BE893917A

BE893917A - Derives n-imidazolyliques du 1,2,3,4-tetrahydro-naphtalene, de l'indane et du 1-chromane substitue en position 2 et procede pour les preparer

Info

Publication number: BE893917A
Application number: BE0/208658A
Authority: BE
Inventors: P Cozzi; A Pillan; P P Lovisolo
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1981-07-23
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1983-01-24
Also published as: ZA825142B; JPS5824568A

Description


  Dérivés N-imidazolyliques du 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, 

  
de l'indane et du 1-chromane

  
substitué en position 2 et

  
procédé pour les préparer  <EMI ID=1.1> 

  
yliques du 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, de l'indane et du 1-chromane substitué en position 2 (c'est-à-dire le 2substitué -2,3-dihydro-benzopyrane), un procédé de préparation de ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

  
La présente invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés qui répondent à la formule de structure générale

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou

  
 <EMI ID=3.1> 

  
cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène ou  <EMI ID=4.1> 

  
ensemble, forment un groupe oxo;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ou un radical alkyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, ou : <EMI ID=6.1>  par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les radicaux hydroxyle; cyano; -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

  
 <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=9.1> 


  
où chacun des symboles

  
R' et R". qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

  
 <EMI ID=10.1>  b) un radical phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les

  
 <EMI ID=11.1>  <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 
 ou

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut;  c) un noyau hétérocyclique' pentatomique ou hexatomique, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants

  
 <EMI ID=16.1> 

  
nitro; -SR',  <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 

  
les significations qui leur ont été attribuées plus haut;  <EMI ID=21.1> 

  
cycloalkyle en C3-C7 ou par un noyau phényle ou hétérocyclique défini au paragraphe b) ou c) ci-dessus; ou bien <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut;

  
 <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes,

  
 <EMI ID=30.1>  ont été attribuées plus haut, et les autres symboles possèdent les significations qui leur ont été attribuées

  
 <EMI ID=31.1> 

  
noyau carbocyclique à 6 chaînons, saturé ou insaturé, condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule
(I), le noyau carbocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les

  
 <EMI ID=32.1> 

  
les significations qui lui ont été attribuées plus haut et

  
 <EMI ID=33.1> 

  
vement d'un tel noyau condensé, possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, avec comme conditions que :
a) lorsque Z complète une liaison ou représente un groupe -CH2- <EMI ID=34.1> 

  
un atome d'hydrogène cependant que l'autre représente un

  
 <EMI ID=35.1>  b) lorsque Z complète une liaison ou représente un groupe <EMI ID=36.1>  ou au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère de l'hydrogène ;  c) lorsque Z représente un atome d'oxygène, au moins l'un <EMI ID=37.1>  d) lorsque Z représente un groupe
 <EMI ID=38.1> 
 et qu'en même

  
 <EMI ID=39.1>  e) lorsque Z représente un groupe
 <EMI ID=40.1> 
 et qu'en même temps,  <EMI ID=41.1> 

  
alors R3 et R4 représentent tous deux de l'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule.CI).

  
La présente invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques qui contiennent un diluant et/ou excipient approprié, ainsi que, à titre de principe actif, au moins

  
 <EMI ID=42.1> 

  
pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, formule dans laquelle :

  
Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou

  
un groupe

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
peuvent être identiques ou différents, représente un atome

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ensemble, forment un groupe oxo;

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ou un radical alkyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, ou : <EMI ID=47.1>  par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

  

 <EMI ID=49.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=50.1> 


  
, où chacun des symboles

  
R' et R ", qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

  
Ci-Ce :  b) un radical phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut;  c) un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants

  
 <EMI ID=56.1> 

  
nitro; -SR', 

  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
les significations qui leur ont été attribuées plus haut;  <EMI ID=61.1> 

  
cyclique défini au paragraphe b) ou c) ci-dessus; ou bien <EMI ID=62.1> 
 <EMI ID=63.1> 
 <EMI ID=64.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut;

  
 <EMI ID=65.1>  
 <EMI ID=66.1> 
 ou

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

  
 <EMI ID=69.1> 

  
X3 et X4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy.et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par

  
un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes,

  
 <EMI ID=70.1>  ont été attribuées plus haut, et les autres symboles possèdent les significations qui leur ont été attribuées

  
 <EMI ID=71.1> 

  
X3 et X4 voisins, considérés ensemble, complètent un

  
noyau carbocyclique à 6 chaînons, saturé ou insaturé,

  
condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule
(I), le noyau carbocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les

  
 <EMI ID=72.1> 

  
les significations qui lui ont été attribuées plus haut et

  
 <EMI ID=73.1> 

  
vement d'un tel noyau condensé, possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, avec comme conditions que : 

  
lorsque Z représente un atome d'oxygène, au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère de l'hydrogène;
-',.lorsque 2 représente un groupe
 <EMI ID=74.1> 
 et qu'en même temps, au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère de l'hydrogène,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
et lorsque Z représente un groupe

  

 <EMI ID=76.1> 


  
et qu'en même temps,

  
au moins l'un des symboles R5 et R6 diffère de l'hydrogène, alors R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

  
La portée de la présente invention s'étend également à tous les isomères possibles, par exemple les isomères cis

  
et trans, les stéréoisomères et les isomères optiques et leurs mélanges, comme aussi aux métabolites et aux précurseurs ou bioprécurseurs métaboliques des composés de la formule (I).

  
La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (I) est la numérotation classique, ainsi que les exemples qui suivent la représentent :

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides avec des acides inorganiques, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique,et phosphorique,, ou avec des acides organiques, par exemple les acides acétique , propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, fumarique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandelique et salicylique

  
et les sels avec des bases inorganiques, par exemple les

  
bases à métaux alcalins, en particulier le sodium ou le potassium, ou les bases à métaux alcalino-terreux, en particulier le calcium ou le magnésium, ou avec des bases organiques, par exemple les alkylamines, de préférence la triéthylamine ou le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane.

  
Les radicaux alkyle, alcényle, alcoxy et alkylthio peuvent être des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.

  
Les groupes alkyle préférés sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou tert.-butyle.

  
Les radicaux alcoxy préférés sont les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

  
Les radicaux alkylthio préférés sont les radicaux méthylthio, éthylthio ou isopropylthio.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
peut citer, de préférence, les radicaux vinyle, allyle et 1-propényle.

  
Un radical haloalkyle en C1-C6 est, par exemple, un groupe halométhyle, de préférence fluorométhyle.

  
Les atomes d'halogène sont, de préférence, des atomes

  
de fluor, de chlore ou de brome. Le noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique est, par exemple, un noyau thiophène, furanne, pyrrole, thiazole, imidazole, pyrazole, thiadiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine ou pyridazine, de préférence thiophène et pyridine.

  
 <EMI ID=79.1>   <EMI ID=80.1> 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut. De préférence, la paire de groupes

  
 <EMI ID=83.1> 

  
non substitué ou substitué de la manière précédemment définie, de préférence par un atome d'halogène, avantageusement de chlore.

  
Les composés préférés conformes à l'invention sont des composés de la formule (I) dans laquelle, soumis aux conditions a), b), c), d) et e) susmentionnées,

  
Z possède les significations qui lui ont été attribuées plus

  
haut; 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe

  
 <EMI ID=85.1> 

  
un groupe oxo;

  
R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle;

  
 <EMI ID=86.1> 

  
gène, un groupe hydroxyle; un groupe carboxyle; c') un groupe phényle non substitué ou substitué par un halogène ou un groupe hydroxyle; d') un groupe pjridyle ou un groupe thiényle; ou e') un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle ou un groupe méthoxy;

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
cations qui leur ont été attribuées plus haut, ou bien

  
 <EMI ID=90.1> 

  
quement acceptables de ces composés.

  
Les composés conformes à l'invention les plus avantageux sont les composés de.la formule (I) dans laquelle, soumis aux conditions a), b) et c) susmentionnées,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
oxo; 

  
R, représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle;

  
R4 représente a') un atome d'hydrogène; b') un radical alkyle

  
 <EMI ID=92.1> 

  
groupe hydroxyle, un groupe carboxyle; c') un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle; d') un groupe pyridyle ou un groupe thiényle; et

  
 <EMI ID=93.1> 

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
cations qui leur ont été attribuées plus haut, ou bien

  
 <EMI ID=96.1> 

  
phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les radicaux phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas subs-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
Comme exemples de composés conformes à l'invention préférés, ou, respectivement, d'ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, on peut citer les substances qui suivent :

  
 <EMI ID=98.1> 

  
zopyran-4-one; 

  
 <EMI ID=99.1> 
-benzopyran-4-one; 

  
 <EMI ID=100.1>  

  
 <EMI ID=101.1>  

  
 <EMI ID=102.1> 
 <EMI ID=103.1> 
 
 <EMI ID=104.1> 
 
 <EMI ID=105.1> 
 <EMI ID=106.1> 

  
n. propyle, tert. butyle,, phényle et pyridyle. 

  
On peut préparer les composés de la formule (I) par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :  A) on fait réagir un composé de la formule (II), ou un dérivé réactif d'un tel composé :

  

 <EMI ID=107.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=108.1> 

  
halogène ou un groupe ester actif, sur l'imidazole ou un sel de ce dernier, de façon à obtenir un composé de la

  
 <EMI ID=109.1> 

  
forment un groupe oxo; ou bien B) on cyclise un composé de la formule (III)
 <EMI ID=110.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=111.1> 

  
ont été attribuées plus haut, R4 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut à l'exception du

  
 <EMI ID=112.1>  ensemble, forment un groupe oxo, R4 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut à l'exception

  
 <EMI ID=113.1> 

  
représente un groupe

  

 <EMI ID=114.1> 


  
 <EMI ID=115.1> 

  
tous deux des atomes d'hydrogène; ou bien <EMI ID=116.1> 
 <EMI ID=117.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=118.1> 

  
été attribuées plus haut, sur un composé de la formule

  

 <EMI ID=119.1> 


  
dans laquelle

  
R3 et R4 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ou sur un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à obtenir un composé de la formule (I)

  
 <EMI ID=120.1> 

  
groupe oxo et Z représente un atome d'oxygène; ou bien D) on réduit un composé de la formule (VI)
 <EMI ID=121.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=122.1> 

  
'qui leur ont été attribuées plus haut, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles

  
 <EMI ID=123.1> 

  
l'autre représente un groupe hydroxyle; ou bien E) on fait réagir un composé de la formule (VI), telle que définie ci-dessus, sur un composé de la formule (VII)

  

 <EMI ID=124.1> 


  
dans laquelle

  
M représente Li ou le groupe MgX où X représente un atome

  
 <EMI ID=125.1> 

  
façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=126.1> 

  
on enlève un groupe protecteur et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou, si on le souhaite, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers.

  
Les conditions a) et b) précitées excluent de l'invention les composés de la formule (I) qui sont déjà connus par la littérature :Archiv. der Pharmazie: 308, 94-109, (1975) et

  
 <EMI ID=127.1> 

  
cependant, soit à une utilisation thérapeutique éventuelle, soit à une composition pharmaceutique éventuelle contenant ces composés.

  
 <EMI ID=128.1> 

  
composés de la formule (I) qui sont déjà connus par la demande de brevet britannique publiée N[deg.] 2071655A.

  
Les composés de la formule (I) exclus de l'invention par les conditions précitées d) et e), l'ont été pour des raisons d'empêchement stérique.

  
Un dérivé réactif d'un composé de la formule (II) peut être un composé de la formule (II) dans laquelle le groupe carbonyle est protégé avant la réaction sur l'imidazole ou un sel de celui-ci et ensuite déprotégé à la fin de la réaction, en suivant, par exemple, des procédés connus.

  
Le groupe carbonyle peut être protégé, par exemple, sous la forme d'un groupe cétal de la formule

  

 <EMI ID=129.1> 


  
dans laquelle Y et Y' représentent indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Ra et Rb qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe

  
 <EMI ID=130.1> 

  
Le groupe carbonyle est de préférence protégé sous la forme du radical 1,3-dioxolane.

  
 <EMI ID=131.1> 

  
sente un atome d'halogène, ce dernier est de préférence un atome de chlore ou de brome et lorsqu'il est un groupe

  
ester actif, c'est, de préférence, un radical -0-tosyle ou
-0-mésyle . Un sel d'imidazole est de préférence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent.

  
La réaction d'un composé de la formule (II) ou d'un dérivé réactif de ce dernier, sur l'imidazole ou un sel de ce dernier, s'effectue, de préférence, soit (a) en l'absence d'un solvant, à une température qui fluctue, de préférence, d'environ la température ambiante à 180[deg.]C et pendant des périodes de réaction qui peuvent varier de quelques minutes à environ

  
20 heures, en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou d' un sel de ce dernier, soit (b) en présence d'un solvant convenable, de préférence le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'alcool éthylique, le dioxanne ou l'acétone, à une température qui varie,

  
 <EMI ID=132.1> 

  
dant une période de réaction qui varie de quelques minutes

  
à environ 12 heures et en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou une quantité stoechiométrique d'une base tertiaire, de préférence la triéthylamine.

  
Lorsque X6 représente un atome d'halogène dans un composé de la formule (III), cet atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de brome.

  
La cyclisation d'un composé de la formule (III) peut se réaliser avec un métal alcalino-terreux, par exemple le calcium ou le magnésium, de préférence le magnésium, et, si on le souhaite, en présence de sels cuivreux, par exemple des halogénures, par exemple l'hydrochlorure ou l'hydrobromure, ou l'acétate, en quantités catalytiques ou stoechiométriques, dans un solvant approprié, par exemple un éther alkylique en

  
 <EMI ID=133.1> 

  
éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène,

  
le toluène ou un mélange de ces composés, à des températures

  
 <EMI ID=134.1> 

  
périodes réactionnelles qui fluctuent d'environ 1 à environ

  
8 heures.

  
La réaction d'un composé de la formule (IV) sur un composé de la formule (V) ou un dérivé réactif de celui-ci qui peut être, par exemple, un composé d'addition de bisulfite, peut être réalisée en utilisant un solvant convenable, par exemple l'eau, l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique ou l'acide acétique, ou des mélanges de ces solvants et d'eau ou, si on le souhaite, en utilisant à titre de solvant un excès de composé (V), à une température qui varie, de préférence, d'environ la température ambiante à la température de reflux, pendant des périodes réactionnelles qui varient de quelques minutes à quelques heures. Dans le cas

  
 <EMI ID=135.1> 

  
d'un composé de la formule (V) peut être le paraformaldéhyde ou le trioxyméthylène.

  
La réaction d'un composé de la formule (VI) peut être, par exemple, réalisée (a) par traitement avec un borohydrure

  
 <EMI ID=136.1> 

  
approprié, par exemple l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique, ou un mélange d'eau et d'alcool éthylique, ou (b)

  
 <EMI ID=137.1> 

  
exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui varie, dans les deux cas, de préférence de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
tionnelles qui fluctuent approximativement de 1 à 6 heures.

  
En alternative, on peut aussi réaliser la réaction d'un composé de la formule (VI) par hydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le palla-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
dans un solvant approprié, choisi, de préférence, parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acide acétique, le cyclohexane, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène et en opérant à une pression qui varie de la pression atmosphérique à environ 50 atmosphères et à une

  
 <EMI ID=140.1> 

  
Lorsque dans les composés de la formule (VI) un ou plusieurs substituants sont des groupes réductibles, par

  
 <EMI ID=141.1>  réduction simultanée de ces groupes réductibles.

  
Lorsque dans le composé de la formule (VII) M représente <EMI ID=142.1>  de préférence, un atome d'iode ou un atome de brome.

  
La réaction d'un composé de la formule (VI) sur un composé de la formule R7MgX peut se réaliser dans un solvant anhydre approprié, de préférence un éther, commodément l'éther diéthylique anhydre et à des températures qui fluc-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
La réaction d'un composé de la formule (VI) sur un composé de la formule (VII) dans laquelle N représente Li,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, peut se réaliser, par exemple, dans un solvant anhydre approprié qui peut être, par exemple, le n-hexane ou le n-pentane, à une température qui varie d'environ -60[deg.]C

  
 <EMI ID=145.1> 

  
On peut convertir un composé de la formule (I), si on le souhaite, en un autre composé de la formule (I).

  
Ces conversions facultatives peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés connus en soi.

  
Ainsi, par exemple, on peut convertir un composé de la

  
 <EMI ID=146.1> 

  
X2 , X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Crafts, de préférence AlCl&#65533;, en opérant dans un solvant approprié, par exemple CH2C12.

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=148.1>   <EMI ID=149.1> 

  
suivant des procédés classiques bien connus des chimistes organiciens, par exemple, par traitement avec un acide minéral fort, c'est-à-dire HC1, HBr, HI, de préférence HBr,

  
 <EMI ID=150.1> 

  
par mise en oeuvre de procédés classiques. On peut réaliser la réaction dans un solvant protique approprié, par exemple l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou un mélange de ces solvants, par traitement avec des acides minéraux forts, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, à une température qui fluctue de la température ambiante à la température de reflux. 

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=151.1> 

  
représentent des radicaux amino, en un autre composé de la

  
 <EMI ID=152.1> 

  
connus. Par exemple, on peut convertir un composé de la

  
 <EMI ID=153.1> 

  
composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des  <EMI ID=154.1>  en présence d'un agent basique approprié, de préférence une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, dans un solvant choisi parmi, apr exemple, l'eau, un alcool aliphatique inférieur, le benzène, le toluène, le dioxanne ou un mélange de ces solvants, à une température qui varie d'environ
60[deg.]C à la température de reflux.

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=155.1> 

  
libre, par hydrolyse, par exemple une hydrolyse acide, dans un solvant, tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, en travaillant à une température qui varie de la température ambiante à environ 150[deg.]C.

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans

  
 <EMI ID=156.1> 

  
libres, par hydrolyse, de préférence par hydrolyse à l'acide, dans un solvant approprié, tel que l'eau, ou par mise en oeuvre du procédé de Bouveault, c'est-à-dire par traitement

  
 <EMI ID=157.1> 

  
X4 représentent des groupes carboxyle libres en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles représentent des groupes carboxyle estérifiés, par exemple  <EMI ID=158.1> 

  
de métal alcalin de l'acide sur un halogénure d'alkyle convenable, dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide,

  
 <EMI ID=159.1> 

  
d'une réaction de Fridel-Crafts, c' est-à-dire par réaction

  
sur un halogénure d'alkyle en C1-C6, de préférence le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou sur un alcool en C1-C6 dans un solvant approprié, par exemple le nitrobenzène ou CH2C12 ou

  
 <EMI ID=160.1> 

  
tuant en présence d'un acide minéral fort, tel que HF, HC104 ou, si on le souhaite, dans de l'HpSO, concentré ou dans de

  
 <EMI ID=161.1> 

  
qui varient de la température ambiante à 100[deg.]C.

  
De même, la salification facultative d'un composé de la formule (I), comme aussi la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers, peuvent s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques, Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie, que ce soit par chromatographie sur colonne ou par chromatographie en phase liquide sous pression élevée.

  
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans la-

  
 <EMI ID=162.1>  du composé correspondant de la formule (VIII)

  

 <EMI ID=163.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=164.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut.

  
L'halogénation d'un composé de la formule (VIII) pour obtenir un composé de la formule (II) s'effectue habituellement avec une quantité stoechiométrique d'un halogène, de préférence le brome ou le chlore; dans un solvant convenable, par exemple l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène,

  
 <EMI ID=165.1> 

  
réaction qui fluctuent approximativement de 3 à 12 heures. En alternative, on peut aussi réaliser la réaction d'halogénation d'un composé de la formule (VIII) en utilisant une quantité stoechiométrique de chlorure de sulfuryle dans un solvant approprié, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, ou en utilisant deux équivalents de CuBr2 dans un solvant convenable, par exemple l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux, pendant des durées de réaction qui varient de 3 à 12 heures.

  
On peut également obtenir les dérivés halogènes de la formule (II) en utilisant des procédés classiques bien connus des spécialistes, conformément auxquels les composés de la formule (VIII) sont convertis, par exemple, par traitement réalisé en présence d'acide p-toluène sulfonique servant de catalyseur, par de l'acétate d'isopropényle ou un anhydride approprié d'un acide gras, en leurs acétates énoliques ou leurs esters énoliques correspondants et en faisant ensuite réagir les composés carbonylés masqués ainsi obtenus sur des halogènes en présence d'une base organique ou d'une base inorganique.

  
De manière similaire, on obtient des composés halogénés de la formule (II) en convertissant un composé de la formule
(VIII) en un éther énolique ou en un éther énolique silylique, par mise en oeuvre de procédés qui sont bien connus des spécialistes de la technique et en traitant le composé obtenu par un agent d'halogénation choisi, par exemple, parmi les halogènes, les N-haloamides, les N-haloimides et CuBr2.

  
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans la-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
exemple, le radical -0-tosyle ou -0-mésyle, en faisant réagir l'alcool correspondant (qui est connu ou qui peut être préparé par des procédés connus), par exemple, sur un halogénure de p-toluène sulfonyle ou de méthane sulfonyle, de préférence le chlorure.

  
On effectue de préférence la réaction dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à des températures qui varient d'environ la température ambiante à la température de reflux.

  
On peut obtenir un composé de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule (IX)
 <EMI ID=167.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=168.1> 

  
ont été précédemment attribuées, sur un composé de la formule

  

 <EMI ID=169.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=170.1> 

  
attribuées et R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, à l'exception du radical hydroxyle

  
 <EMI ID=171.1> 

  
La réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (X) peut s'effectuer en suivant des procédés bien connus, par exemple, on peut réaliser la réaction dans un solvant organique approprié, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle ou CH2C12 et, si on le souhaite, en présence d'une base, de préférence une amine secondaire, c'est-à-dire la pypéridine ou la diéthyl-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
température de reflux du solvant.

  
On peut obtenir un composé de la formule (IV) en faisant réagir un composé de la formule (XI)

  

 <EMI ID=173.1> 


  
dans laquelle  <EMI ID=174.1> 

  
férence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent.

  
On peut réaliser la réaction en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles décrites plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (II) et l'imidazole ou un sel de ce dernier.

  
Les composés de la formule (V) sont des composés connus.

  
Les composés de la formule (VI) sont des composés couverts

  
 <EMI ID=175.1> 

  
ensemble, forment un groupe oxo.

  
Les composés de la formule (VII) sont des composés connus.

  
Les composés de la formule (VIII) sont des composés connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus à partir de composés connus. Par exemple, on peut préparer un composé de la formule (VIII) en procédant à la cyclisation d'un composé de la formule (XII)

  

 <EMI ID=176.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=177.1> 

  
où X6, possédant les significations qui lui ont été attribuées plus haut, représente, de préférence, un atome de chlore ou de brome. 

  
La cyclisation d'un composé de la formule (XII) dans

  
 <EMI ID=178.1> 

  
agent de cyclisation approprié, par exemple l'anhydride phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique, éventuellement en présence d'un solvant convenable, choisi, de préférence, parmi le benzène, le toluène et le xylène, à une température qui peut varier d'environ 20[deg.]C à environ 130[deg.]C. La cyclisation d'un composé

  
 <EMI ID=179.1> 

  
présence d'un solvant approprié, par exemple le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de

  
 <EMI ID=180.1> 

  
ron 50[deg.]C.

  
On peut préparer un composé de la formule (IX) par l'halogénation d'un composé de la formule (XIII)

  

 <EMI ID=181.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=182.1> 

  
précédemment attribuées.

  
On peut réaliser la réaction en utilisant un agent d'halogénation approprié, par exemple le N-bromosuccinimide
(NBS) ou le N-chlorosuccinimide (NCS) et en suivant des procédés usuels. Par exemple, on peut réaliser la réaction dans un solvant polaire, par exemple CC14, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux et, éventuellement, en ajoutant une quantité appropriée de peroxyde de benzoyle à titre d'amorceur de radicaux.

  
Si on le souhaite, on peut protéger le groupe carbonyle dans un composé de la formule (XIII), avant que la réaction ait lieu et on peut ensuite enlever le groupe protecteur à la fin de la réaction par mise en oeuvre de procédés connus. On peut protéger le groupe carbonyle, par exemple, sous la forme

  
d'un groupe de la formule

  

 <EMI ID=183.1> 


  
 <EMI ID=184.1> 

  
d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe

  
 <EMI ID=185.1> 

  
groupe carbonyle est, de préférence, protégé sous la forme d'un radical 1,3-dioxolane et la réaction peut se réaliser en suivant des procédés bien connus, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (XIII) sur le diéthylène-glycol, en présence d'un acide inorganique ou organique fort, c'est-àdire l'acide p-toluène sulfonique, de façon à obtenir le 1,3-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
éthylène-dioxy. Comme on l'a mentionné plus haut, on enlève le groupe protecteur après la réaction d'halogénation par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple par traitement avec des acides inorganiques en solution aqueuse diluée.

  
Les composés de la formule (X) sont des composés connus..

  
On connaît les composés de la formule (XI) ou bien on peut les préparer par mise en oeuvre de procédés connus à partir de composés connus, par exemple par halogénation de composés de la formule (XIV) 
 <EMI ID=187.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=188.1> 

  
été attribuées plus haut, en utilisant les mêmes réactifs et les mêmes conditions réactionnelles que celles décrites plus haut à propos de l'halogénation de composé de la formule (VIII).

  
Les composés de la formule (XII) sont des composés

  
connus.

  
On peut préparer un composé de la formule (XIII) en faisant réagir un composé de la formule (XV)

  

 <EMI ID=189.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=190.1> 

  
été attribuées plus haut, sur l'imidazole ou un sel de ce dernier et en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles décrites plus haut à propos de la réaction entre

  
 <EMI ID=191.1> 

  
dernier.

  
Les composés des formules (XIV) et (XV) sont des composés connus qui peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus à partir de composés connus. 

  
Lorsque dans les composés qui répondent aux formules (1),
(II), (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII),

  
(XIV) et (XV), sont présents des groupes qui doivent être protégés au cours des réactions décrites plus haut, par exemple des groupes amino, hydroxyle, d'autres groupes carboxyle, etc., on peut protéger ces groupes d'une manière classique avant que la réaction n'ait lieu. Comme exemples de groupes protecteurs, on peut citer ceux habituellement employés pour la synthèse de peptides. Par exemple, afin de protéger des radicaux amino, on peut employer des groupes protecteurs du type acétyle, benzoyle, tert.butoxy-carbonyle,

  
 <EMI ID=192.1> 

  
employer, par exemple, les radicaux acétyle, benzoyle, benzyloxy, tétrahydropyranyle, &#65533;-méthoxy-éthoxy-méthyle (MEM) ou trialkylsilyle comme tert.butyl-diméthylsilyle. Pour protéger le groupe carboxyle, on peut se servir de radicaux tert.butyle, benzhydryle et p-méthoxy-benzyle. Les groupes protecteurs sont ensuite enlevés, à la fin de la réaction, de manière connue, par exemple par hydrolyse modérée à l'acide ou par réduction catalytique modérée, par exemple avec du Pd/C servant de catalyseur, à la pression atmosphérique.

  
Les composés et les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention ont la propriété d'abaisser le taux de choles-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
sérique total, comme aussi d'accroître le rapport entre le cholestérol total des a-lipoprotéines et des 9-lipoprotéines. &#65533;Comme on le sait, les médicaments sélectifs augmentant la concentration en HDL-cholestérol dans le sang et/ou le rapport entre le cholestérol des a- et des ^-lipoprotéines, conviennent pour la prévention et la thérapie de l'athérosclérose:

  
 <EMI ID=194.1> 

  
Clarke (Ed.) Annual reports in Médicinal Chemistry, 13, 184, Chapitre 20 - Académie Press, N.Y. 197$7. 

  
L'activité des composés, par exemple de la 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphtalénone et des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention a été évaluée, par exemple sur des groupes de rats mâles OFA :
Ico: SD (IoPS-Caw) alimentés pendant 6 jours selon un régime

  
 <EMI ID=195.1> 

  
(méthylcellulose, solution à 0,5 &#65533; dans de l'eau) et on les a administrés par une sonde gastrique à la dose de 50 mg/kg pendant 4 jours.

  
On a traité des groupes d'animaux par l'agent de mise en suspension seulement (groupes témoins).

  
On a déterminé le cholestérol sérique total par lé procédé de Allain, Clin. Chem., 20, 470, 1974.

  
On a déterminé l'HDL-cholestérol sérique total par le procédé de Demacker P.N.M. /Clin. Chem., 23, 1238 (197727.

  
On a déterminé le cholestérol total des ^-lipoprotéines par différence entre le cholestérol sérique total et l'HDLcholestérol sérique.

  
On a réalisé une analyse statistique par le test t de Student pour des échantillons indépendants.

  
Chez les animaux traités par le régime hypercholestérolémique, on a constaté que les composés testés diminuaient le cholestérol sérique total, augmentaient l'HDL-cholestérol sérique .total et le rapport entre le cholestérol total des a- et 0-lipoprotéines.

  
Les composés et les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention possèdent également une activité antithrombo-agglutination. On a évalué cette activité, par exemple, dans le cas de la 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
base de l'aptitude des composés soumis à l'essai d'inhiber la thrombo-agglutination induite au collagène dans du plasma de cobaye riche en plaquettes, selon le procédé de Born ^Bora G.V.R. - Nature, 1942, 927 (1962&#65533;7.

  
En raison de leur activité d'abaissement des lipides élevée, de leur action sur l'HDL-cholestérol et en raison de leur activité antithrombo-agglutination, les composés et les compositions pharmaceutiques suivant l'invention conviennent au traitement de dyslipidémies et du syndrome athéro-sclérotique, comme aussi pour la prévention et le traitement de syndromes provoqués par des troubles de la thrombo-agglutination, comme la thrombose.

  
On a constaté que la toxicité des composés suivant l'invention et des ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention étaient à peu près négligeables et que, par conséquent, on pouvait les utiliser avec sécurité dans le domaine thérapeutique. L'évaluation de la toxicité (comme la toxicité aiguë d'orientation, c'est-à-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
souris privées d'aliments pendant 9 heures ont été traitées par la voie orale par une administration unique de doses croissantes, puis encagées et alimentées normalement; on a

  
 <EMI ID=198.1> 

  
rieure à 800 mg/kg de poids corporel.

  
Pour le traitement des dyslipidémies, on peut administrer les composés suivant l'invention et les ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques suivant l'invention sous diverses formes de dosage, par exemple par la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées ou de pilules enrobées d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides,

  
par la voie rectale, sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple intramusculaire, ou par perfusion ou injection intraveineuse, sous la forme d'aérosols ou de crèmes, de poudres ou de lotions destinées à l'usage topique.

  
La dose dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes varie d'environ 5 à environ 200 mg par dose, de 1 à

  
3 fois par jour, de préférence de 50 à 100 mg par dose, de

  
1 à 3 fois par jour.

  
Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention se préparent habituellement par mise en oeuvre de procédés classiques et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement convenable. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre, des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols, des agents liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone,

  
des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates, l'amidon-glycolate de sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des mouillants, par exemple la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates et, en général, toutes substances atoxiques

  
et pharmaceutiquement inactives utilisées dans les compositions pharmaceutiques. On peut fabriquer lesdites préparations pharmaceutiques de manière connue, par exemple par mélange, granulation, mise sous forme de comprimés, dragéification ou enrobage de pellicule. Les dispersions liquides destinées à l'administration par la voie orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions et des suspensions. Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple du saccharose ou du saccharose et de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; plus particulièrement, un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques peut contenir à titre de véhicules, uniquement des produits non métabolisables en glucose ou qui ne se métabolisent qu'en

  
très faible quantité en glucose, tels que le sorbitol.

  
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.

  
Les suspensions ou solutions destinées à la confection d'injections intramusculaires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharmaceutiquement acceptable par exemple l'eau isotonique stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate

  
de lidocaine.

  
Les solutions pour perfusions ou injections intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions salines aqueuses isotoniques stériles.

  
Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylèneglycol, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitan servant de surf actif ou la lécithine. Le spectre I.R. des composés a été mesuré en phase solide (KBr) ou sous forme de solution nujolique ou dans une solution d'un solvant approprié, tel que CHC1,, en utilisant un spectrophotomètre Perkin-Elmer
125. 

  
Le spectre de résonance mangétique nucléaire (N.M.R.)

  
a été mesuré, de préférence en solution dans du sulfoxyde-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
HFX de 90 M-herz. Les valeurs Rf ont été déterminées par chromatographie en couche mince (T.L.C.) sur des plaques de gel de silice prêtes à l'emploi, d'une épaisseur de revêtement de 0,25 mm.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=200.1> 

  
On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a extrait le résidu, repris dans du CH2C12 (100 ml), lavé à l'H20, avec une solution à 8 % de HC1.

  
 <EMI ID=201.1> 

  
extraite par du CHC12, séchée et évaporée, de façon à obtenir 6g de trans-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1benzopyran-4-one;

  
P.F. = 144 - 146[deg.]C ;

  
Analyse des éléments :

  
Trouvé : C 67,34; H 5,33; N 11,90

  
Théorique pour : C13H12N202 : C 68,4; H 5,25; N 12,26;

  
 <EMI ID=202.1> 

  
N.M.R. (CDC1,) 6 p.p.m.

  

 <EMI ID=203.1> 
 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
de l'eau glacée, on a séparé le solide par filtration et on l'a repris dans de l'NaOH. On a lavé la solution basique à

  
 <EMI ID=205.1> 

  
avec du CHC13, séchée et évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir 6 g du produit ci-dessus,

  
 <EMI ID=206.1> 

  
Analyse des éléments : 

  

 <EMI ID=207.1> 


  
Par mise en oeuvre d'un procédé analogue, mais en partant des 2-hydroxy-a-(1-imidazolyl)-acétophénones appropriées et des aldéhydes convenables, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=208.1> 

  
pyran-4-one ; 

  
Analyse des éléments :

  
Trouvé : C 68,74; H 6,41; N 10,25

  
Théorique pour : C15H16N202 : C 70,29; H 6,28; N 10,92;

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 
 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
 <EMI ID=213.1> 

  
4H-1-benzopyran-4-one;

  
P.F. 245[deg.]C (déc.);

  
Analyse des éléments :

  

 <EMI ID=214.1> 


  
 <EMI ID=215.1> 

  

 <EMI ID=216.1> 


  
 <EMI ID=217.1>  

  
Analyse des éléments:

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  

 <EMI ID=220.1> 


  
 <EMI ID=221.1> 
 <EMI ID=222.1> 
 <EMI ID=223.1>  Analyse dès'. éléments:

  

 <EMI ID=224.1> 


  
 <EMI ID=225.1> 

  
Analyse d e s' elements:

  
Trouvé: C 63,13 ; H 4,82 ; N 11,26 

  
 <EMI ID=226.1> 

  

 <EMI ID=227.1> 


  
 <EMI ID=228.1> 

  
P.F.= 266-268[deg.]C;

  
Analyse. des éléments :

  
Trouvé.: C 67,53 ; H 6,75 : N 9,24

  
 <EMI ID=229.1>  

  
 <EMI ID=230.1> 

  

 <EMI ID=231.1> 


  
 <EMI ID=232.1> 

  
Analyse d e s 'éléments:

  
Trouvé: C 70,40 ; H 7,94 : N 7,75

  
 <EMI ID=233.1> 

  

 <EMI ID=234.1> 


  
 <EMI ID=235.1>  

  
Analyse d e s éléments:

  
Trouvé:', C 60,85 ; H 4,45 ; N 10,8

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  

 <EMI ID=238.1> 


  
 <EMI ID=239.1> 

  
Analyse des éléments:

  
Trouvé: C 47,02 ; H 3,14 ; N 7,68 ; Br 22,05

  
 <EMI ID=240.1> 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
 <EMI ID=242.1> 

  
Anal yse des éléments:

  
 <EMI ID=243.1> 
 <EMI ID=244.1> 
  <EMI ID=245.1> 

  

 <EMI ID=246.1> 


  
 <EMI ID=247.1> 

  
Analyse des éléments:

  
 <EMI ID=248.1> 

  
Théorique pour: C14H13BrN203 : C 49,88 ; H 3&#65533;85 ; N 8,3 ;

  
Br 23,7;

  
 <EMI ID=249.1> 

  

 <EMI ID=250.1> 


  
 <EMI ID=251.1> 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1>  

  
 <EMI ID=254.1> 

  

 <EMI ID=255.1> 


  
 <EMI ID=256.1> 

  
203 [deg.]C . 

  
Analyse des éléments: 

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=259.1> 

  
Analyse des éléments:

  
Trouvé : C 69,95 : H 4,55 ; N 13,98

  
 <EMI ID=260.1> 

  

 <EMI ID=261.1> 
 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
acétophénone (1 g) et de 10 ml de glyoxylate de n-butyle à la température ambiante pendant 1 heure. On a extrait le

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
On a extrait la solution acide, neutralisée à l'aide de NaHC03, par de l'éther éthylique, on l'a séchée et évaporée

  
de façon à obtenir 0,8 g de 2-n.butoxycarbonyl-3-(1-imidazoly])-

  
 <EMI ID=265.1> 

  
Analyse. des éléments:

  
Trouvé: C 64.25 ; H 5,70 ; N 8,88

  
 <EMI ID=266.1> 

  

 <EMI ID=267.1> 


  
De façon analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=268.1>  

  
EXEMPLE 4

  
On a chauffé un mélange de 2,2-diméthyl-3-bromo-2,3dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one (1,5 g) et d'imidazole (15 g) à 100[deg.]C pendant 12 heures.

  
On a extrait le mélange, repris dans du CH2C12 (200 ml),

  
 <EMI ID=269.1> 

  

 <EMI ID=270.1> 


  
De façon analogue, on a pu préparer le composé qui suit :

  
 <EMI ID=271.1> 

  
one. 

  
EXEMPLE 5

  
On a ajouté du NaBH4 (0,6 g) goutte à goutte à une

  
 <EMI ID=272.1> 

  
pyran-4-one (1,3 g) dans du MeOH (70 ml) à la température ambiante. On a agité le mélange pendant 2 heures, on y a

  
 <EMI ID=273.1> 

  
P.F. = 160 -175[deg.]C;

  
 <EMI ID=274.1> 

  
Etirement (OH) 3200 - 2300

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
(C=C,C=N) aromatique 1610, 1580, 1500

  
(C-O-C) 1230, 1080 .

  
De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=277.1> 
-4-ol; -

  
P.F. = 100-105[deg.]C; 

  
Analyse des éléments :

  
 <EMI ID=278.1> 
 <EMI ID=279.1> 
 
 <EMI ID=280.1> 
 De manière analogue on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=281.1> 

  
EXEMPLE' 6

  
On a ajouté du Br2 (0,34 ni) goutte à goutte, à une

  
 <EMI ID=282.1> 

  
On a agité la solution à la température ambiante pendant
10 heures. 

  
On a ensuite ajouté de l'eau de façon à obtenir, après acidification à l'aide de HC1 et filtration, le chlorhydrate de trans 2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-4H1-benzopyran-4-one (2 g).

  
P.F. 250[deg.]C (déc.)

  
Analyse des éléments 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
N.M.R. (CF&#65533;COOD) &#65533; p.p.m.:

  

 <EMI ID=284.1> 


  
En. procédant de manière analogue, on a pu préparer le composé qui suit :

  
 <EMI ID=285.1> 

  
4H-1-ben2opyran-4-one, chlorhydrate ;

  
P.F. = 305-308[deg.]C (déc.);

  
Analyse des éléments : 

  
 <EMI ID=286.1> 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=288.1> 

  
hydrofuranne anhydre (15 ml) à du magnésium métallique anhydre. On a ajouté un petit cristal d'iode au mélange que l'on a agité à la température ambiante pendant 1 heure et que l'on a ensuite refroidi dans un bain d'eau froide.

  
On a ajouté une solution de 2-méthyl-3-(1-imidazolyl)2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one (0,53 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) au mélange réactionnel, que l'on a porté au reflux modéré pendant 30 minutes et que l'on a maintenu ensuite pendant 1 heure au bain-marie. On a refroidi le mélange, on l'a versé dans un mélange de glace pilée et d'eau
(100 ml) et on l'a extrait par du CHC13 (100 ml). On a séché la couche organique sur du Na2S04 anhydre et on l'a évaporée jusqu'à siccité sous vide, de façon à obtenir le

  
 <EMI ID=289.1> 
-4-ol (0.3 g) ; 

  
Analyse des éléments:

  
Trouvé: C 66.95 ; H 6.29 ; N il. 01  <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Etirement-: (OH) 3200 - 2300

  
(C=C,C=N)aromatique 1610 - 1580 - 1500.

  
EXEMPLE 8

  
On a traité la 2-méth.yl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-

  
 <EMI ID=292.1> 

  
P.F. 250[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 9

  
On a agité une solution de 2-bromo-7-méthoxy-3,4-dihydro1(2H)-naphtalénone (17,25 g), d'imidazole (23 g) et de N,Ndiméthylformamide (110 ml), pendant 6 heures à la température ambiante. On a versé la solution dans de l'eau glacée et on l'a ensuite extraite par du CH2C12 (3 x 100 ml). On a extrait la phase organique, après lavage à l'eau, par une solution à 8 % de HC1. On a neutralisé la solution acide par du NaHC03, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de manière à obtenir 11,5 g

  
 <EMI ID=293.1> 

  
P.F. = 113-115[deg.]C;

  
Analyse élémentaire :

  
Trouvé : C 69,44 ; H 5,82 ; N 11,59

  
 <EMI ID=294.1>   <EMI ID=295.1> 

  
1700 (C=0) .

  
De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=296.1> 

  
Analyse élémentaire :

  
Trouvé :C 69,08 : H 5,86 ; N 11,41

  
 <EMI ID=297.1> 

  
max

  
1680 (C=0)

  
1250 (C-0-C éther);

  
 <EMI ID=298.1>  

  
Analyse élémentaire-;

  
 <EMI ID=299.1> 

  
1670 (c=o)

  
1240 (C-O-C éther)

  
735 (aromatiques, flexion).

  
 <EMI ID=300.1> 

  
P.F. = 155[deg.]C (dec.)&#65533; 

  
Analyse élémentaire :

  
Trouvé: C 60,70 ; H 4,26 ; N 16,11

  
Calculé pour 13H11N303 ' C 60,69 ; H 4,31 : N 16,33;

  
 <EMI ID=301.1> 

  
max

  
1710 (C=0); 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Analyse élémentaire

  
 <EMI ID=303.1> 

R f 0,6;

  
Spectre N.M.R. (CI)CI 3 ) 5 p.p.m. :

  
 <EMI ID=304.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 64,68 ; H 5,48 ; N 15,10

  
 <EMI ID=305.1> 

  
1680 (C=0) 

  
1610, 1590, 1490 (C=C + C=N)   <EMI ID=306.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvét C 71,64 ; H 7,44 ; N 9,72

  
 <EMI ID=307.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 64,71 ; H 4,56 ; N 10,48

  
 <EMI ID=308.1>   <EMI ID=309.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 39,30 ; H 2,52 ; N 7,11 ; Br 41,39

  
 <EMI ID=310.1> 

  
2,90 (2H, m, CH2en .position 3 )

  
3,1 - 3,8 (2H, m, CH2 en position 4)

  
 <EMI ID=311.1> 

  
P.F. 280[deg.]C;

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 65,21 ; H 4,23 ; N 10,74

  
 <EMI ID=312.1> 

  
o  <EMI ID=313.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 51,98 ; H 4,03 ; N 8,54 ; Br 24,88

  
 <EMI ID=314.1> 

  
1715 (C=O)

  
1590 - 1550 - 1500 (C=C + C=N) j

  
 <EMI ID=315.1>  . P.F. 128--130[deg.]Ci

  
Analyse élémentaire

  
 <EMI ID=316.1>  

  
 <EMI ID=317.1> 

  
Anal se élémentaire

  
Trouvé:C 70,90 ; H 5,93 ; N 10,34

  
 <EMI ID=318.1> 

  
6,86 - 7,73 (5H, m, aromatiques+ i mi dazol e)

  
10,38 (1H, br.s., OH) ; 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
3440 ( OH) 

  
1675 (C=0)

  
1630 (C=C) 

  
1590 - 1570 - 1500 (C=C + C=N aromatiques)  <EMI ID=320.1> 

  
Spectre N.M.R. (CDC13-CF3COOD) delta p.p.m. 2,85 (2H, m, CH2 en position 3)

  
3,0-3,8 (2H, m, CH2 en position 4)

  
5,51 (1H, dd, CH en position 2)

  
7,11-8,78 (5H, m, aromatiques + imidazole)

  
 <EMI ID=321.1> 

  
EXEMPLE 10

  
On a ajouté du NaBH4 (1 g), par fractions, à une solution de 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-1<2H)-naphtalénone (1,5 g) dans du CH30H (35 ml) à la température am-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
versé le mélange dans de l'eau glacée. L'évaporation du méthanol sous pression réduite a donné, après filtration

  
 <EMI ID=323.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé : C 68,41; H 6,56; N 11,37  <EMI ID=324.1> 

  
3200 - 2500 (-OH)

  
3080 - 3050 (aromatiques)

  
2835 (C-H methoxy)

  
870 - 740 (flexion d'aromatiques).

  
De manière analogue, on a pur préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=325.1> 

  
I enol ; 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
lenol . 

  
EXEMPLE 11

  
On a ajouté une solution de CH,I (0,78 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml), goutte à goutte, à 20-
30[deg.]C et sous atmosphère d'azote, à une suspension de tournures de magnésium (0,133 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) contenant une quantité catalytique d'iode. On a agité le mélange pendant 1 heure jusqu'à la disparition

  
 <EMI ID=327.1> 

  
à l'aide d'un bain d'eau glacée.

  
On a ajouté une solution de 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
furanne anhydre (20 ml ) , à 0-5 [deg.]C , au mélange réactionnel que l'on a agité à la température ambiante pendant 1 heure pour le chauffer ensuite au reflux modéré pendant une nouvelle heure.

  
On a refroidi le mélange, on l'a versé dans de l'eau glacée (100 ml) et on l'a extrait par du CHC13 (100 ml). La couche organique, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée jusqu'à siccité sous vide, a donné 0,9 g de 1-méthyl-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
Analyse élémentaire:

  
Trouvé: C 68,91 ; H 6,87 ; N 12,32

  
 <EMI ID=330.1> 

  
2,92 (2H, m, CH2 en'position 4 ) 

  
3,78 (3H, s, OCH3) 

  
 <EMI ID=331.1>  

  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=332.1> 

  
drique à 48 Se (40 ml) pendant 5 heures. On a versé la solution dans de l'eau glacée, on a séparé le solide par filtration,

  
on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de façon à obtenir 1,3 g de bromhydrate de 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-1(2H)naphtalénone;

  
 <EMI ID=333.1> 

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=334.1> 

  
 <EMI ID=335.1> 

  
3440 (OH phénol que)

  
3100 - 2400 (Ne) 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
De manière analogue, le traitement par de l'HCl à 37 %

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
lénone, chlorhydrate;

  
P.F. > 300[deg.]C;

  
Analyse élémentaire  <EMI ID=339.1> 

  
3120 - 3040 (aromatiques) 

  
1690 (C=0)

  
620 - 650 (C-Br) .

  
De manière similaire, on a pu préparer les chlorhydrates et bromhydrates des substances suivantes :

  
 <EMI ID=340.1> 

  
70 EXEMPLE 13

  
On a ajouté du Br2 (1,28 g), goutte à goutte à une solu-

  
 <EMI ID=341.1> 

  
lénone (2 g) et d'Aide (3,2 g) dans 40 ml de CH2C12. On a agité la solution à la température ambiante pendant 5 heures, on y a ajouté de l'eau (100 ml) et on en a ajusté le pH à

  
 <EMI ID=342.1> 

  
le lavage à l'eau et le séchage sur du Na2S04 anhydre, a donné, après évaporation jusqu'à siccité sous vide, 1,5 g de 2-(1-

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
3140 - 3100 (aromatiques) 

  
1660 (C=0)

  
1580 (C=N + C=C)

  
660 (C-Br)  De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=345.1> 

  
pendant 3 heures. On a refroidi le mélange, on a séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'éthanol froid et on l'a ensuite dissous dans de l'eau (200 ml). On a neutralisé la solution par du NaOH 2N, on a séparé le solide par filtration et on l'a lavé à l'eau de façon à obtenir, après séchage,

  
 <EMI ID=346.1> 

  
lénone;

  
P.F. 212-213[deg.]C;

  
Analyse élémentaire

  
 <EMI ID=347.1>  

  
 <EMI ID=348.1> 

  
1680 (C=O).

  
EXEMPLE 15

  
On a chauffé une solution de 2-(1-imidazolyl)-3,4--

  
 <EMI ID=349.1> 

  
et de (C2H5)3N (1,7 ml), dans de l'éthanol (100 ml) au reflux pendant 20 heures. On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a repris le résidu par de l'eau (100 ml). On

  
 <EMI ID=350.1> 

  
par de l'acétate d'éthyle (100 ni). On a séché la couche organique sur du Na2S04 et on l'a évaporée sous vide de façon

  
 <EMI ID=351.1> 

  
amino-1 (2H)-naphtalénone;

  
P.F. = 160-162[deg.]C;

  
Analyse élémentaire

  
 <EMI ID=352.1> 

  
2-bromométhylacétophénone (1,53 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (30 ml), goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, à une suspension de tournures de magnésium (0,133 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (30 ni) contenant un petit cristal d'iode.

  
On a effectué l'addition à un débit tel que l'on maintint un reflux modéré.

  
On a ensuite maintenu le mélange au reflux pendant 1 heure, on l'a refroidi et versé dans de l'eau glacée. Après acidification jusqu'à un pH de 5 à l'aide d'H2S04, on a extrait la solution par de l'acétate d'éthyle (200 ml). La couche organique, séchée et évaporée sous vide, a donné 1,05 g de trans,

  
 <EMI ID=353.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 74&#65533;13 : H 6,17 ; N 12,21

  
 <EMI ID=354.1> 

  
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
1(2H)-naphtalénone (1 g), d'imidazole (0,7 g) et de N,Ndiméthylformamide (15 ml) à la température ambiante pendant 5 heures.

  
On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Analyse élémentaire

  
Trouvé: C 43,19 ; H 2,6 ; N 7,26 ; Br 44,98

  
 <EMI ID=357.1> 

  
lénone; 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
Analysé élémentaire

  
Trouvé : C 56,36; H 4,62; N 15,00

  
 <EMI ID=359.1> 

  
Rf = 0,5

  
EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=360.1> 

  
dihydro -6-hydroxy-1 (2H)-naphtalénone (1,35 g) dans de l'eau. La solution, alcalinisée à l'aide de NaHC03, extraite par

  
 <EMI ID=361.1> 

  
En procédant de manière analogue, on a obtenu tous les composés repris à l'exemple 12 sous la forme des bases libres, en particulier et à titre d'exemple, la 2-(1-imidazolyl)-3,4-

  
 <EMI ID=362.1> 

EXEMPLES DE COMPOSITIONS

  
Composition 1 : Comprimé

  
On a fabriqué des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de la substance active, comme suit :
Composition (pour 10.000 comprimés)

  
 <EMI ID=363.1> 

  

 <EMI ID=364.1> 


  
On a mélange la 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-

  
 <EMI ID=365.1> 

  
de mais; on a ensuite forcé le passage du mélange à travers un  <EMI ID=366.1> 

  
(18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules, on en a réduit les dimensions à l'aide d'un tamis d'un calibre de tamisage de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on a procédé à un mélange soigneux de l'ensemble, et on a transformé le tout en comprimés en se servant de poiçons d'un diamètre de 10 mm.

  
Composition II : Injection intramusculaire

  
On a fabriqué une composition pharmaceutique injectable en dissolvant 50-100 mg de chlorhydrate de 2-(1-imidazolyl)3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1 (2H)-naphtalénone dans une solution aqueuse saline normale stérile (1-2 ml).

  
Composition III : Gélule

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels,

  
on a préparé des gélules correspondant à la formule qui suit :

  
 <EMI ID=367.1> 

  

 <EMI ID=368.1> 


  
Composition IV : Suppositoire

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels,

  
on a préparé des suppositoires répondant à la formule qui suit :

  
 <EMI ID=369.1> 
 <EMI ID=370.1> 
 Composition V : Comprimé

  
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à propos de la composition I, on a préparé des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de la substance active et répondant à la formule qui suit :

  
Composition (pour 10.000 comprimés)

  

 <EMI ID=371.1> 


  
Composition VI : Gélule

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels, on a préparé des gélules répondant à la formule qui suit :

  

 <EMI ID=372.1> 


  
Composition VII : Suppositoire

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels,

  
on a préparé des suppositoires répondant à la formule qui suit :

  

 <EMI ID=373.1> 


  
Composition VIII : Comprimé 

  
En procédant de manière analogue à celle décrite à propos de la composition I, on a préparé des comprimés pesant chacun
300 mg, contenant chacun 100 mg de la substance active et répondant à la formule qui suit : 

  
Composition (pour 10.000 comprimés)

  

 <EMI ID=374.1> 


  
Composition IX : Injection intramusculaire

  
On a fabriqué une composition pharmaceutique injectable

  
 <EMI ID=375.1> 

  
dihydro-1(2H)-naphtalénone dans de l'eau stérile ou une solution aqueuse saline normale stérile (1-2 ml).

  
Composition X : Gélule

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels, on a préparé des gélules répondant à la formule qui suit :

  

 <EMI ID=376.1> 


  
Composition XI : Suppositoire

  
Par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques usuels,

  
on a préparé des suppositoires répondant à la formule qui suit :

  
 <EMI ID=377.1> 

  

 <EMI ID=378.1>

Claims

REVENDIC ATIONS

1 . Composés suivant la formule (I) <EMI ID=379.1>

dans laquelle

Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou <EMI ID=380.1>

cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène ou <EMI ID=381.1>

ensemble, forment un groupe oxo;

l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cependant que l'autre de ces sysboles représente un atome d'hydrogène, ou : <EMI ID=382.1>

par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo-

<EMI ID=383.1>

représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

<EMI ID=384.1>

<EMI ID=385.1>

ou

<EMI ID=386.1>

où chacun des symboles

R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

<EMI ID=387.1>

b) un radical phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les

<EMI ID=388.1>

-S-S-R'�COOR' ,

<EMI ID=389.1>

ou <EMI ID=390.1> <EMI ID=391.1> possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

c) un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants

<EMI ID=392.1>

<EMI ID=393.1>

<EMI ID=394.1>

ou <EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1> les significations qui leur ont été attribuées plus haut; <EMI ID=397.1>

cycloalkyle en C3-C7 ou par un noyau phényle ou hétérocyclique défini au paragraphe b) ou c) ci-dessus; ou bien <EMI ID=398.1>

<EMI ID=399.1> <EMI ID=400.1>

leur ont été attribuées plus haut;

<EMI ID=401.1>

<EMI ID=402.1>

ou

<EMI ID=403.1>

<EMI ID=404.1>

les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

<EMI ID=405.1>

X, et X4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par

un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes,

<EMI ID=406.1>

ont été attribuées plus haut, et les autres symboles possèdent les significations qui leur ont été attribuées

<EMI ID=407.1>

X3 et X4 voisins, considérés ensemble, complètent un noyau carbocyclique à 6 chaînons, saturé ou insaturé, condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule (I), le noyau carbocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les

<EMI ID=408.1>

vement d'un tel noyau condensé, possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, avec comme conditions que : <EMI ID=409.1>

ou au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère de l'hydrogène;

c) lorsque Z représente un atome d'oxygène, au moins l'un <EMI ID=410.1> d) lorsque Z représente un groupe <EMI ID=411.1> et qu'en même

<EMI ID=412.1>

<EMI ID=413.1>

e) lorsque Z représente un groupe <EMI ID=414.1> et qu'en même temps, 2. Composés qui répondent à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle, soumis aux conditions a), b), c), d) définies dans la revendication 1,

Z possède les significations qui lui ont été attribuées plus

haut;

<EMI ID=415.1>

cependant que l'autre de ces symboles représente un groupe

<EMI ID=416.1>

un groupe oxo;

<EMI ID=417.1>

R4 représente a') un atome d'hydrogène; b') un groupe alkyle

en C1-C3 non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle; un groupe carboxyle; c') un groupe phényle non substitué ou substitué par un halogène

<EMI ID=418.1>

<EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

cations qui leur ont été attribuées plus haut, ou bien

<EMI ID=421.1>

phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas sub. Situés ou étant substitués par des halogènes, des radicaux

<EMI ID=422.1>

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

3. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle, soumis aux conditions a), b) et c) définies dans la revendication 1,

Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ;

<EMI ID=423.1>

cependant que l'autre représente un groupe hydroxyle,

<EMI ID=424.1>

oxo;

R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle;

R4 représente a') un atome d'hydrogène; b') un radical alkyle

en C1-C3, non substitué ou substitué par un halogène, un

<EMI ID=425.1>

non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un

<EMI ID=426.1>

de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux hydroxyle, carboxyle, trifluorométhyle, alkylthio en C1-C4, alkyle en

<EMI ID=427.1>

<EMI ID=428.1>

<EMI ID=429.1>

cations qui leur ont été attribuées plus haut, ou bien

<EMI ID=430.1>

phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les radicaux phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par des halogènes, des radicaux

<EMI ID=431.1> ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

4. Composés choisis dans le groupe formé par les substances qui suivent :

<EMI ID=432.1> <EMI ID=433.1>

-4-one;

2-(4-pyridyl)-3-(I-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy- <EMI ID=434.1>

-4-one, tant sous la forme des isomères cis ou trans que des mélanges de ces derniers, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés choisis dans le groupe formé par les substances qui suivent :

<EMI ID=435.1>

-4-01;

<EMI ID=436.1>

tant sous la forme des isomères cis ou trans que des mélanges de ces derniers, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

6. Composés choisis dans le groupe formé par les substances qui suivent :

<EMI ID=437.1> <EMI ID=438.1>

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Composés choisis dans le groupe formé par les substances qui suivent :

<EMI ID=439.1>

tant sous la forme des isomères cis ou trans que des mélanges de ces derniers, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

8. Composés choisis dans le groupe formé par les substances qui suivent :

<EMI ID=440.1>

de son isomère cis ou trans que des mélanges de ces isomères, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

10. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I)

<EMI ID=441.1>

en ce que : A) on fait réagir un composé de la formule (II), ou un dérivé réactif d'un tel composé :

<EMI ID=442.1>

dans laquelle

<EMI ID=443.1>

halogène ou un groupe ester actif, sur l'imidazole ou un sel de ce dernier, de façon à obtenir un composé de la

<EMI ID=444.1>

forment un groupe oxo; ou bien

B) on cyclise un composé de la formule (III) <EMI ID=445.1> dans laquelle

<EMI ID=446.1> ensemble, forment un groupe oxo, R4 possède les significa-

<EMI ID=447.1>

du radical hydroxyle et du radical alcoxy en Ci-ci; et Z

représente un groupe

<EMI ID=448.1>

<EMI ID=449.1>

tous deux des atomes d'hydrogène; ou bien <EMI ID=450.1>

<EMI ID=451.1> dans laquelle

<EMI ID=452.1>

<EMI ID=453.1>

R3-CO-R4 (V)

dans laquelle

<EMI ID=454.1>

composé, de façon à obtenir un composé de la formule (I)

<EMI ID=455.1>

groupe oxo et Z représente un atome d'oxygène; ou bien

D) on réduit un composé de la formule (VI) <EMI ID=456.1> dans laquelle

<EMI ID=457.1>

un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles

<EMI ID=458.1>

l'autre représente un groupe hydroxyle; ou bien

E) on fait réagir un composé de la formule (VI), telle que définie ci-dessus, sur un composé de la formule (VII)

<EMI ID=459.1>

dans laquelle

<EMI ID=460.1>

et, si on le souhaite, on convertit un composé de la

<EMI ID=461.1>

on enlève un groupe protecteur et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou, si on le souhaite, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la

<EMI ID=462.1>

11. Compositions pharmaceutiques contenant un excipient et/ou un diluant appropriés et, à titre de principe actif, au moins un composé de la formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, formule dans laquelle :

2 complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou

un groupe

<EMI ID=463.1>

<EMI ID=464.1>

peuvent être identiques ou différents, représente un atome

<EMI ID=465.1> l'un des symboles R. et R2 représente un groupe hydroxyle,

cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène ou

<EMI ID=466.1>

ensemble, forment un groupe oxo;

<EMI ID=467.1>

ou un radical alkyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, ou : <EMI ID=468.1>

par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les radicaux hydroxyle; cyano; -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

<EMI ID=469.1>

<EMI ID=470.1>

ou

<EMI ID=471.1>

où chacun des symboles

R' et R", qui peuvent Être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

<EMI ID=472.1>

b) un radical phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; les

<EMI ID=473.1>

<EMI ID=474.1>

<EMI ID=475.1>

ou

<EMI ID=476.1>

<EMI ID=477.1>

possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

c) un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants

<EMI ID=478.1>

-S-S-R' -COOR',

<EMI ID=479.1>

ou

<EMI ID=480.1>

<EMI ID=481.1>

les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

94 <EMI ID=482.1>

cycloalkyle en C3-C7 ou par un noyau phényle ou hétérocyclique défini au paragraphe b) ou c) ci-dessus; ou bien

e) un radical cyano; -COR* , -OR , -COOR' ou <EMI ID=483.1> <EMI ID=484.1>

leur ont été attribuées plus haut;

<EMI ID=485.1>

<EMI ID=486.1>

ou

<EMI ID=487.1>

<EMI ID=488.1>

les significations qui leur ont été attribuées plus haut;

<EMI ID=489.1>

benzyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes,

<EMI ID=490.1> <EMI ID=491.1>

ont été attribuées plus haut, et les autres symboles possèdent les significations qui leur ont été attribuées

<EMI ID=492.1>

<EMI ID=493.1>

noyau carbocyclique à 6 chatnons, saturé ou insaturé, condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule (I), le noyau carbocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les

<EMI ID=494.1>

les significations qui lui ont été attribuées plus haut et

<EMI ID=495.1>

vement d'un tel noyau condensé, possèdent les'significations qui leur ont été attribuées plus haut, avec comme conditions que :

lorsque Z représente un atome d'oxygène, au moins l'un des symboles R, et R,, diffère de l'hydrogène;

lorsque Z représente un groupe

<EMI ID=496.1>

et qu'en même temps,

au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère de l'hydrogène,

<EMI ID=497.1>

et lorsque Z représente un groupe

<EMI ID=498.1>

et qu'en même temps,

<EMI ID=499.1>

alors R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

12. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 9 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.