

Ako razređivač sadrži jednu ili više aktivnih materija, tada razređivač može da radi stabilizacije sadrži organsku ili neorgansku kiselinu, prvenstveno u kombinaciji sa materijom za stvaranje kompleksa, posebno za lekove koji sadrže steroide. Ovo posebno važi za farmaceutske preparate koji sadrže formoterol, flunizolid odn. njegov hidrat ili hemihidrat ili budenozid kao aktivnu materiju.

Kao što je već navedeno, farmaceutskom preparatu za davanje odgovara tačan sastav razređivača zajedno sa koncentratom aktivne materije.

Prvenstveni farmaceutski preparati sadrže jednu ili više aktivnih materija, a posebno su prvenstveni farmaceutski preparati sa jednom aktivnom materijom.

Ni koncentrat aktivne materije koji se može čuvati prema pronalasku, niti farmaceutski preparat za davanje dobijen pomoću razređivača ne sadrže neko pogonsko sredstvo.

Smeše se prvenstveno nalaze na temperaturi okoline i normalnom pritisku. Prednost koncentrata aktivne materije prema pronalasku sastoji se u tome što se pomoću razređivača u toku jako kratkog vremena, na primer, u roku od nekoliko minuta ili, eventualno, u roku od nekoliko sekundi, prevodi u formulaciju koja je terapeutski delotvorna i/ili je podesna za primenu u raspršivaču. Pri tome mešanje takođe može izvršiti i pacijent koji po pravilu ne poseduje farmaceutsko znanje.

Alternativno ranije opisanoj podeli pojedinačnih sastojaka farmaceutskog preparata za davanje u cilju inhalacije, u posudi (2) takođe može biti smeštena aktivna materija, prvenstveno rastvor ili suspenzija koji se mogu čuvati, a koji nužno ne odgovaraju farmaceutskom preparatu za davanje. Koncentracija aktivne materije u ovom slučaju odgovara koncentraciji gore opisanog farmaceutskog preparata za davanje (plus/minus 10 tež. %). Komora (17) onda dalje sadrži pomoćne materije i aditive, prvenstveno one koji su gore pomenuti, da bi se dobio farmaceutski preparat za davanje. Ovi mogu biti u vidu praha, tableta, suspenzija ili rastvora.

Na primer, aktivna materija može biti čuvana kao rastvor ili suspenzija u posudi (2) sa nekom pH vrednosti koja je više kisela ili bazna od one odgovarajućeg farmaceutskog preparata za davanje. U ovom slučaju komora (17) sadrži puferske materije, prvenstveno one koje su gore opisane. Pri umetanju patrone u inhalator se onda stvara pH vrednost koja je poželjna za davanje mešanjem sadržanih materija u komori (17) sa formulacijom u posudi (2). Na primer, tečna formulacija sa tiotropijum bromidom kao aktivnom materijom može biti čuvana u posudi (2) sa pH vrednosti manjom ili jednakom 3,0. U komori (17) nalaze se puferske materije, kao npr. one koje su gore pomenute, na primer natrijum- i kalijum- di- i monohidrogenfosfati, u nekoj količini koja garantuje da se pri mešanju ovih puferskih materija sa formulacijom tiotropijuma dobija pH vrednost od 3,0 do 7,0, a prvenstveno od 3,0 do 4,0. Ovi podaci jednostavno predstavljaju izbor mogućih formulacija za tiotropijum bromid i nisu nužno identične za druge navedene aktivne materije. Takođe, aktivna materija u posudi (2) može biti čuvana kao suspenzija, a u komori (17) farmakološki prihvatljivi rastvarač, tako da pri mešanju nastaje formulacija sa rastvaračem.

Prvenstvena zapremina formulacije u komori (17) i posudi (2) je u suštini data pomoću zapremina komore (17) i posude (2). U cilju čuvanja u gore pomenutoj patroni kod prvenstvenog primera izvođenja količina koncentrata aktivne materije koja se može čuvati prema pronalasku izabrana je tako da odgovara zapremini od 0,001 do oko 0,05 ml, a prvenstveno od 0,001 do 0,02 ml.

Gore pomenuti primeri razjašnjavaju da u predmetnoj patroni sa dve komore različite komponente formulacije aktivne materije za davanje sve do umetanja patrone u odgovarajući inhalator mogu biti odvojeno čuvane. Pri tome nije neophodno da tako smeštene komponente budu spremne za davanje. Samo je bitno da se tako smeštene komponente pri umetanju patrone u odgovarajući inhalator mešaju jedna sa drugom, tako da se pri tome dobija željena formulacija za davanje.

Detaljan o<p>is patrone prema pronalasku

U nastavku pronalazak će biti detaljnije opisan uz pomoć konkretnih primera izvođenja. Fig. 1 prikazuje aksijalni presek duž uzdužne ose patrone (1) prema pronalasku, koja se sastoji od posude (2) za rastvarač i poklopca (3) za zatvaranje, kod koje su u suštini predstavljene samo karakteristike koje se odnose na zatvaranje. Druge karakteristike poklopca (3) za zatvaranje biće detaljnije opisane na Fig. 3 do 11. Fig. 2 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa varijantnom tehnikom zatvaranja, pri čemu su, analogno Fig. 1, detaljnije predstavljene samo karakteristike koje se odnose na zatvaranje. Posuda (2) je samo naznačena. Fig. 3 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa komorom (17), klipom (21) i vodećom cevi (16) u aksijalnom preseku. Fig. 4a do 4g prikazuju različite primere izvođenja klipa (21) u aksijalnom preseku. Fig. 5 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa šupljim klipom (21) u aksijalnom preseku. Fig. 6 prikazuje naredni primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa šupljim klipom (21) u aksijalnom preseku. Fig. 7 prikazuje naredni primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa šupljim klipom (21) u aksijalnom preseku. Fig. 8 prikazuje naredni primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa šupljim klipom (21) u aksijalnom preseku. Fig. 9 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje sa klipom (21), vodećom cevi (16) i komorom (17), u kojoj su izvedena dva odeljka, u aksijalnom preseku. Fig. 10 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje bez tačno odgovarajuće vodeće šine za kanilu (15) u aksijalnom preseku. Fig. 11 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje, kod koga komora (17) ima samo jedan otvor, koji je zatvoren sa klipom (21). Fig. 12 prikazuje primer izvođenja sa komorom (17) koja se može otkinuti na nastavku (7). Fig. 1 prikazuje aksijalni presek duž uzdužne ose patrone (1) prema pronalasku, koja se sastoji od posude (2) za rastvarač i poklopca (3) za zatvaranje. Na ovoj slici su predstavljene samo one karakteristike poklopca (3) za zatvaranje koje su neophodne za zatvaranje posude (2). Druge karakteristike poklopca (3) za zatvaranje su detaljnije prikazane tek na narednim slikama.

Posuda (2) prema pronalasku sastoji se od "omotača" (4) i unutrašnje kese (5) koja se može lako deformisati. Unutrašnja kesa (5) pokriva unutrašnji zid omotača (4), ali izuzev područja na grlu posude (2) i segmenta (6) nije čvrsto spojena sa omotačem (4). Prednost tako pričvršćene, deformabilne unutrašnje kese leži u tome što se iz nje može izdavati tečnost preko jedne kanile, a da se u njenoj unutrašnjosti ne stvori potpritisak koji deluje protiv daljeg izdavanja tečnosti ili da se u toku izdavanja tečnosti unutrašnja kesa nepoželjno ne presavije. U nastavku, a posebno u pratećim patentnim zahtevima više neće biti detaljnije diferencijacije između "posude (2)", "omotača (4)" i "unutrašnje kese (5)", već će se isključivo primenjivati pojam "posuda (2)".

Poklopac (3) za zatvaranje ima sredstvo - ovde u vidu jednog uronjenog nastavka (7) - pomoću koga se u toku procesa zatvaranja istiskuje deo sadržaja iz posude (2). Prvenstveno je nastavak (7) takav da se on - kada poklopac (3) za zatvaranje čvrsto zatvara grlo posude (2) - ne naslanja na unutrašnji omotač grla posude (2) ili se naslanja samo tako da u zatvorenom stanju patrone postoji zazor između unutrašnjeg omotača posude (2) i nastavka (7) koji dozvoljava da u toku procesa zatvaranja gas ili tečnost iz unutrašnjosti posude (2) može izaći duž nastavka. Alternativno, nastavak (7) na svojoj gornjoj površini takođe može imati jedan ili više ureza koji se pružaju vertikalno na celoj dužini nastavka (7), preko kojih u toku procesa zatvaranja gas ili tečnost iz unutrašnjosti posude (2) može izaći (nije prikazano). U ovom slučaju spoljašnji prečnik nastavka (7) može odgovarati unutrašnjem prečniku grla posude.

U zatvorenom stanju poklopac (3) zaptivno zatvara posudu (2), tako da ni gas, ni tečnost više ne mogu izlaziti iz unutrašnjosti posude (2).

Ispust (8), koji se pruža kružno sa unutrašnje strane na unutrašnjoj ivici glave poklopca (3) za zatvaranje, u položaju zatvaranja zahvata ispod cilindričnog prstena (9), koji se pruža kružno na spoljašnjoj strani grla posude. U položaju zatvaranja međuprostor između ravnog dela poklopca (3) za zatvaranje i gornje ivice grla posude, koja je radi boljeg zaptivanja eventualno snabdevena sa rebrom (10) koje se pruža kružno, ispunjen je pomoću jednog zaptivnog prstena (11) i na taj način je zaptiven unutrašnji prostor posude (2). Unutrašnji prečnik unutrašnjeg zaptivnog prstena (11) je podesno izabran tako da isti čvrsto naleže na nastavku (7). Preko jednog ili više otvora (12) za odušivanje na glavi poklopca (3) za zatvaranje medijum (gas, vazduh ili tečnost) koji se istiskuje može da u toku procesa zatvaranja izađe iz unutrašnjosti posude (2). Otvor/i (12) za odušivanje može/mogu se takođe nalaziti i na drugim mestima patrone, eventualno bočno u cilindričnom delu poklopca.

Fig. 2 prikazuje primer izvođenja u aksijalnom poprečnom preseku kod koga je poklopac (3) za zatvaranje zatvoren pomoću čaure (13) od aluminijuma, koja je pričvršćena presavijanjem ("krimpovana"). Na slici su opet prikazane samo karakteristike poklopca (3) za zatvaranje koje su neophodne za zatvaranje posude (2). Sve druge karakteristike poklopca (3) za zatvaranje su detaljnije prikazane na narednim slikama. Posuda (2) je samo naznačena.

Čaura (13) je izvedena tako da ima centralni otvor (14) za provođenje kanile (15). Nastavak otvora (14), kao vodeća cev (16) za kanilu (15) kroz poklopac (3) za zatvaranje, samo je naznačen.

Otvor (14) može biti zatvoren pomoću jednog septuma kao originalnog zatvarača ili radi zaštite od prašine i drugih kontaminacija. Ova tehnika zatvaranja je poznata, na primer, kod ampula za injekcije. Takav originalni zatvarač može biti izveden i kao poklopac za zatvaranje sa Fig. 1.

Na narednim Fig. 3 do 11 su prikazani različiti primeri izvođenja poklopca (3) za zatvaranje u aksijalnom preseku. Komora (17) je prikazana kao integralni sastavni deo nastavka (7). Posuda (2) nije prikazana. Sve slike prikazuju poklopac za zatvaranje sa sistemom za zatvaranje, kao što je onaj koji je prikazan na Fig. 1. Analogni primeri izvođenja mogu takođe da imaju sistem za zatvaranje sa Fig. 2, ali ipak nisu prikazani.

Fig. 3 prikazuje primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje u aksijalnom preseku. Centralni element poklopca (3) za zatvaranje je komora (17), koja se završava sa stopom nastavka (7) i koja sadrži gore pomenutu/pomenute sadržanu/sadržane materiju/materije (22), kod kojih se npr. može raditi o jednoj ili više aktivnih materija, pomoćnih materija, aditiva, koje npr. mogu biti u vidu koncentrata rastvora ili suspenzije, u vidu praha, granulata ili u nekoj drugoj od gore opisanih formi. Prvenstveno komora sadrži gore opisani koncentrat aktivne materije. Komora (17) ima dva otvora (18) i (19). Kroz otvor (18) sa spoljašnje strane može biti uveden neki predmet u komoru, a kroz otvor (19) sadržaj komore (17) može biti ispražnjen u posudu (2). Otvor (19) je zatvoren sa elementom (20) za odvajanje, koji prelazi preko ovoga i čvrsto je spojen sa nastavkom (7). Otvor (18) je zatvoren pomoću klipa (21). Od strane glave poklopca (3) za zatvaranje vodi vodeća cev (16) za kapilaru ili kanilu (15) za uzimanje tečnosti do klipa (21). U vodećoj cevi može biti smešten septum ili zaptivni 0 prsten (23).

Položaj elementa (20) za odvajanje odn. klipa (21) može varirati u narednim područjima unutrašnjeg prostora nastavka (7), međutim on je prvenstveno izveden tako, u zavisnosti od količine aktivne/aktivnih materije/materija (22), da unutrašnji prostor koji je obrazovan pomoću elementa (20) za odvajanje odn. elementa (20) za odvajanje i klipa (21) može sadržati neznatnu zapreminu gasa (vazduha), a prvenstveno ne sadrži nikakvu zapreminu gasa.

Element (20) za odvajanje može biti, na primer, folija koja može da se pocepa pod dejstvom pritiska ili koja se može lako iscepati pomoću šiljatog ili oštrog predmeta. Prvenstvene su zavarene folije za pečaćenje koje su nepropustljive za difuziju. Takve folije za pečaćenje mogu npr. sadržati sloj aluminijuma. U jednom primeru izvođenja element (20) za odvajanje može imati na svom spoju prema bočnoj strani nastavka (7) oslabljena mesta, tako da se iscepa na ovim oslabljenim mestima, kada se deluje neki pritisak ili sila. Alternativno foliji za pečaćenje otvor (19) može takođe biti zatvoren pomoću čepa ili klipa (nije prikazano).

Klip (21) je izrađen od materijala koji je toliko tvrd da zaobljena kanila ne može ubosti kroz njega, odn. tako neelastičnog da klip ne prianja na kanilu kada se kanila čvrsto pritisne na njega. Prvenstveni materijal je elastomer, meka plastika i/ili plastične mase kao polietilen, silikon, EPDM (etilen-propilen-dien-kopolimer).

Oblik klipa (21) može biti npr. cilindričan. U svakom slučaju on je takav da zaptivno zatvara otvor za koji je predviđen. Prvenstveno klip (21) ima dužinu, koja je veća od njegovog prečnika, npr. za faktor između 1,2 i 2,0, a prvenstveno za faktor od 1,5. Time se klip (21) vodi kada se pomera duž površine omotača i sprečava se njegovo poprečno postavljanje. Na Fig. 4a do 4g su prikazani naredni primeri izvođenja, koji su izvedeni sa jednim ili više trnova ili sečiva (Fig. 4a i 4b), kod kojih je jedna strana kosa (Fig. 4c) ili kod kojeg se klip (21) završava šiljkom (Fig. 4d). Izvedeni trnovi ili sečiva mogu biti malog prečnika (um do mm) i dugi su najviše toliko da se u izlaznom položaju klipa (21), ti. pre nego što se klip (21) pomeri pomoću kanile (15) pružaju do elementa (20) za odvajanje ili neposredno ispred njega.

Jedan naredni primer izvođenja klipa (21) je prikazan na Fig. 4e. Klip ima uđubljenje (28) u vidu šupljine, koja je otvorena na jednoj strani. Otvor udubljenja (28) usmeren je prema glavi poklopca (3) za zatvaranje, a takođe u smeru kapilare ili kanile (15). Unutrašnji prečnik otvora odn. udubljenja (28) je veći od spoljašnjeg prečnika kanile (15). U poprečnom preseku klip (21) ima oblik slova U, eventualno sa četvrtasto izvedenim ivicama. Dno udubljenja (28) obrazuje mesto klipa (21) na koje može zahvatiti kanila (15) da bi pritisnula klip (21) u komoru (17) ili kroz nju. Prednost ovog oblika i izvođenja sastoji se u tome što se klip (21) malo zašiljuje usled pritiska kanile (15) na dno udubljenja (28) na kraju koji leži nasuprot nje, dakle na strani klipa (21), koja neposredno zatvara otvor (18). Tj. usled pritiska kanile (15) oblik poprečnog preseka klipa (21) prelazi iz oblika slova U približno u oblik slova V. Time se ostvaruje pojednostavljeni prolaz klipa (21) kroz otvor (18). Naredna prednost ove promene oblika prouzrokovane pritiskom kanile (15) sastoji se u tome, da se smanjuje pritisak klipa (21) na zidove koji ga drže, tako da se sam klip (21) koji čvrsto naleže oslobađa i može da se bez naginjanja pomera pomoću kanile (15). Ovaj primer izvođenja je posebno od prednosti onda kada klip (21), kao što je npr. prikazano na Fig. 3, zatvara komoru (17) iznutra, nasuprot otvora (18).

Na Fig. 4f je prikazan klip (21) sa šupljinom (24), koji tačno odgovarajuće ili približno tačno odgovarajuće ispunjava celu komoru (17) po dužini i širini. Pod tačno odgovarajućim se u vezi ovoga podrazumeva da klip (21) ima iste spoljašnje dimenzije kao i unutrašnjost komore (17) ili da je eventualno do oko 5 % širi od komore (17). Pod približno tačno odgovarajućim se podrazumeva da je klip (21) izveden sa prečnikom i/ili dužinom koja je neznatno manja od unutrašnjosti komore (17). Prvenstveno je klip (21) izveden kao tačno odgovarajući. Jedna takva varijanta može biti od prednosti pri punjenju poklopca (3) za zatvaranje, ali takođe i pri sprovođenju klipa kroz komoru (17) pomoću kanile (15). Klip (21) pri tome može biti smešten u komori tako da je otvor šupljine (24) zaptivno zatvoren pomoću bočnog zida komore (17) (Fig. 6). Varijanta 4g prikazuje jedan drugi primer izvođenja klipa (21), tipa koji je prikazan na Fig. 4f, pri čemu je šupljina (24) pođeljena pomoću zida za odvajanje na dve komore za odvojeno čuvanje različitih sadržanih materija u komori (17). Takođe i ovde element (20) za odvajanje zaptiva klip na njegovoj otvorenoj strani. Otvor klipa (21) sa Fig. 4f i Fig. 4g može se pružati bilo preko cele širine (prikazano je) ili samo najednom njenom delu (nije prikazano).

Da bi se sprečilo naginjanje klipa (21), na klipu i/ili bočnom zidu komore (17) takođe mogu biti izvedena sredstva za vođenje npr. vodeće šine ili vodeća rebra (nije prikazano). Radi poboljšanja klizanja klipa (21) kroz otvor (18) i komoru (17), klip (21) ili zid komore (17) može biti prevučen sa nekim farmakološki prihvatljivim sredstvom za podmazivanje. Takva sredstva za podmazivanje poznata su, na primer, iz stanja tehnike i obuhvataju, npr. sorbitan estar, oleinsku kiselinu, lecitin i druge masne kiseline, masne alkohole, estre masnih kiselina i slično tome.

Vodeća cev (16) za kanilu ili kapilaru može biti izvedena tako da tačno odgovarajuću kapilaru (15) zaptivno zapečaćuje prema nastavku (7), kada se ona stavi u nastavak (7). Eventualno se vodeća cev (16) zašiljuje sa povećanjem rastojanja od glave poklopca (3) za zatvaranje. Alternativno ili kao dopuna tome, u vodećoj cevi (16) na proizvoljnom mestu može biti postavljen septum koji se može probiti odn. elastični zaptivni 0 prsten (23). Radi jednostavnosti u daljem toku opisa se koristi izraz "septum (23)" koji predstavlja oba, i septum koji se može probiti i elastični zaptivni 0 prsten (23). Kao što njen naziv već ukazuje, zadatak vodeće cevi (16) je da kanilu ili kapilaru (15) bez komplikacija vodi duž zadate putanje kroz poklopac (3) za zatvaranje.

Na strani koja je otvorena prema kraju glave vodeća cev može imati originalni zatvarač ili zaštitu od kontaminacije. Eventualno, ove zadatke takođe može preuzeti septum (23).

U jednom prvenstvenom primeru izvođenja komora (17) ima duž cele uzdužne ose isti unutrašnji prečnik. Otvori (18) i (19) nalaze se upravno na uzdužnu osu na gornjoj strani odn. donjoj strani komore (17). Oba otvora se pružaju duž celog prečnika komore (17). Klip (21) može imati neznatno veći spoljašnji prečnik od unutrašnjeg prečnika komore (17), a posebno kada se nalazi u položaju zatvaranja unutar komore (17). Time se postiže bolje zatvaranje otvora (18). Dodatno ovo ima prednost što klip (21) u potpunosti isprazni komoru (17), kada se gura kroz nju.

Kao što je već opisano, na Fig. 5 i 6 su prikazani primeri izvođenja sa šupljim klipom (21), kod kojih se sadržana/sadržane materija/materije (22) čuva/ju u šupljini (24) klipa, umesto direktno u komori (17). Kod takvih primera izvođenja kanila (15) gura klip (21) u potpunosti kroz komoru (17), sve dok se klip ne spusti u posudu (2) i sadržaj (22) klipa (21) se rastvori ili suspenduje pomoću rastvarača u posudi (2).

Takva varijanata može biti takođe izvedena tako da klip ne može da bude u potpunosti gurnut kroz komoru (17), nego samo dotle dok se sadržaj (22) može izlivati u posudu (2) (nije prikazano). U ovom slučaju su na spoljašnjem zidu klipa (21) i/ili unutrašnjem zidu komore (17) postavljene vodeće šine i/ili elementi za zaustavljanje, koji sprečavaju da klip bude u potpunosti gurnut kroz komoru (17)

(nije prikazano). U ovom slučaju bočni zid komore (17) takođe može imati jedan otvor, koji je

sa klipom (21) toliko dugo zaptivno zatvoren, sve dok se klip (21) pomera duž putanje pomoću kanile (15). Pri tome je otvor izveden tako da kroz njega onda može biti izdata gotova formulacija za aerosol pomoću kanile (15). Klip (21), komora (17), kanila (15) i vodeće šine i/ili elementi za zaustavljanje su izvedeni tako da klip (21) ne može da blokira kanilu (15), posle čega se on njome gura u svoj krajnji položaj. Eventualno, kanila (15) izaziva samo početak pomeranja klipa (21) kroz komoru (17) i posle toga se klip (21) spušta u krajnji položaj npr. zbog sile težine ili zbog nekog drugog mehanizma u elementu za zaustavljanje. Time je sprečeno da kanila (15) blokira klip (21).

Na Fig. 7 je prikazana jedna naredna varijanta sa šupljim klipom (21), koji u potpunosti ispunjava komoru (17). Klip (21) se sa svojim otvorom natiče na ispust (27) u vidu čepa koji je izveden u nastavku (7), koji istovremeno drži klip (21) u komori (17) i zaptivno zatvara otvor klipa (21). U ovoj varijanti otvor klipa (21) je izveden tako da je samo deo bočne strane otvoren. Vodeća cev (16) vodi do zatvorenog dela bočne strane klipa (21), tako da se kanila (15) može nasloniti na ovo mesto, da bi klip (21) oslobodila od njegovog pričvršćenja pomoću ispusta (27) i probila se u posudu (2). Klip (21) takođe može da ima više otvora koji su zatvoreni pomoću više ispusta (27) u vidu čepa u nastavku (7) (Fig. 8).

U takvoj varijanti unutrašnji otvor (19) ne treba nužno da bude zatvoren pomoću elementa (20) za odvajanje, mada je ovo moguće ostvariti (nije prikazano).

Fig. 9 prikazuje jedan primer izvođenja poklopca (3) za zatvaranje koji je sličan onome sa Fig. 3, kod koga je pomoću elementa (25) za odvajanje komora (17) podeljena na dva odeljka. Element (25) za odvajanje se slično kao i element (20) za odvajanje lako otvara ili uklanja. Odeljci služe za odvojeno prihvatanje dve ili više aktivnih materija ili aditiva. Takođe, analogno može biti izvedeno više od dva odeljka (nije prikazano).

U jednom primeru izvođenja kod koga komora (17) ima najmanje dva odeljka, u jednom od odeljaka, npr. u odeljku koji nije zatvoren pomoću elementa (20) za odvajanje (gornji odeljak) može biti smešten farmakološki prihvatljiv rastvarač koji ima veoma dobru sposobnost rastvaranja aktivne materije. Takav rastvarač može biti npr. gore definisane vrste ili neki drugi rastvarač koji je poznat iz stanja tehnike, npr. čisti etanol.

U jednom takvom primeru izvođenja klip (21) može biti snabdeven sa jednim ili više trnova ili sečiva. U jednom dvostepenom mehanizmu klip (21) se najpre gura u komoru sve dok se ne otvori samo element (25) za odvajanje i rastvarač istekne iz gornje komore u donju komoru i aktivna materija (22) koja se nalazi u njoj se rastvori ili suspenduje. U jednom drugom koraku se klip (21) onda pomera dalje, tako da se otvara element (20) za odvajanje i rastvorena ili suspendovana aktivna materija se izliva u posudu (2).

Takođe, u ovom slučaju umesto klipa (21) može biti izvedena membrana koja se može probiti. Dimenzija vodeće cevi (16) i gornjeg odeljka je u ovom slučaju takva da kanila (15) upravo može da probije element (25) za odvajanje ili da ga iscepa, tako da rastvarač istekne u donji odeljak i rastvara ili suspenduje aktivnu materiju. Element (20) za odvajanje je onda tako izveden ili je tako spojen sa nastavkom, da se spoj između elemenata (20) za odvajanje sa nastavkom (7) kida pomoću rastvarača, tako da se rastvor ili suspenzija aktivne materije koji je gore opisan može izliti u potpunosti u posudu (2).

Zadnje pomenute varijante imaju prednost onda kada se aktivna materija koja je u komori (17) u čvrstom stanju ne rastvara ili ne suspenduje dovoljno brzo u

rastvaraču predviđenom za farmaceutsku formulaciju.

Alternativno, mešanje rastvarača u gornjem odeljku sa aktivnom/aktivnim materijom/materijama (22) u donjem odeljku može biti izvedeno neposredno pre umetanja patrone u inhalator, npr. dok korisnik gura poklopac (3) za zatvaranje na posudu (2) i time izvršava prvi korak postupka koji je podesan za to pomoću podesne mehanike. Takav postupak se može izvršavati nezavisno od broja odeljaka u komori (17), ti. eventualno i kada je u komori (17) izveden samo jedan jedini odeljak.

Fig. 10 prikazuje jedan primer izvođenja koji je analogan onome sa Fig. 3, kod koga je na poklopcu (3) za zatvaranje umesto tačno odgovarajuće vodeće cevi (16) za kapilaru (15) izvedena vodeća cev (26). U ovom primeru izvođenja klip (21) se drži na strani koja je orijentisana prema glavi poklopca (3) za zatvaranje pomoću septuma koji se može probiti odn. elastičnog zaptivnog 0 prstena (23). Takođe, u ovom slučaju vodeća cev (26) može biti zatvorena pomoću originalnog zatvarača ili zaštite od kontaminacije na svom otvorenom kraju na glavi poklopca za zatvaranje.

U jednom drugom primeru izvođenja nije izvedena vodeća cev (16) odn. cev (26). U ovom slučaju je na gornjoj strani poklopca (3) za zatvaranje integrisan septum odn. elastični zaptivni 0 prsten (23), ispod kojeg se neposredno nalazi klip (21) ili komora (17). Takav jedan primer izvođenja nije prikazan na nacrtu, mada veoma liči na onaj primer izvođenja koji je predstavljen na Fig. 10.

U dosada opisanom/opisanim primeru/primerima izvođenja sa Fig. 3 do 10 komore (17), otvor (18), otvor (19) i klip (21) su dimenzionisani tako da klip (21) čvrsto zatvara otvor (18), ali usled pritiska kapilare (15) u potpunosti može biti gurnut kroz komoru (17) i otvor (19). U slučaju primera izvođenja sa Fig. 3 do 6 i 9 i 10 element (20) za odvajanje se otvara usled pomeranja klipa (21) u komoru (17) zbog sile kojom deluje kapilara odn. kanila (15), dok se npr. zbog povećanja pritiska u unutrašnjosti komore on čepa i/ili se ubada pomoću jednog ili više trna ili sečiva izvedenog/izvedenih na klipu (21). Usled otvaranja elementa (20) za odvajanje sadržaj komore (17) se izliva u posudu (2) sa rastvaračem. Oblik i konstrukcija elemenata potrebnih za ovaj proces su takvi da kanila (15) ne dolazi u dodir sa sadržajem komore, već se i pre, kao i posle meša sa sadržajem posude (2). Time se sprečava začepljivanje kanile (15).

Jedan drugi primer izvođenja prikazan je na Fig. 11 i odnosi se na poklopac (3) za zatvaranje kod koga je nastavak (7) koji se prostire prema unutra šupalj i time obrazuje komoru (17). Vodeća cev (16) vodi od glave poklopca (3) za zatvaranje kroz komoru (17) do klipa (21), koji drži donji bočni zid komore (17) i zaptivno zatvara komoru (17) i vodeću cev (16). Klip (21) istovremeno zatvara vodeću cev (16) u odnosu na komoru (17). U vodećoj cevi nalazi se septum (23). Klip (21) je izveden tako da može biti istisnut pomoću kanile ili kapilare (15) u posudu (2). Komora (17) eventualno može biti podeljena pomoću zidova za odvajanje (nije prikazano), koji su izvedeni paralelno uzdužnoj osi nastavka, na različite ođeljke, koji su svi zapečaćeni pomoću klipa (21) (nije prikazano).

Na Fig. 12 je prikazan poklopac za zatvaranje sa nastavkom (7), u kome je smeštena vodeća cev (16) sa septumom (23) koji se može probiti. Vodeća cev (16) se pruža do stope nastavka (7), gde je preko mesta (29) za probijanje prikačena komora (17). U ovom primeru izvođenja otvor (19) leži paralelno sa uzdužnom osom nastavka (7) i zaptivno je zatvoren sa elementom (20) za odvajanje. Element (20) za odvajanje pruža se napolje preko otvora (19) i na mestu (30) je čvrsto spojen sa nastavkom (7). Probijanjem septuma (23) pomoću kapilare (15) i njenim pritiskanjem na komoru (17) najpre se kida mesto (29) za probijanje. Usled sopstvene težine komore (17) ili daljim pritiskanjem pomoću kanile (15) element (20) za odvajanje preko otvora (19) se onda tako iscepa da element (20) za odvajanje ostaje i dalje spojen sa nastavkom (7), dok se sama komora (17) spušta u posudu (2). Mesta (29) za probijanje eventualno mogu biti izvedena kao folija koja se može lako pocepati ili kao lepljive trake, koja/koje je/su spojena/spojene sa nastavkom (7) na strani komore (17) koja leži nasuprot elementa (20) za odvajanje. Alternativno, komora (17) može biti spojena sa nastavkom (7) isključivo preko elementa (20) za odvajanje. U ovom slučaju izostaju mesta (29) za probijanje.

Ukoliko aktivna materija treba da bude data kao rastvor, a čuva se kao suspenzija u komori (17), prvenstveni su primeri izvođenja sa Fig. 3, 4, 9 i 10, a posebno takvi kod kojih je element (20) za odvajanje izveden u obliku folije za pečaćenje sa slojem aluminijuma. Ovi primeri izvođenja imaju tu prednost što se pritiskanjem klipa (21) u komori (17) stvara natpritisak, koji dovodi do toga da se element (20) za odvajanje iscepa i da suspenzija pod pritiskom izlazi iz komore (17) i da se brzo rastvara u rastvaraču u posudi (2).

Posuda i poklopac za zatvaranje generalno mogu biti napravljeni od deformabilne plastične mase. Zidovi posude su izrađeni tako da se pri izdavanju tečnosti dovoljno opuštaju odn. deformišu. Element (20) za odvajanje sastoji se generalno od jedne tanke folije od plastične mase. Element (20) za odvajanje prvenstveno sadrži jednu tanku aluminijumsku foliju.

Patrona prema pronalasku sa formulacijom leka za uređaj za inhalaciju treba da ima mogućnost dugog čuvanja. Pored toga prvenstveno je da rastvarač iz posude (2) pre upotrebe ne može da difunduje u komoru (17) koja sadrži aktivnu materiju. Pored dovoljne jačine zida komore dodatno tome jedan sloj aluminijuma može biti postavljen na spoljašnjoj površini komore (17) ili na njenoj unutrašnjoj površini.

Patrona je prvenstveno dimenzionisana tako da se može umetnuti u inhalatore, kao što je napred opisano. Prvenstvena zapremina posude (2) iznosi oko 5 ml, a za komoru od 0,001 ml do 0,5 ml, prvenstveno od 0,001 ml do 0,2 ml, posebno prvenstveno od 0,01 ml do 0,05 ml, a sasvim posebno prvenstveno od 0,001 ml do 0,03 ml.

Za proizvodnju takve posude, kao i poklopca za zatvaranje stručnjaku stoje na raspolaganju podesne plastične mase - na primer polistirol (PS), polikarbonat (PC), polimetilmetakrilat (PMMA), akrilnitril-butadijen-stirol-kopolimer (ABS), poli-etilentereftalat (PET) i drugi.

Naglašava se da umetanje patrone sa komorom (17) u inhalator od pacijenta u suštini iziskuje isti način hvatanja rukom kao i umetanje uobičajene patrone.

Primeri za koncentrat aktivne materije prema pronalasku

U nastavku su izvedeni primeri pojedinačnih formulacija sa podacima o njihovim koncentracijama ili količinama. Ovi primeri ipak predstavljaju samo jedan izbor između gore navedenih mogućih kombinacija formulacija.

Primer 1

5 mg formoterola (veličina čestica: 5 nm) je dozirano kao suspenzija sa 0,015 ml vode u komori (17). Pomoću fumarne kiseline je pH vrednost podešena na 5,0. Koncentracija formoterola iznosi 333 mg/ml.

U posudi (2) se nalazi 4,5 ml jednog rastvora 1 : 1 vode/etanola (v/v). Rastvor sadrži 0,45 mg benzalalkonijumhlorida i 2,25 mg Na - EDTA i sa HC1 je pH vrednost podešena na 5,0.

Posle mešanja koncentracija formoterola u formulaciji za davanje iznosi oko 1,1 mg/mg.

Primer 2

5 mg formoterola (veličina čestica: 5 um) je dozirano sa 0,015 ml jednog 20 tež. % vodenog rastvora NaCl u komori (17). Pomoću HC1 je pH vrednost podešena na 5,0.

U posudi (2) se nalazi 4,5 ml jednog 1 : 1 rastvora vode/etanola (v/v). Rastvor sadrži 0,45 mg benzalkonijumhlorida i 2,25 mg Na - EDTA i sa HC1 je pH vrednost podešena na 5,0.

Analogno se pripremaju patrone sa formoterolom kao aktivnom materijom, kod kojih se sadržaj formoterola prvenstveno nalazi između 100 i 400 mg/ml, a posebno prvenstveno između 250 i 350 mg/ml.

Primer 3

U posudi (2) je formulisan u 4,5 ml vode kao rastvarača 0,1 tež. % tiotropijum bromida, 0,01 tež. % benzalkonijumhlorida, 0,05 tež. % EDTA Sa sonom kiselinom je pH vrednost podešena na 3,0.

U komori (17) se nalazi jedna 10 mg teška tableta, koja se sastoji od 0,5 mg puferske materije Na2HP04x 2H20 i 9,5 mg NaCl.

Pri umetanju patrone u inhalator puferska materija iz komore (17) se mesa sa rastvorom u posudi (2) i time se pH vrednost podešava na 3,5.

Analogno se pripremaju patrone sa tiotropijum bromidom kao aktivnom materijom, kod kojih sadržaj tiotropijum bromida prvenstveno iznosi između 0,002 i 0,4 tež. %, posebno prvenstveno između 0,0005 i 0,2 tež. %. pH vrednost rastvora u posudi (2) pre mešanja sa puferom u komori (17) nalazi se u ovom slučaju prvenstveno ispod 4,0, posebno prvenstveno između 2,0 i 3,0 i sasvim posebno prvenstveno između 2,5 i 3.

Claims (30)

1. t1. Uređaj koji sadrži poklopac (3) za zatvaranje i posudu (2) u obliku patrone za

   odvojeno čuvanje aktivne materije i farmakološki prihvatljive tečnosti, pri čemu poklopac (3) za zatvaranje ima nastavak (7) koji u toku guranja poklopca (3) za zatvaranje na grlo posude (2) istiskuje deo sadržaja posude naznačen time, što je komora (17) čvrsto spojena sa nastavkom (7) ili je integrisana u njemu i što sadrži najmanje jedan otvor, koji je zaptivno zatvoren pomoću pomerljivog klipa (21).
2. 2. Uređaj prema zahtevu 1, naznačen time, što se septum (23) koji se može probiti nalazi u poklopcu za zatvaranje između klipa (21) i spoljnog okruženja.
3. 3. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 i 2, naznačen time, što je u poklopcu za zatvaranje izvedena vodeća cev (16) za sprovođenje kapilare ili kanile (15) kroz poklopac (3) za zatvaranje.
4. 4. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 ili 3, naznačen time, što je u vodećoj cevi (16) smešten septum koji se može probiti odn. elastični zaptivni 0 prsten (23).
5. 5. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što komora ima naredni otvor koji je zaptivno zatvoren pomoću elementa (20) za odvajanje koji se može probiti, pocepati ili je pomerljiv.
6. 6. Uređaj prema zahtevu 5, naznačen time, što je element (20) za odvajanje izveden kao folija za pečaćenje.
7. 7. Poklopac za zatvaranje prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 6, naznačen time, što komora (17) sadrži dva ili više odeljaka, koji su smešteni jedan iznad drugog i od kojih je svaki zatvoren jedan u odnosu na drugi pomoću elementa (25) za odvajanje koji se može probiti, pocepati ili je pomerljiv.
8. 8. Poklopac za zatvaranje prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 7, naznačen time, što klip (21) ima oblik cilindra sa odnosom dužine i prečnika od 1,2 do 2,0.
9. 9. Poklopac za zatvaranje prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 8, naznačen time, što je strana klipa (21) koja je okrenuta prema komori (17) kosa ili se završava šiljkom i/ili na strani koja je orijentisana prema komori (17) ima jedan ili više trnova ili jedno ili više sečiva.
10. 10. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 9, naznačen time, što je komora (17) ispunjena sa tačno odgovarajućim klipom (21) koji sadrži šupljinu (24), koja na jednoj strani ima otvor.
11. 11. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što je otvor šupljine (24) zapečaćen pomoću elementa (20) za odvajanje ili pomoću bočnog zida komore (17).
12. 12. Uređaj prema zahtevu 11, naznačen time, što je šupljina (24) podeljena pomoću zidova za odvajanje na dva ili više odeljaka koji su zaptivno odvojeni jedan od drugog i što je svaki odeljak zapečaćen pomoću elementa za odvajanje ili pomoću bočnog zida komore (17).
13. 13. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 12, naznačen time, što je u klipu (21) izvedeno udubljenje (28), koje je svojim otvorom orijentisano prema glavi poklopca (3) za zatvaranje.
14. 14. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 13, naznačen time, što je klip (21) i/ili zid komore (17) prevučen sa farmakološki prihvatljivim sredstvom za podmazivanje, prvenstveno oleinskom kiselinom, lecitinom ili sorbitan estrom, kao što je sorbitan trioleat.
15. 15. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1,2,3,4, 8,9,10,11,12,13 ili 14, naznačen time, što komora (17) ima samo jedan otvor (19) na donjem kraju nastavka (7), koji je zaptivno zatvoren pomoću klipa (21) i što vodeća cev (16) za kapilare ili kanile vodi kroz komoru (17) do klipa (21).
16. 16. Uređaj prema zahtevu 15, naznačen time, što je komora podeljena na mnoštvo odeljaka, tako da su svi odeljci zapečaćeni pomoću klipa (21).
17. 17. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16, naznačen time, što je klip (21) sa šupljinom (24) pričvršćen preko jednog ili više otvora klipa (21) pomoću jednog ili više ispusta (27) koji je/su izveden/i u vidu čepa na nastavku (7).
18. 18. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 17, naznačen time, što je klip (21) do 5% širi od otvora koji zatvara.
19. 19. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 18, naznačen time, što komora (17) sadrži koncentrat leka, prvenstveno suspenziju ili rastvor, posebno

    prvenstveno suspenziju, u farmakološki prihvatljivoj tečnosti bez pogonskog sredstva, a prvenstveno vodi, vodenom rastvoru sa farmakološki prihvatljivom soli, etanolu ili njihovoj smeši, sa jednom ili više aktivnih materija, pri čemu je/su aktivna/aktivne materija/materije posebno podesna/podesne za terapiju inhalacijom.
20. 20. Uređaj prema zahtevu 19, naznačen time, što je/su aktivna/aktivne materija/- materije izabrana iz grupe betamimetika, anliholinergika, antialergika, antagonista leukotriena i/ili steroida.
21. 21. Uređaj prema zahtevu 19 ili 20, naznačen time, što je/su aktivna/aktivne materija/materije formoterol, tiotropijum i/ili salbutamol i/ili njihove soli.
22. 22. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 19 do 21, naznačen time, što je koncentracija aktivnih materija između 75 mg/ml i 1000 mg/ml, posebno prvenstveno između 75 ml/ml i 500 mg/ml, a sasvim posebno prvenstveno između 100 mg/ml i 400 mg/ml.
23. 23. Uređaj prema zahtevu 21 ili 22, naznačen time, što komora (17) sadrži suspenziju formoterola u koncentraciji od između 75 mg/ml i 500 mg/ml, prvenstveno između 100 i 400 mg/ml, a posebno prvenstveno između 250 i 350 mg/ml.
24. 24. Uređaj prema jednom od zahteva 1 do 23, naznačen time, što koncentrat aktivne materije u komori (17) sadrži kiselinu, konzervans i/ili materiju za stvaranje kompleksa.
25. 25. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 24, naznačen time, što posuda (2) sadrži farmaceutski prihvatljivu tečnost bez pogonskog sredstva, prvenstveno vodu, vodeni rastvor soli, etanol ili njihovu smešu, koja eventualno sadrži kiselinu, materiju za stvaranje kompleksa, konzervans, površinski aktivnu materiju (surfaktant) i/ili pufersku materiju.
26. 26. Uređaj prema zahtevu 25, naznačen time, što rastvarač ili suspenziono sredstvo sadrži jedan ili više lekova koji je/su prvenstveno izabran/i između betamimetika, antiholinergika, antialergika, antagonista leukotriena i/ili steroida.
27. 27. Uređaj prema jednom od zahteva 25 ili 26, naznačen time, što komora (17) sadrži pufersku materiju, prvenstveno natrijum ili kalijum dihidrogenfosfat i/ili dinatrijum ili dikalijum hidrogenfosfat i/ili njihove smeše.
28. 28. Uređaj prema jednom od zahteva 19 do 27, naznačen time, što posuda sadrži rastvor tiotropijum bromida sa udelom između 0,002 i 0,4 tež. %, prvenstveno između 0,0005 i 0,2 tež. %, a posebno prvenstveno 0,1 tež. %, i koji ima pH od 2,0 do 4,0, prvenstveno 2,0 do 3,0 i posebno prvenstveno od 2,8.
29. 29. Uređaj prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 28, naznačen time, što poklopac (3) za zatvaranje zajedno sa posudom (2) obrazuje patronu za raspršivač.
30. 30. Primena uređaja prema jednom od zahteva 1 do 29 kao suda za tečne formulacije lekova u inhalatorima za stvaranje aerosola koji su podesni za medicinsku terapiju, a posebno za terapiju inhalacijom.