BE862751A

BE862751A - Anilinomethylene-malononitriles et medicaments anthelminthiques qui en contiennent

Info

Publication number: BE862751A
Application number: BE184196A
Authority: BE
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-09
Publication date: 1978-07-10
Also published as: ES465840A1; SU707520A3; ZA78113B

Description


  Anilinométhylène-malononitriles et médicaments anthelminthiques qui en contiennent.

  
Convention Internationale eu égard aux demandes déposées en 

  
SUISSE le 10 JANVIER 1977 (BREVET) et le 7 DECEMBRE 1977 (ADDITION),

  
 <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne des anilinométhylènemalononitriles doués d'une activité anthelminthique, la préparation de ces composés, les médicaments qui en contiennent à titre de substances actives, ainsi que leur application à la lutte contre les helminthes; plus particulièrement contre Fasciola hepatica, chez les animaux domestiques et les animaux d'élevage.

  
Les composés qui font l'objet de l'invention répondent à la formule générale I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un radical alcényle en C3 ou C4, un radical alcynyle en C3-C5 ou un radical benzyle éventuellement porteur d'un ou deux atomes d'halogènes, d'un ou deux radicaux alkyles en C1 ou C2-, d'un groupe cyano ou d'un radical trifluorométhyle,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
méthyle, le groupe nitro ou le groupe cyano,

  
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, le

  
radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et

  
 <EMI ID=5.1> 

  
alcynyle en C- ou le radical benzyle non substitué, R2 et R3 ne doivent pas être le radical trifluorométhyle.

  
Les substances actives qui répondent à la formule

  
limitée la
 <EMI ID=6.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=7.1> 

  
en C3-CS ou un radical benzyle éventuellement porteur d'un ou deux atomes d'halogènes,d'un ou deux

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthyle, trifluorométhyle ou nitro et

  
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

  
avec la restriction que, lorsque R1 désigne un radical alcynyle en C3 ou le radical

  
 <EMI ID=9.1> 

  
pas représenter le radical trifluorométhyle, se signalent par une activité anthelminthique peu commune.

  
Parmi les substances anthelminthiques de formule I il en est qui sont particulièrement efficaces contre les trématodes : il s'agit des composés répondant à la formule Ib

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ou d'un radical trifluorométhyle ,

  
R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

  
un atome de chlore ou un radical méthyle, trifluoro-' méthyle ou nitro et

  
 <EMI ID=12.1>   <EMI ID=13.1> 

  
alcynyle en C3 ou le radical benzyle non substitua, R2 et R3 ne doivent pas représenter le radical trifluorométhyle.

  
Par "halogène" on entend le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

  
Les radicaux alkyles, alcényles ou alcynyles peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples de radicaux alkyles mentionnons les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Les radicaux alcényles seront par exemple des radicaux propényle, allyle, méthylvinyle et pentadiényle. Les radicaux alcynyles seront par exemple des propynyles, tels que propargyle,ainsi

  
que des butynyles et des pentynyles. Les radicaux halogénoalkyles contiennent de 1 à 4 atomes d'halogènes, entre autres

  
de fluor, de chlore,de brome et d'iode.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
par des méthodes connues, par exemple par le procédé décrit

  
 <EMI ID=16.1> 

  
gène relié à l'atome d'azote de l'aniline selon le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
d'halogène. La réaction est exécutée de préférence dans des solvants ou diluants inertes à l'égard des corps prenant part à la réaction, par exemple dans des cétones, des nitriles,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
la pyridine ou des amines tertiaires. Au lieu de se servir d'accepteurs d'acides on peut utiliser les corps de départ sous la forme de leurs sels de métaux alcalins. Il est également possible, pour augmenter la vitesse de réaction, d'utiliser des catalyseurs tels que NaI et KI.

  
Les températures à appliquer pour l'exécution des diverses réactions dépendent des partenaires réactionnels :
elles sont comprises entre 0 et 100[deg.]C.

  
Les corps de départ sont en partie connus et

  
 <EMI ID=21.1> 
3.629.448, 3.691.222 et 3.726.662. Lorsqu'ils sont nouveaux ils peuvent être préparés de manière connue, en principe selon le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
dans lequel R représente un radical alkyle.

  
Ce procédé qui convient aussi bien pour la préparation.des corps de départ(II) connus que de ceux qui sont nouveaux est décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique qui ont été mentionnés ci-dessus.

  
En outre on a déjà proposé, dans les demandes

  
 <EMI ID=23.1> 

  
lène-malononitriles pour combattre des insectes déprédateurs des plantes.

  
Dans le présent mémoire on entend par "helminthes" des nématodes , des cestodes et des trématodes qui vivent en parasites dans le tractus intestinal ou dans d'autres organes.

  
Parmi les endoparasites que l'on rencontre chez les homéothermes, les helminthes en particulier causent de graves dommages. C'est ainsi que les animaux infestés par ces parasites ont non seulement une croissance ralentie et une prodiction utile nettement diminuée mais encore ils sont parfois atteints à un degré tel qu'ils succombent. Pour éviter ou,du moins, pour diminuer les pertes de ce genre, qui peuvent prendre des proportions considérables lorsque l'attaque par les vers prend, dans les troupeaux, l'allure d'une épidémie, on s'efforce constamment de mettre au point des produits permettant de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
ment.

  
C'est ainsi qu'on connaît déjà toute une série de substances ayant une activité anthelminthique, mais celles-ci ne donnent pas entière satisfaction, notamment parce que , lorsqu'elles sont administrées à des doses admissibles, elles n'ont pas toujours une activité suffisante ou, lorsqu'elles sont admi-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
quent des effets secondaires gênants, tels que des intoxications.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
se signalent par une bonne activité anthelminthique contre les nématodes, les cestodes et, surtout, les trématodes. Il convient de faire une mention spéciale pour leur activité contre les fasciolidés (Fasciola hepatica).

  
Les composés suivants sont particulièrement appréciés en raison de leur efficacité contre la fasciolose :

  
la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-2,4 benzyl) bis-trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline ;

  
la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-3,4 benzyl) bis-trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline ; 

  
la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-2,6 benzyl) bis-trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline ; 

  
la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dibromo-2,3 propyl) bis-trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline et

  
 <EMI ID=27.1> 

  
méthyl-3,5 aniline.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention.

  
EXEMPLE 1 :

  
Préparation de la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-3,4 benzyl)

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Dans une solution de 45,7 g de bis-trifluorométhyl3,5 N-(dicyano-2,2 vinyl)-aniline dans 200 ml de diméthylsulfoxyde on introduit par portions, tout en agitant, 16,8 g de tert-butylate de potassium. On conserve la solution à 40[deg.]C pendant 4 heures. Tout en continuant d'agiter on y ajoute goutte à goutte 20,8 ml de chlorure de dichloro-3,4 benzyle dans
20 ml de dimêthylsulfoxyde,puis on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à 40[deg.]C. On verse ensuite le mélange sur

  
2 1 de glace et on extrait au chloroforme le produit formé. On lave à l'eau la solution chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le chloroforme par distillation. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange constitué de 1 volume

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
En opérant comme décrit dans l'exemple précédent on prépare les composés définis par la formule et le tableau
 <EMI ID=31.1> 
 
 <EMI ID=32.1> 
 
 <EMI ID=33.1> 
 L'activité anthelminthique des anilinométhylènemalononitriles de formule I est mise en évidence par les

  
essais décrits ci-dessous.

  
1. Essais sur des souris infestées par

  
Nematospiroides dubius.

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Nematospiroides dubius. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Au huitième jour après le début

  
du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie.

  
On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve, en comptant les nématodes qui se trouvent dans l'intestin. On utilise, comme témoins, des souris qui ont été infestées en même temps et de la même façon mais qui n'ont pas été traitées.

  
Les produits sont bien tolérés par les souris qui ne présentent aucun signe pathologique.

  
2. Essais sur des souris infestées par

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Nippostrongylus brasi-liensis. On utilise 5 animaux pour chaque essai. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La dose quotidienne par animal est de 100 mg de substance active par kg de poids corporel. Le quatrième jour après le début du traitement, on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve, en comptant le nombre de parasites qui restent dans l'intestin, ce nombre étant comparé à celui que l'on obtient sur un témoin qui a été infesté en même temps et de la même façon mais qui n'a pas été traité.

  
3. Essais sur des souris infestées par Hymenolepis

  
nana.

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées artificiellement par Hymenolepis nana. On utilise cinq animaux par essai. Chaque animal de chaque lot reçoit les substances actives une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Le quatrième jour après le début du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve, en comptant les cestodes qui se trouvent dans l'intestin et en comparant le nombre obtenu à celui que l'on obtient sur un lot d'animaux témoins qui ont été infestés en même temps et de la même façon mais qui n'ont pas été traités.

  
4. Essais sur des rats infestés par Fasciola

  
hepatica.

  
On infeste des rats blancs de laboratoire avec des grandes douves du foie (Fasciola hepatica)..Une fois passée la période de latence, on traite les rats par une substance

  
 <EMI ID=35.1> 

  
est administrée par une sonde oesophagienne. La substance active est administrée une fois par jour pendant trois jours consécutifs. On utilise trois rats infestés par essai. Deux semaines après l'administration de la substance active on sacrifie les animaux d'essai et on les examine pour rechercher les douves encore présentes.

  
Les résultats expérimentaux sont rassemblés dans le tableau suivant. 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Les substances actives A à H mises en jeu sont les suivantes :

  
A : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dibromo-2,3 propyl) bis-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
B : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-propargyl trichloro-2,4,5 aniline,

  
C : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-benzyl trichloro-2,4,5 aniline,

  
D : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-2,4 benzyl) bis-

  
trifluorométhyl-3,5 aniline,

  
E : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(chloro-3 benzyl) bis&#65533;trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline,

  
F : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(chloro-2 benzyl) bis-trifluoro-

  
méthyl-3,5 aniline,

  
G : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-3,4 benzyl) bis-

  
trifluorométhyl-3,5 aniline et

  
H : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-(dichloro-2,6 benzyl) bis-

  
trifluorométhyl-3,5 aniline,

  
On utilise les produits conformes à l'invention pour combattre les helminthes parasites chez les animaux domestiques et les animaux d'élevage, tels que les bovins,

  
les moutons, les chèvres, les chevaux, les porcs, les chats,

  
les chiens et la volaille. Ils peuvent être administrés aux animaux aussi bien en une prise unique qu'en prise répétées. Les prises isolées varient, selon le type de l'animal, entre 0,5 et
100 mg par kilogramme de poids corporel. Une administration étalée dans le temps permet, dans bien des cas, d'obtenir un meilleur effet ou de diminuer les doses totales. Les substances actives, ou les mélanges qui en contiennent, peuvent également être ajoutées à la nourriture ou aux boissons. L'aliment tout préparé renferme les substances (I) en une concentration qui est de préférence comprise entre 0,005 et 0,1 % en poids.

  
Les produits peuvent être administrés aux animaux par la voie orale ou par la voie abomasale, sous la forme de préparations, par exemple sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions (boissons), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules.

  
Pour préparer les formes d'application indiquées ci-dessus on se sert par exemple de supports solides usuels, tels

  
 <EMI ID=38.1> 

  
phosphate de calcium, la farine de graine de coton, ou de liquides ne réagissant pas avec la substance active, tels que des huiles et d'autres solvants et diluants inoffensifs pour l'organisme animal. Lorsque les propriétés physiques et toxicologiques de solutions ou d'émulsions le permettent, on peut également injecter les substances actives aux animaux par la voie sous-cutanée.

  
Lorsque les produits anthelminthiques se trouvent sous la forme de concentrés destinés à être ajoutés à la nourriture, on utilise, comme matières supports, par exemple du foin, des aliments à hauts rendements, des céréales fourragères et des concentrés protéiniquas. En plus des substances actives, ces concentrés alimentaires peuvent contenir des additifs, des vitamines, des antibiotiques, des chimiothérapiques et d'autres pesticides, surtout des bactériostatiques, des fongistatiques et des coccidiostatiques, ou encore des préparations hormonales,

  
des substances à effet anabolisant ou d'autres composés stimulant la croissance, améliorant la qualité de la viande des animaux de boucherie ou agissant d'une autre manière favorable pour le développement de l'organisme.

  
On peut également les associer à d'autres anthelminthiques, ce qui permet d'étendre leur action et de l'adapter à des circonstances données. Comme anthelminthiques supplémentaires, on pourra envisager par exemple :

  
Des agents antinématodes, par exemple :
l'Absomal, l'Alcopar, l'Anthelcide, l'Ascaridol, le Banminth II, le béphénium, le Bradosol (phénododécinium),

  
le Cambendazole, le Calorophos, le Chlorthion, le Coumaphos,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
glucosyl-1,4 pipérazine, la dithiazonine, le Dow ET/70, Dowco 132, la dimantine sous la forme de chlorhydrate, l'Egressin, le Gainex, l'hexachlorophène, l'hexyl-résorcinol, l'Ionite, le Levamisol, la mépacrine, le violet de gentiane (chlorure de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Monopar (iodure de stilbazium), le Narlène, le Neguvon, le Nematodin, le Nemural (acétamido-3 hydroxy-benzène-arsonate d'arécolinium), le Nidanthel, le Parbendazol, le Parvex, la phénothiazine, la pipérazine, la polyméthylène-pipérazine, la prométhazine, le Pyrantel, la pyranthazine (chlorhydrate de parathiazine), l'embonate de pyrvinium, le Rametin (c&#65533;anocobalamine), le Ronnel, la Santonine Shell 1808, le Stilbazium,

  
le Tétramisol, le Thénium (closylate de thénium), le thiabendazole, le Thymolan, le Vermella (vert malachite) et le Nébendazole.

  
Des agents anti-c&#65533;stodes, par exemple :

  
l'Acranil, l'Arecolin, l'atébrine, le bithionol, l'oxyde de bithionol, la bunamidine, le Cestodin, le Cambendazol , le dilaurate de dibutyl-étain, le dichlorophène, le dichlorure de dioctyl-étain, le laurate de dioctyl-étain, l'acide filicique, l'hexachlorophène, le Nidanthel, le Terenol et l'Yomesan
(niclosamide). 

  
Pour préparer les produits anthelminthiques qui font l'objet de l'invention on fait appel à des méthodes connues : on mélange intimement et on broie les substances actives de formule générale I avec des supports appropriés, éventuellement en ajoutant des dispersants ou des solvants inertes à l'égard des substances actives.

  
Les produits anthelminthiques peuvent être présentés et appliqués sous les formes suivantes :

  
Formulationssolides:

  
granulés {granulés enrobés, granulés imprégnés et granulés homogènes), concentrés dispersables dans l'eau.

  
Formulations liquides :

  
solutions, pâtes, émulsions (plus particulièrement émulsions prêtes à l'emploi).

  
Il est bon que la granularité des supports soit d'au plus environ 0,1 millimètre pour les agents de poudrage et poudres pour bouillies, et qu'elle soit comprise entre

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Les concentrations des matières actives dans les formes de présentation solides peuvent aller de 0,5 à 80 % et, dans les préparations liquides,de 0,5 à 15 %.

  
On peut en outre ajouter à ces mélanges des additifs ayant pour effet de stabiliser la substance active et/ou

  
des substances non ionogènes, anioniques ou cationiques,

  
qui ont par exemple pour fonction d'améliorer la mouillabilité
(mouillants) ainsi que la dispersabilité (dispersants).

  
Voici, à titre d'exemple, la composition d'un mélange pulvérulent dispersable dans l'eau : 

  
25 parties d'une substance active de formule I,

  
3 parties d'un mélange d'un polyoxyéthylène, d'un ester

  
 <EMI ID=42.1> 

  
7 parties de polyvinyl-pyrrolidone,

  
31,5 parties de silice très finement dispersée et
33,5 parties de kaolin blanc (Bolus alba).

  
On mélange intimement, dans un mélangeur planétaire, la substance active avec le mélange de polyoxyéthylène,

  
 <EMI ID=43.1>  en ajoutant environ 30 % de la quantité totale de silice.

  
On ajoute ensuite le reste de la silice et le kaolin blanc ., et on homogénéise dans des mélangeurs appropriés.

  
On broie ensuite le mélange dans un broyeur à couronnes dentées

  
 <EMI ID=44.1> 

  
1  <EMI ID=45.1> 

REVENDICATIONS

  
1.- Composés répondant à la formule générale I

  

 <EMI ID=46.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=47.1> 

  
nyle en C3-C5 ou un radical benzyle éventuellement porteur d'un ou deux atomes d'halogènes,d'un ou

  
deux radicaux aikyles en Ci ou C2, d'un groupe

  
cyano ou d'un radical trifluorométhyle,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=48.1> 

  
méthyle, le groupe nitro ou le groupe cyano,

  
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, le

  
radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et

  
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
alcynyle ou le radical benzyle non substitué, R2 et R3 ne doivent pas représenter le radical trifluorométhyle.

Claims

2.- Composés selon la revendication 1, qui répondent à la formule Ia <EMI ID=50.1>

dans laquelle <EMI ID=51.1>

un radical alcényle en C3 ou C4. un radical alcynyle en C3-C5 ou un radical benzyle éventuellement porteur d'un ou deux atomes d'halogènes,d'un ou

deux radicaux alkyles en C1 ou C2, d'un groupe cyano

ou d'un radical trifluorométhyle , <EMI ID=52.1>

R� et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de

l'autre, un atome d'hydrogène ou�d'halogène ou un radical méthyle, trifluorométhyle ou nitro et

R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

<EMI ID=53.1>

signe un radical alcynyle en C3 ou le

<EMI ID=54.1>

ne doivent pas représenter le radical trifluorométhyle.

3.- Composés selon la revendication 1, qui répondent à la formule Ib

<EMI ID=55.1>

dans laquelle

<EMI ID=56.1>

alcynyle en C3-C5 ou un radical benzyle éventuellement porteur d'un ou deux atomes d'halogènes,d'un ou deux radicaux alkyles en Ci ou

<EMI ID=57.1>

fluorométhyle,

R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de

l'autre, un atome de chlore ou un radical méthyle, trifluorométhyle ou nitro et

R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore,

<EMI ID=58.1>

<EMI ID=59.1>

pas représenter le radical trifluorométhyle.

4.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I <EMI ID=60.1> �t

<EMI ID=61.1>

dication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1>

*t

avec un composé répondant à la formule III

<EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

dication 1 et Hal représente un atome d'halogène.

5.-Médicament pour combattre les helminthes parasites, médicament caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, au moins un anilinométhylène-malononitrile de formule I selon la revendication 1, associé à des supports, agents de répartition et/ou diluants appropriés.

6.- Médicament pour combattre les trématodes parasites, médicament caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active,au moins un anilinométhylène-malononitrile

<EMI ID=66.1>

agents de répartition et/ou diluants appropriés.

7.- Médicament pour combattre Fasciola hepatica, médicament caractérisé en ce qu'il contient, comme substance

<EMI ID=67.1>

selon la revendication 1, associé à des supports, agents de répartition et/ou diluants appropriés. <EMI ID=68.1>

de formule I selon la revendication 1, à la lutte contre des helminthes parasites.

9.- Application d'anilinométhylène-malononitriles

<EMI ID=69.1>

trématodes parasites.

10.- Application d'anilinométhylène-malononitriles de formule I selon la revendication 1, à la lutte contre Fasciola hepatica.