BREVET D'INVENTION
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line pour administration parentérale, par un procède de lyophilisation dan3 lequel on refroidit une solution dans l'eau et dans un
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rence a -40*C, avant de soumettre ladite solution congelée a un Vide élevé et une quantité modérée de chaleur pour en sublimer le solvant congelé. La poudre résultante se dissout rapidement dans les diluants pharmaceutiques acceptables. Ou bien, on ajoute
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de sodium , en fonction de la quantité de céphalothine-sodium présente.
La lyophilisation est un ancien procède souvent utilisé pour
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tion d'un solvant sans nuire aux solutés labiles à la chaleur. On a prépare par ce procédé depuis de nombreuses années, les
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partir de laquelle on désire recueillir le soluté est congelée
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du solvant congelé. La température du milieu est conservée endessous de celle qui ferait fondre la solution congelée. En pratique, la température du milieu est reliée au vide pour obtenir la vitesse de sublimation raisonnable la plus élevée, en évitant la fusion de la masse congelée.
L'eau est le solvant généralement utilisé dans un procédé de lyophilisation. D'autres solvants ou des combinaisons peuvent être
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l'intervalle de température que l'on peut utiliser en pratique dans le procédé et qui se sublimeront sous vide.
Pour lyophiliser les antibiotiques et les autres produits pharmaceutiques, il est d'usage de suivre le procédé classique
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chaleur, sublimer le solvant. Cependant, quand on suit un mode <EMI ID=12.1>
nécessite un cycle de plus de 24 heures pour obtenir un produit .cristallin stable.
La céphalothine-sodium considérée dans cette invention peut
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mentionnés précédemment, dans un état essentiellement cristallin.
Cependant, cette céphalothine-sodium cristalline pose d'autres problèmes. Par exemple, il n'y a aucune façon efficace
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aseptique. Dans le procédé complexe et coûteux nécessaire pour
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plusieurs occasions pour l'entrée dans le produit de matériaux étrangers contaminants. En outre, aucun appareil n'a encore été mis au point permettant d'introduire un matériau sec dans une
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précision aussi bonnes que celles que l'on peut obtenir avec un équipement de remplissage à l'état liquide.
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comprenant un refroidissement très rapide d'une solution aqueuse
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porines, pendant que la congélation se fait. Cette nucléation cristallise la majeure partie de la céphalothine-sodium de la solution, immédiatement avant la solidification de l'eau.
En conséquence, quand on commence le mode opératoire de sublimation, la céphalothine-sodium existe déjà sous forme de cristaux et son existence ne dépend pas de la cristallisation ayant lieu au fur
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sublimation et il reste de la céphalothine-sodium.
Bien que le procédé précédent fournisse de la céphalothinesodium cristalline stérile stable pour administration parentérale/ le processus nécessite plus de 24 heures pour l'achèvement d'un cycle. En conséquence, le programme d'utilisation de l'équipement de lyophilisation et les horaires de travail du personnel sont <EMI ID=24.1>
D'après les enseignements de la technique antérieure, il faut un
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lyophilisation jusqu'à ce qu'elle soit terminée. Cette durée
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taire du produit et d'ennuis et d'irritations pour le personnel.
En conséquence, cette invention fournit un procède de préparation d'une ciphalothlne-sodium essentiellement cristalline pour reconstitution pour administration parentérale* par un procédé de lyophilisation nécessitant moins de 24 heur.., comprenant les
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1#0%.
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Après le refroidissement rapide jusqu'à -20*C ou moins, de
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ou plus pour assurer une cristallisation complète. Une fois que
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Après les étapes déterminantes que l'on vient de décrire,
on utilise une opération de lyophilisation classique pour sublimer
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faisante pour obtenir de gros cristaux au cours de la lyophilisa-
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dans de l'eau en quantité suffisante pour faire 100 g et en y
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On ne trouve aucun bénéfice apparent a maintenir la "une congelée
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est présente dans la main* congelée sous forme de cristaux libre*. On utilise alors une opération classique de lyophilisation pour sublimer le solvant de la massa congelé" , ce qui laisse un dépôt
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la formation des cristaux est pratiquement terminée, est soumis*
a un milieu dans lequel la pression peut tire réduite à un maximum
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stabilité physique des cristaux résultants. La céphalothine-sodium ne cristallise pas sous forme hydratée.
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façon stérile dans des ampoules préalablement stérilisées, en quantités appropriées peur la reconstitution pour l'administration parentérale,
Dans un autre aspect de cette invention, on ajoute au mode opératoire décrit en détail ci-avant une étape supplémentaire qui
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voir dans cette ampoule apr�s l'opération de lyophilisation.
On traite ensuite les ampoules contenant la solution dans l'alcool
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résultante est prête pour un bouchage et un capsulage stériles.
En pratique, on préfère introduire de façon stérile dans une ampoule préalablement stérilisée, un volume mesuré de la solution
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acétone/eau car on obtient au moins deux résultats intéressants. Premièrement, on peut introduire une quantité plus précise et plus
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que sous forme de cristaux solides. Et deuxièmement, il est plus facile d'obtenir et de maintenir des conditions d'opération stériles
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opérations de remplissage à l'état sec. En outre,, la pollution atmosphérique est moins un problème quand on manipule des liquides que des matériaux secs.
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filtration stérile une quantité de bicarbonate de sodium égale
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addition fournit une céphalothine-sodium cristalline qui, après reconstitution aura un pH approximativement neutre, ce qui aide
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musculaire.
La présente invention est en outre illustrée par les exemple. suivants.
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membrane Millipore de 0,45 micron en recueillant dans un récipient appropria. On utilise en parties aliquotes de 50 ml dans les exemples
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Les fioles remplies sont placées dans une unité de lyophilisation classique et on abaisse rapidement la température de la
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les fioles pendant 3 heures ou plus après que la masse congelée
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pendant un peu plus de 3 heures a -7*C.
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sublimation du solvant éthanol-eau. Finalement, on élevé la température
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fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on enlève le vide et l'on détermine la teneur en humidité, la teneur en éthanol et la durée de reconstitution pour les fioles résultantes.
La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est
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Deux fioles dans lesquelles on a déterminé le résidu d'éthanol
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Cinq fioles que l'on examine pour déterminer la durée de
.reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P.
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On introduit la solution méthanol-eau de céphalothine-sodium
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fiole. La quantité de solution est calculée pour donner des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium.
On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaissa rapidement la température de la solution
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les fiole.'!. Quand le processus de sublimation est terminé, on
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La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est 0,10 et 0,11%.
Deux fioles que l'on examine pour détermine le résidu de méthanol
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Cinq fioles que l'on teste pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre la céphalothine-sodium dans 4,0 ml d'eau pour injection U.S.P.
EXEMPLE III
On ajoute 2,0 ml d'acétone à 50 ml de la solution a 301 (p/p)
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On introduit la solution dans l'acétone-eau de céphalothine- <EMI ID=87.1>
par fiole. La quantité de solution est calculée pour donnera des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium.
On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la température de la solution
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pendant plus de 3 heures après que la masse congelée a atteint
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On réduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de
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la sublimation du solvant acétone-eau. Enfin, on élève la température à 25[deg.]C en prenant soin de ne pas fondre la masse congelée dans
les fioles. Quand le processus de sublimation est terminé, on
enleva le vide et on tente la teneur en humidité, la teneur en acétone et la durée de reconstitution des fioles résultantes.
La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est
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On introduit la solution isopropanol-eau de céphalothine-
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3,6 ml par fiole. La quantité de solution est calculée pour fournir des ampoules de 1 g de céphalothine-sodium.
On place les fioles remplies dans une unité de lyophilisation classique et l'on abaisse rapidement la température de la solution à -35*C en moins de trois heures puis on ramène la température
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pendant plus de 3 heures âpres que la masse congelée a atteint
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Puis on refroidit a -35[deg.]C les fioles après les avoir maintenues <EMI ID=98.1>
On réduit la pression dans le lyophilisateur en-dessous de
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la sublimation du solvant isopropanol-eau . Enfin, on élève
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congelée dans les fioles. Quand le processus de sublimation est terminer, on enlève le vide et on détermine la teneur en humidité,
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résultantes.
La teneur en humidité type sur des fioles Individuelles est 0,10 et oeil%.
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Cinq fioles que l'on toute pour déterminer la durée de reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre
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les fioles. Quand le processus de sublimation est termine, on enlève le vide et on teste la teneur en humidité, la teneur en éthanol et la durée de reconstitution des fioles résultantes.
La teneur en humidité type sur des fioles individuelles est
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en contiennent moins de 0,51.
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reconstitution nécessitent entre 30 et 60 secondes pour dissoudre
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