BE862480A - Dithiolannes-1,3 substitues et leur procede de preparation - Google Patents

Description

  Dithiolannes-1,3 substitués et leur

  
procédé de préparation  <EMI ID=1.1> 

  
substitués et leur procédé de préparation.

  
Les dithiolannes-1,3 substitués de l'invention sont des inter médiaires utiles pour la préparation de tétrahydro-oxo-7 benzo[b]thiényl-4 urées et de tétrahydro-oxo-4 naphtyl-1 urées, qui sont des agents connus favorisant la croissance des animaux.

  
On peut représenter les dithiolannes-1,3 substitués de l'invention par la formule :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
0 0

  
 <EMI ID=4.1>  <EMI ID=5.1>  <EMI ID=6.1> 

  
un fragment bicyclique de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où l'atome de carbone marqué d'un astérisque fait également partie du

  
cycle dithiolanne-1,3; U représente

  

 <EMI ID=8.1> 


  
et, dans le cas

  
où U représente

  

 <EMI ID=9.1> 


  
, ces composés sont des mélanges racémiques ou

  
les isomères otpiques correspondants.

  
La tétrahydro-4,5,6,7 oxo-7 benzo[b]thiényl-4 urée de

  
 <EMI ID=10.1>  

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
ou benzyle sont utiles comme agents favorisant la croissance des animaux. Les composés de formule (I) et de formule (II) sont décrits dans les brevets belges n[deg.] 824 781 et 842 263.

  
Les amides de formules :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
qui sont des mélanges racémiques ou les isomères optiquement actifs correspondants, sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse des dérivés d'urée précités, représentés par les formules (I) et (II). En général, on prépare

  
de façon pratique les amides de formules (III) et (IV) selon- des réactions d'oxydation des amides correspondants de formules (V) et (VI) selon les schémas réactionnels suivants :

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
oxydant tel qu'un sel cérique, l'acide chromique, le bichromate de sodium ou

  
 <EMI ID=16.1> 

  
oxydant tel que l'anhydride chronique dame l'anhydride acétique, puis
-hydrolyser, De plus, on peut également oxyder des aminés (V) et (VI) par <EMI ID=17.1> 

  
atmosphérique ou sous pression élevée, en présence d'un catalyseur au cobalt

  
 <EMI ID=18.1>  
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 
 <EMI ID=21.1> 
  <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1>  
 <EMI ID=30.1> 
 <EMI ID=31.1> 
 
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
'7

  
Stade 1 :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
On fait réagir le thiophène (a) avec l'anhydride succinique (c) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts pour obtenir

  
 <EMI ID=36.1> 

  
benzène (b) dans la réaction ci-dessus, on obtient l'acide phényl-4 oxo-4 butyrique (XVII).

  

 <EMI ID=37.1> 
 

  
ou

  

 <EMI ID=38.1> 


  
On fait réagir les acides oxobutyriques de formule (XII) et (XVII) obtenus dans le stade 1 ci-dessus avec un dithiol-1,2 (d) approprié

  
 <EMI ID=39.1> 

  
méthyle, dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluènesulfonique, à une température comprise dans la gamme de 25[deg.]C à 120[deg.]C et, de préférence, de 75[deg.]C à 110[deg.]C, en chassant par distillation azéotrope l'eau formée par la réaction. Sinon, on effectue la réaction dans un acide alcano'ique en C2

  
 <EMI ID=40.1> 

  
que le trifluorure de bore/méthanol, le trifluorure de bore/éther,

  
 <EMI ID=41.1> 

  
quée, pour obtenir l'acide (thiényl-2)-2 (dithiolanne-l,3)-2-propionique (XIII)

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Stade 3 :

  
&#65533;>
 <EMI ID=44.1> 
 
 <EMI ID=45.1> 
 On transforme les acides dithiolannepropioniques de

  
formules (XIII) et (XVIII) en les chlorures d'acides correspondants de formules (XIV) et (XIX) avec du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle
(en ajoutant si on le désire une petite quantité de diméthylformamide) dans un solvant anhydre inerte choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène et-le

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
Dans ce stade de la réaction, on cyclise les chlorures d'acides de formules (XIV) et (XIX) avec du chlorure stannique, dans un solvant inerte anhydre tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène et similaires, dans une gamme des températures de -20[deg.]C à +20[deg.]C,

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1>   <EMI ID=53.1> 

  
et (IV) selon les schémas suivants :

  

 <EMI ID=54.1> 


  
On hydrolyse ensuite les amides de formuler (111) et (IV) avec un acide ou une base dilués, de préférence un acide tel que l'acide

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ou leurs sels, selon les schémas suivants :
 <EMI ID=56.1> 
  <EMI ID=57.1>  les oxo-amines étant sous forme des mélangea racémiques ou des isomères optiques.

  
On peut préparer de façon avantageuse les dérivés d'urée

  
 <EMI ID=58.1> 

  
partir des oxo-amines ci-dessus (ou de leurs sels d'acides) par réaction avec des quantités environ équimoléculaires de cyanate de sodium ou de

  
 <EMI ID=59.1> 

  
du cyanate.

  
On peut effectuer la réaction à la pression atmosphérique ou sous pression, à une température comprise dans la gamme de 0[deg.]C à 100[deg.]C,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
en présence d'un solvant choisi parmi l'eau, les solvants polaires tels que

  
 <EMI ID=61.1> 

  
de l'éthylèneglycol, l'acétone, la méthyléthylcétone et similaires, ainsi que

  
 <EMI ID=62.1> 

  
On peut schématiser ces réactions de la façon suivante : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1> 

  
le chlorhydrate, en présence d'un accepteur d'acide. Des accepteurs d'acides appropriés sont la pyridine, la triéthylamine (ou une amine tertiaire appropriée quelconque), des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, des résines échangeuses d'ions fortement basiques et les alcalis aqueux. On peut effectuer

  
 <EMI ID=69.1> 

  
mais on peut utiliser un excès. 

  
Des solvants organiques appropriés aux réactions ci-dessus sont des solvants aromatiques aprotiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le dichloroéthane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylène-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ces solvants. On peut représenter les réactions ci-dessus par les schémas suivants : 

  

 <EMI ID=71.1> 
 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1>  

  
 <EMI ID=74.1> 

  
composé actif par kilogramme de poids corporel et par jour, permettent d'obtenir l'accélération de la croissance et l'amélioration du rendement alimentaire désirées.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=75.1> 

  
18,4 g d'acide (thiényl-2)-4 oxo-4 butyrique dans 100 ml de trifluoxure de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
dans un bain d'huile maintenu à 110-120[deg.]C. On verse ensuite le mélange sur

  
 <EMI ID=77.1> 

  
avec 400 ml d'eau et on sèche. On dissout le gâteau de filtre sec dans
200 ml de chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
obtenir 25,1 g du composé désiré. On recristallise dans un mêlant de

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
lanne-1,3)-2-propionique dans 175 ml de benzène anhydre, sous atmosphère

  
 <EMI ID=83.1> 

  
puis on évapore à sec pour obtenir le chlorure d'acide sous forme d'une

  
 <EMI ID=84.1>  

  
 <EMI ID=85.1> 

  
chlorure de méthylène anhydre et on ajoute la solution en 1,3 h sous atmos-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de chlorure stannique dans 350 ml de chlorure de méthylène anhydre en maintenant la température avec un bain-maris glacé. Lorsque l'addition est achevée,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
phase organique, on lave avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, à nouveau de l'eau, puis une solution salés saturée. ,en sèche ensuite la solution organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec pour obtenir 2,8 g du composé désiré sous forme d'un solide huileux. Le spectre infrarouge présente une absorption à 1 655 cm et le spectre de résonance magnétique nucléaire présente deux doublets aromatiques à 7,13&

  
 <EMI ID=89.1> 

  
Dans les mêmes conditions, lorsqu'on remplace le chlorure d'oxalyle par du chlorure de thionyle, avec une trace de diméthylformamide, on obtient le composé désiré après cyclisation.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
phène-7(6H),2' dinêthyl-4',5' dithiolanne-l,3]one-4. 

  
De façon semblable, on prépare, à partir des acides phényl-2 (dithiolanne-l,3)-2-propioniques correspondants, la spiro-2H-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
On agite et on chauffe pendant une nuit dans un bain

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
puis on extrait avec 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique

  
 <EMI ID=95.1> 

  
magnésium. On évapore la solution à sec pour obtenir 2,6 g d'une huile rouge noix. On agite cette huile avec 125 ml de méthanol, on décante le surnageant

  
 <EMI ID=96.1> 

  
d'une huile orange. 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Lorsqu'on remplace les dérivés de benzo[b]thiophène précités par les dérivés de tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène correspondants,

  
 <EMI ID=98.1> 

  
et d'eau, on ajoute 1,65 g de carbonate de calcium et 3,0 g de chlorure

  
 <EMI ID=99.1> 

  
on ajoute de l'acétonitrile. On sépare la matière solide par filtration et

  
on la lave à l'acétonitrile. On évapore à sec le filtrat (100 ml) pour obtenir le composé désiré.

  
De façon semblable, on transforme en le composé désiré le

  
 <EMI ID=100.1> 

  
On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange du cétoformamide de l'exemple 4, 25 ml d'alcool éthylique et 25 ml d'acide chlorhydrique 2N.

  
On filtre le mélange et on lave la matière solide à l'eau. On évapore le filtrat à sec, on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'eau et on filtre.

  
A la solution aqueuse du chlorhydrate d'amine, on ajoute une solution de 1,0 g  <EMI ID=101.1>  

  
Analyse garantis 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
Ingrédient*

  
 <EMI ID=103.1> 

  

 <EMI ID=104.1> 


  
 <EMI ID=105.1> 

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   *. <EMI ID=106.1>

   <EMI ID=107.1>

   <EMI ID=108.1>

   <EMI ID=109.1>

   <EMI ID=110.1>

   <EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>

   7 - Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir 1 équivalent d'un

   <EMI ID=113.1>

   0

   le composé désiré, avec 1,0 à 1,5 équivalent d'un composé de formule

   <EMI ID=114.1>

   &#65533;&#65533;

   en présence d'un catalyseur choisi parmi le trifluorure de bore, l'acide

   <EMI ID=115.1>

   <EMI ID=116.1>

   <EMI ID=117.1>

   <EMI ID=118.1>

   <EMI ID=119.1>

   <EMI ID=120.1>

   <EMI ID=121.1>

   Â fOtBltt <EMI ID=122.1> ces composés étant sous forme de mélanges racémiques ou des isomères optiques correspondants.