CH643529A5

CH643529A5 - Phenethanolamines.

Info

Publication number: CH643529A5
Application number: CH616279A
Authority: CH
Inventors: Jack Mills; Klaus Kurt Schmiegel; Walter Norman Shaw
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1984-06-15
Also published as: DK268679A; IE48586B1; DK160936C; RO83052B; JPS6254095B2; AU523720B2; JPS559097A; ES482156A1; FR2450806B1; FR2430410B1; GR74524B; IL57671A0; ES8104189A1; CA1142954A; FI792081A7; LU81458A1; FR2430410A1; KR830001187A; DK268779A; DD144761A5

Description

Cette invention concerne des dérivés de phénéthanolamine, les compositions pharmaceutiques contenant ces composés, les procédés 25 de préparation des nouveaux composés et des aliments en contenant destinés à la régularisation du poids chez les mammifères.

Une partie des efforts les plus importants dans la recherche de base a été effectuée dans le domaine des dérivés de P-phényléthyl-amine, dont un grand nombre sont des catécholamines. Des études 30 importantes, par exemple, ont été effectuées sur la catécholamine naturelle, l'épinéphrine. L'épinéphrine est un médicament sympatho-mimétique puissant et un stimulant cardiaque très puissant. L'utilisation de l'épinéphrine est, cependant, limitée en raison'de ses effets secondaires indésirables qui comprennent les phobies, l'anxiété, les 35 tremblements, les états de tension, les maux de tête lancinants, une pression sanguine accrue, des vertiges, des difficultés respiratoires et des palpitations, ainsi que par sa courte durée d'action.

L'utilisation de médicaments qui provoquent plus d'un effet biologique peut être très dangereuse. Par exemple, comme la broncodi-40 latation et la stimulation cardiaque sont toutes deux dues à la stimulation d'un groupe important de récepteurs connus sous le nom de P-récepteurs, un médicament agissant sur ces ß-recepteurs non seulement effectuera la bronchodilatation, mais provoquera, en outre, des effets observables sur le cœur. En effet, il semble que certaines per-« sonnes soient mortes de fibrillation ventriculaire provoquée par une ß-stimulation excessive après utilisation d'agents bronchodilatateurs [Voir Greenburg et Pines, «Br. Med. J.», 1, 563 (1967)].

On connaît depuis longtemps les effets cardiaques des dérivés de phénéthylamine; voir, par exemple, le brevet des E.U.A. N° 3816516 50 qui décrit les propriétés ß-potentialisatrices de certains dérivés de 1-phényl-2-alkylaminoalcanol similaires aux composés de l'invention.

On a maintenant découvert que, de façon surprenante, certaines N-phénylpropylphénéthanolamines parasubstituées sont efficaces en ce qu'elles provoquent la perte, ou empêchent la formation, de tissu 55 adipeux chez les mammifères et que cette activité insoupçonnée jusqu'à présent dans ce type de composé est obtenue avec un minimum d'effets cardiaques associés.

Selon la présente invention, il est fourni un composé de formule I:

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dans laquelle Rj et R3 sont tels que définis précédemment.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on dédouble le produit racémique obtenu pour préparer l'isomère R du composé de formule (I).

dans laquelle:

65 R! est un atome d'hydrogène ou de fluor;

R3 est un groupement aminocarbonyle, méthylaminocarbonyle, ou alcoxycarbonyle en C1-C2,

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

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Dans un aspect de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables associé à un support approprié pharmaceutiquement acceptable.

Bien que les composés fournis par cette invention soient appelés de façon générale des phénéthanolamines, ils seront nommés de façon systématique ici 3-phénylpropylamines N-substituées. Par exemple, un composé ayant la formule précédente dans laquelle Rt et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, et R3 est un groupement aminocarbonyle, sera appelé N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine.

L'atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire l'atome de carbone marqué Çdans la formule précédente, a, de préférence, la configuration stéréochimique R comme décrite par Cahn et al., «Experien-tia», vol. XII, pp. 81-124 (1956).

On peut préparer les composés de cette invention par l'une quelconque d'un certain nombre de méthodes utilisant des processus chimiques bien connus et utilisés couramment. Un procédé préféré comprend la réaction d'un oxyde de styrène (de préférence optiquement actif) avec une 3-phénylpropylamine.

Selon cet aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation d'un composé de formule I, dans lequel on fait réagir un oxyde de styrène de formule II:

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dans laquelle Rt est tel que défini précédemment,

avec un dérivé de propylamine de formule:

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dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, puis, dans le cas où l'oxyde de styrène n'est pas optiquement actif, c'est-à-dire n'est pas un oxyde de R-styrène et que l'on désire obtenir un produit optiquement actif, on dédouble le produit en utilisant des procédés classiques.

Par exemple, on peut faire réagir un oxyde de styrène, comme l'oxyde de R-orthofluorostyrène, avec approximativement une quantité équimolaire d'une phénylpropylamine comme la 3-(4-méthyl-aminocarbonylphényl)propylamine pour obtenir la phénéthanol-amine correspondante de cette invention, par exemple la R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroéthyl]-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)pro-pylamine. De telles réactions de condensation sont normalement effectuées dans un solvant organique polaire non réactif comme l'éthanol, le dioxanne, le toluène ou le diméthylformamide, et généralement à une température d'environ 20 à environ 120°C, de préférence de 50 à 110°C. Dans de telles conditions, la condensation est généralement pratiquement terminée après environ 6 à environ 10 h, et la phénéthanolamine obtenue peut être isolée en chassant simplement le solvant réactionnel, par exemple par évaporation sous pression réduite. Une purification plus poussée du produit ainsi formé peut être obtenue, si on le désire, par des procédés classiques comprenant la Chromatographie, la cristallisation et la formation d'un sel.

Un autre procédé préféré de préparation des composés de cette invention comprend la réaction d'un dérivé d'acide mandélique avec une phénylpropylamine pour former l'amide condensé correspondant, puis la réduction du groupement carbonyle de l'amide pour obtenir un composé de formule I. Un tel procédé convient parfaitement à la préparation de composés dans lesquels R3 est un substituant alcoxycarbonyle.

Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation d'un composé de formule I, qui consiste à réduire un composé de formule III :

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dans laquelle Rt et R3 sont tels que défini précédemment, puis, dans le cas où le dérivé d'acide mandélique n'est pas l'énantiomère R et que l'on désire préparer un produit final optiquement actif, à dédoubler le produit obtenu en utilisant des procédés classiques.

La réaction du dérivé d'acide mandélique avec la phénylpropylamine est effectuée au mieux en utilisant un réactif de copulation comme ceux couramment utilisés dans la synthèse des peptides. De tels réactifs de copulation couramment utilisés comprennent des car-bodiimides comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et le N,N'-diisopropylcarbodiimide, ainsi que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (EEDQ). Le dicyclohexylcarbodi-imide est généralement un réactif de copulation préféré. On peut utiliser un 1-hydroxybenzotriazole substitué ou non pour accélérer la réaction si on le désire. Le procédé général de préparation de peptides en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide et le 1-hydroxybenzo-triazole est décrit en détail par Konig et Geiger dans «Chem. Ber.», 103, 788-798 (1970). Par exemple, on peut faire réagir l'acide 2-phé-nyl-2-hydroxyacétique ou l'acide 2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyacéti-que avec une quantité approximativement équimolaire d'une 3-phé-nylpropylamine en présence d'une quantité essentiellement équimolaire tant de dicyclohexylcarbodiimide que de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction de copulation est effectuée au mieux dans un solvant organique comme le diméthylformamide, l'hexamethylphos-phorotriamide, Pacétonitrile et le dichlorométhane. La réaction est normalement effectuée à une température réduite, par exemple à une température inférieure à environ 50° C, généralement à environ 0-10°C. La réaction est normalement pratiquement terminée en environ 2 à environ 20 h; cependant, des durées de réaction plus longues ne semblent pas être nuisibles au produit désiré et peuvent être utilisées si on le désire.

La copulation d'un acide et d'une amine en présence de dicyclohexylcarbodiimide pour former un amide transforme le dicyclohexylcarbodiimide en dicyclohexylurêe. Ce dernier composé est, de façon caractéristique, tout à fait insoluble dans les solvants organiques et, en conséquence, il peut être éliminé du mélange réactionnel simplement par filtration. Une fois que la dicyclohexylurêe a été enlevée du mélange réactionnel, l'amide produit peut être isolé par élimination du solvant réactionnel, par exemple par évaporation du solvant sous pression réduite. Le produit ainsi formé peut être dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau, comme l'acétate d'éthyle, et lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux pour éliminer tout le 1-hydroxybenzotriazole restant. L'amide ainsi formé peut, si on le désire, être ensuite purifié par des modes opératoires de routine, comprenant la cristallisation et la Chromatographie.

L'amide est ensuite réduit pour former la N-phénylpropylphén-éthanolamine correspondante envisagée par cette invention. La réduction de cet amide peut être effectuée par l'un quelconque d'un certain nombre de processus de réduction classiques, comme la réaction avec les agents réducteurs de type hydrure métallique. Un procédé de réduction préféré comprend la réaction d'un amide avec le diborane. Dans une telle réaction de réduction, le diborane est typiquement utilisé en excès par rapport à l'amide, par exemple un excès d'environ 1 à 4 fois molaire. La réduction est, généralement, effectuée dans un solvant organique comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le benzène, le dichlorométhane, le toluène, le dioxanne, ou des solvants similaires. De telles réactions de réduction sont typiquement terminées en environ 2 à 20 h quand on les effectue à une température d'environ 0 à environ 100°C. L'excès de diborane et les complexes de borane restant éventuellement dans le mélange réactionnel une fois terminée la réduction de l'amide peuvent être décomposés par addition au mélange réactionnel d'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol et d'un acide comme l'acide

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chlorhydrique. Le produit réduit ainsi formé peut être isolé simplement en éliminant le solvant de réaction, par exemple par évaporation. Le produit, une phénéthanolamine de formule précédente, existe généralement sous forme solide et peut, ainsi, être mieux purifié par cristallisation ou Chromatographie. Ou bien, l'amine ainsi formée peut être transformée en un sel d'addition d'acide, comme il sera décrit plus complètement ci-dessous.

Quand on effectue les processus susmentionnés pour préparer un composé de formule I en utilisant des substances de départ non dédoublées, ce qui donne les mélanges racêmiques de N-phénylpropyl-phénéthanolamines, on peut effectuer la séparation des diastérêo-isomères ainsi obtenus par des procédés classiques connus dans le domaine, si cela est nécessaire. Cependant, comme l'isomère S est essentiellement inactif et n'a pas d'effet secondaire nuisible aux doses efficaces en thérapeutique, on utilise avantageusement le racémique sans dédoublement. Cependant, il faut bien préciser que c'est l'isomère R qui apporte l'activité biologique.

Dans un aspect de l'invention, il est fourni un procédé d'amélioration de la qualité de la viande, chez les animaux d'élevage comme les porcs, les moutons ou le bétail, par administration d'un composé de formule I à ces animaux. Cette amélioration de la qualité de la viande peut avoir lieu de deux façons: premièrement, le tissu adipeux déjà présent peut être enlevé et, deuxièmement, on peut empêcher la formation de tissu adipeux. Le composé de formule I sera normalement administré à l'animal dans son alimentation.

En conséquence, dans un autre aspect de l'invention, il est fourni un aliment pour animaux contenant un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Un autre procédé de préparation de composés envisagés par cette invention consiste à faire réagir une phénéthanolamine avec un aldéhyde ou une cétone pour obtenir la base de Schiff correspondante, pour réduire la base de Schiff. Ce procédé est illustré par le schéma suivant:

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La condensation de la phénéthanolamine et du phénéthylaldé-hyde peut être effectuée dans un solvant organique comme le toluène, généralement en présence d'un catalyseur acide comme l'acide paratoluènesulfonique. Le produit de la condensation est une imine, c'est-à-dire une base de Schiff qui, par réduction, donne la phénéthanolamine correspondante de l'invention. La réduction est typiquement effectuée avec de l'hydrogène ou avec un hydrure métallique comme le cyanoborohydrure de sodium.

Un autre procédé de préparation des composés de cette invention consiste à faire réagir un acide 2-phényl-2-hydroxyacétique à groupement hydroxy protégé, qui est un agent d'acylation, avec une 3-phénylpropylamine pour obtenir un amide, puis à effectuer la réduction du groupement carbonyle de l'amide pour obtenir un composé de cette invention. Un tel processus est décrit par le schéma suivant:

Ri et R3 dans les formules précédentes sont tels que définis précédemment, X est un bon groupement labile et M est un groupement protecteur du groupement hydroxy facilement éliminable. Les grou-30 pements protecteurs du groupement hydroxy couramment utilisés comprennent les groupements acyle comme acétyle, chloroacétyle et dichloroacétyle, ainsi que les groupements formant des éthers comme les groupements triméthylsilyle, etc. Ces groupements protecteurs facilement éliminables pour le groupement hydroxy sont 35 plus complètement décrits par E. Haslam dans «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, éd., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, chap. 3. Comme indiqué précédemment, X est défini comme un bon groupement labile et comprend les halogènes comme le chlore et le brome, ainsi que les groupements acyloxy 40 comme les groupements acétoxy et dichloroacétoxy. Comme exemple de la préparation d'un composé de cette invention utilisant un agent d'acylation qui est un acide mandélique à groupement hydroxy protégé, on peut faire réagir un composé comme l'acide R-

2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyacétique avec le chlorure de dichloro-45 acétyle pour obtenir l'acide R-2-(2-fluorophényl)-2-dichloro-

acétoxyacétique. La réaction de ce dernier composé avec un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxa-lyle fournit le chlorure d'acide correspondant, à savoir le chlorure de R-2-(2-fluorophényl)-2-dichloroacétoxyacétyle. La réaction de ce 50 chlorure d'acide avec une phénylpropylamine fournit l'amide correspondant. L'amide ainsi formé est ensuite réduit, par exemple par réaction avec le diborane ou un produit similaire, et le groupement protecteur du groupement hydroxy éliminé, par exemple par hydrolyse, ce qui donne un composé optiquement actif ayant la formule 55 précédente.

Un autre procédé de préparation de composés envisagés par cette invention consiste à faire réagir un halogénure de phénacyle avec une 3-phénylpropylamine. Par exemple, on peut faire réagir une halogénure de phénacyle comme le bromure de 2-fluorophén-60 acyle avec environ une quantité équimolaire d'une amine comme la

3-(4-hydroxyphényl)propylamine. Ces réactions d'alkylation sont normalement effectuées dans un solvant approprié comme l'éthanol et en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou la tri-éthylamine. La réaction est terminée en environ 6 h quand on l'effec-

65 tue à environ 50° C, et elle donne une cétone intermédiaire, par exemple laN-[2-(2-fiuorophényl)-2-oxoéthyl]-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine. La cétone ainsi formée peut être isolée sous la forme de la base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. La ré-

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duction de cette cétone, par exemple par réaction avec le borohy-drure de sodium ou un composé similaire, fournit un composé de cette invention, généralement sous la forme d'un mélange d'isomères optiques au niveau du carbone Ç. Ce mélange d'isomères optiques peut être séparé par des modes opératoires classiques ou, si on le désire, il peut être utilisé directement dans la présente invention, car l'isomère S est essentiellement dénué d'activité biologique.

On peut préparer les composés de formule précédente dans laquelle R3 est un groupement aminocarbonyle directement en faisant réagir la phénylpropylamine appropriée avec un oxyde de styrène ou bien à partir de composés dans lesquels R3 est un groupement alcoxycarbonyle en Cj-C2, par exemple le méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. Par exemple, on peut copuler l'acide R-mandéli-que avec la 3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine pour obtenir, après réduction du groupement carbonyle de l'amide, l'amine optiquement active correspondante, à savoir la R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine. On peut faire réagir cette amine avec l'hydrazine pendant environ 2 à 40 h à environ 50-100° C pour transformer le groupement alcoxycarbonyle en groupement hydrazinocarbonyle. Le dernier composé peut être transformé par hydrogénation en dérivé aminocarbonylé correspondant. Cette hydrogénation est effectuée en utilisant des catalyseurs courants comme le nickel de Raney.

On prépare, de préférence, les composés de formule I dans laquelle R3 est un groupement méthylaminocarbonyle en faisant réagir un oxyde de styrène avec une 3-(4-méthylaminocarbonylphén-yl)propylamine. On peut préparer la phénylpropylamine de départ nécessaire en faisant simplement réagir la méthylamine avec le dérivé de chlorure de benzoyle approprié. Par exemple, on peut faire réagir le chlorure de 3-(4-chlorocarbonylphényl)propylaminium avec la méthylamine pour obtenir la 3-(4-méthylaminocarbonylphényl)pro-pylamine. La réaction de ce dernier composé avec un oxyde de styrène fournit un composé de formule I.

Les composés fournis par cette invention sont des aminés et ont donc une nature basique. En conséquence, on peut les transformer facilement en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides organiques ou minéraux. En conséquence, un mode de réalisation supplémentaire de cette invention comprend les sels pharmaceutiquement acceptables des N-phénylpropylphénéthanolamines de formule précédente. Les acides particuliers utilisés pour former les sels de cette invention ne sont pas déterminants et de tels sels comprennent ceux que l'on prépare par réaction de l'amine de cette invention avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides courants comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, perchlorique, formique, acétique, butyrique, citrique, maléi-que, succinique, oxalique, fumarique, lactique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, et les acides apparentés. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables qui sont formés par réaction d'une amine de cette invention avec un acide comme l'un des acides susmentionnés existent typiquement sous forme de solides très cristallins et se prêtent ainsi à une purification facile par recristallisation dans des solvants courants comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, etc. En outre, ces sels sont facilement préparés pour une administration commode, en particulier par voie orale, à des sujets nécessitant un traitement de l'obésité. Si on le désire, ces sels d'addition d'acide sont facilement transformés en base libre correspondante par réaction avec un composé basique approprié, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, etc.

L'obésité est une maladie très sérieuse qui est, à l'heure actuelle, l'objet de beaucoup d'intérêt, en particulier puisqu'on ne connaît aucun traitement vraiment efficace. On trouvera une discussion complète des maladies nutritionnelles et de l'obésité en général par Albrink dans «Textbook of Medicine», 12e éd., 1969, W.B. Saun-ders Company, Philadelphia, Pa., pp. 1164-1174, et par Salans dans «Current Therapy», 1977, W.B. Saunders Company, pp. 455-460. Les composés fournis par cette invention sont particulièrement utiles en raison de leur aptitude à effectuer une réduction réelle de poids quand on les administre à un animal obèse adulte. Une telle réduction de poids ne s'accompagne pas d'une réduction concomitante de la consommation quotidienne d'aliments. Quand les composés de cette invention sont administrés à des animaux obèses non adultes, le degré de gain de poids est significativement réduit par rapport à celui que l'on observe chez des animaux obèses jeunes ne recevant pas le composé de l'invention.

L'activité antiobésité des composés de cette invention a été démontrée dans un certain nombre d'essais biologiques utilisant des souris, des rats et des chiens. L'une des actions principales des composés revendiqués sur un système biologique semble être la mobilisation des acides gras à partir des réserves de tissu adipeux. En outre, les composés de cette invention provoquent une réduction réelle du poids corporel chez les animaux obèses adultes sans provoquer de diminution de la consommation d'aliments, c'est-à-dire sans provoquer une suppression de l'appétit.

Comme déjà indiqué, l'effet physiologique unique en son genre des composés de cette invention est leur puissante activité antiobésité et leur degré d'activité cardiovasculaire tolérable au point de vue physiologique. Cette séparation unique et inattendue de l'activité biologique est obtenue en choisissant la substitution chimique appropriée sur les phénéthanolamines de l'invention.

En raison de l'activité inotrope étonnamment faible des composés de cette invention, on peut les administrer à un animal à des doses suffisamment importantes pour effectuer la libération des acides gras libres des réserves adipeuses sans provoquer une augmentation substantielle de la force de pompage du cœur. Ce spectre biologique unique des composés de cette invention les rend particulièrement utiles pour régler le poids chez les animaux obèses. Utilisée ici, l'expression «régulation du poids chez les animaux obèses» désigne l'aptitude des composés de l'invention à effectuer une réduction réelle du poids quand on les administre à un animal obèse adulte, tandis que ces composés sont efficaces à empêcher un gain de poids excessif quand on les administre à des animaux obèses non adultes. Les termes adulte et non adulte sont utilisés ici pour désigner les définitions d'âges et de schémas de croissance généralement acceptés. Le terme obésité est un terme connu dans le domaine et est utilisé ici comme tel. Un aspect supplémentaire de cette invention est la régulation du poids chez les animaux obèses. Bien que la dose efficace antiobésité d'un composé de cette invention utilisée pour régler l'obésité puisse varier selon le médicament particulier utilisé et l'importance des troubles que l'on traite, la dose habituelle d'un composé de cette invention sera d'environ 1,0 à environ 25 mg/kg de poids corporel. Les composés de l'invention seront, de préférence, administrés par voie orale à une dose d'environ 1 à environ 5 mg/kg, généralement donnée en doses séparées une à quatre fois par jour. Si on le désire, le médicament peut être administré par voie orale sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule, ou bien sous une forme permettant une libération retardée. Selon le procédé de cette invention, un composé défini par la formule générale précédente est administré à un animal obèse adulte pour effectuer une réduction réelle du poids sans diminuer la consommation quotidienne d'aliments. Le médicament sera administré quotidiennement, à des doses croissantes si on le désire, jusqu'à obtenir la réduction de poids désirée. Les composés de l'invention peuvent être administrés à un animal obèse non adulte pour effectuer une réduction du gain de poids sans diminuer la consommation quotidienne d'aliments. Une fois que l'animal obèse non adulte a atteint l'âge adulte, une réduction de poids sera effectuée jusqu'à ce que l'on atteigne un poids pratiquement normal.

Les composés envisagés par cette invention peuvent être préparés de diverses façons pour une administration commode par un certain nombre de voies. On préfère que les composés soient préparés pour l'administration par voie orale. Les compositions pharmaceutiques qui sont utiles pour régler le poids chez des animaux obèses constituent un autre mode de réalisation de cette invention.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir, comme ingrédients actifs, un ou plusieurs des composés fournis par cette invention, en combinaison si on le désire avec l'un quelconque des iso5

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mères inactifs comme indiqué ci-avant, en plus de l'un quelconque d'un certain nombre de supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Les supports diluants types couramment utilisés comprennent la gélatine, l'amidon, le dextrose, le saccharose, le lactose, les dérivés de cellulose, les stéarates, la polyvinylpyrrolidine, la glycérine, le lactate d'éthyle, le sorbitol, le mannitol, etc. Une composition pharmaceutique appropriée peut, en outre, comporter l'un quelconque d'un certain nombre d'agents de conservation, stabilisants, antioxydants, correcteurs de goût, etc., tous bien connus. Des exemples de tels additifs comprennent l'acide ascorbique, l'acide sorbi-que, divers esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, etc.

Les compositions pharmaceutiques types utilisables dans le traitement de l'obésité selon cette invention comprendront, généralement, d'environ 1 à environ 50% en poids d'un composé de l'invention, comme ingrédient actif. Le reste de la composition pharmaceutique comprendra des supports et diluants appropriés.

Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés de cette invention peut être moulée en comprimés, encapsulée dans des capsules de gélatine vides, ou préparée sous forme de solution ou de suspension. De telles compositions pharmaceutiques peuvent être administrées à un sujet obèse nécessitant un traitement par l'une quelconque d'un certain nombre de voies, y compris les voies orale et parentérale. Une composition préférée, par exemple, comprend environ 500 mg de chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)propylami-nium, mélangés avec l'un quelconque d'un certain nombre de supports appropriés, et moulés en un comprimé pour l'administration orale à un sujet humain obèse à raison d'environ 1 à environ 4 comprimés par jour pour une régulation efficace du poids.

Pour mieux illustrer les aspects particuliers de cette invention, les préparations suivantes montrent comment on peut préparer les substances de départ utilisables de l'invention, alors que les exemples suivants illustrent la préparation des produits finals de formule I et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques. Ces exemples sont donnés uniquement à titre représentatif et ne doivent pas être considérés comme limitatifs.

Préparation 1:

Préparation de l'oxyde de R-styrène

A une solution agitée froide de 300 g d'acide R-mandélique dans 2000 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 2 h 3000 ml d'une solution 1M de diborane dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à 25° C une fois l'addition terminée, puis on le refroidit à 0°C dans un bain de glace et d'eau. A la solution froide, on ajoute goutte à goutte en 30 min 600 ml de méthanol, puis on agite le mélange réactionnel pendant 3 h supplémentaires. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 260 g de produit sous la fonne d'un solide. On cristallise le solide dans l'éther diéthylique et l'on obtient le R-2-phényl-2-hydroxyéthanol.

On agite à 0°C une solution de 256,7 g de R-2-phényl-2-hydroxyéthanol dans 1000 ml de toluène contenant 50 ml de Pyridine pendant que l'on ajoute goutte à goutte en 2 h une solution de 372,1 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 400 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 48 h, puis on le filtre pour enlever le chlorhydrate de pyridine qui a précipité. On concentre le filtrat à siccité par évaporation sous pression réduite et l'on obtient le produit sous la forme d'une huile. On dissout l'huile dans du toluène frais, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué avec de l'eau et on le sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite et la cristallisation du produit dans l'éther diéthylique et l'hexane fournissent 435 g de R-2-phényl-2-hydroxy-l-p-toluènesul-fonyloxyéthane. On dissout le produit ainsi formé dans 1000 ml de diméthylsulfoxyde contenant 418 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On agite la solution alcaline à 0°C pendant 12 h, puis on la verse sur de l'eau glacée. On extrait le produit dans un mélange à 50% d'éther diéthylique et de pentane et on sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche. L'élimination du solvant par évaporation fournit, après distillation, 165 g d'oxyde de R-styrène. P.F. 55-56° C, 0,6 Torr, [a]D = —23,7° (chloroforme).

Préparation 2:

Préparation de l'oxyde de R-orthofluorostyrène

On dédouble 103 g d'acide dl-o-fluoromandélique par réaction avec la d(+)a-méthylbenzylamine pour former le sel, et par cristallisation du sel dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle pour obtenir le 2-(2-fiuorophényl-2-hydroxy)acétate d'a-méthylbenzylaminium optiquement actif. P.F. 155-157°C, [a]D = 43,1° (méthanol). On hydrolyse le sel ainsi formé en acide libre pour obtenir l'acide R-orthofluoro-mandélique, P.F. 88-90°C, [ct]D = —138° (méthanol). Puis on transforme l'acide en oxyde de R-orthofluorostyrène par le mode opératoire de la préparation 1, P.F. 58-61°C (3 Torr), [a]D = —32,7° (chloroforme).

Ces substances de départ optiquement actives peuvent être utilisées pour préparer les composés optiquement actifs de formule I.

Préparation 3:

3- ( 4-Méthoxycarbonylphênyl)propylamine

On chasse l'huile de 55 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en lavant plusieurs fois avec du toluène sous atmosphère d'azote. On transforme l'hydrure de sodium avec 500 ml de diméthylformamide et 500 ml de toluène. On agite et on refroidit le mélange dans un bain de glace. On ajoute lentement 339 g de cyanoacétate d'éthyle tout en maintenant la température à 25° C. Après l'addition, on ajoute lentement une solution d'a-bromotoluate de méthyle dans 500 ml de toluène. On chauife le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h, on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérês avec de l'eau et on les évapore sous pression réduite pour chasser le solvant et l'excès de cyanoacétate d'éthyle. Il reste 218 g de 3-(4-méthoxycarbonylphényl)-2-cyanopropionate d'éthyle huileux.

On chauffe à 150° C jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz carbonique un mélange de 26,1 g de ce cyanodiester, de 75 ml de diméthylsulfoxyde, de 6,4 g de chlorure de sodium et de 5,4 g d'eau. On évapore le mélange à siccité, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec de l'eau, on les sèche et on les évapore. On distille le résidu, ce qui donne 6,4 g d'une huile, P.F. 100-120° C (0,05 mm), qui se solidifie au repos.

Analyse pour CnHnN02

Calculé: C 69,83 H 5,86 N7,40%

Trouvé: C 69,57 H 5,69 N7,62%

On hydrogène le distillât solidifié dans 90 ml de méthanol contenant 3,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1 g d'oxyde de platine. On chasse le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. La recristallisation du solide dans le méthanol donne 7,4 g de chlorure de 3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylaminium, P.F. 163-168° C.

Le traitement du chlorhydrate par l'hydroxyde de sodium donne le composé cité en titre sous forme de la base libre que l'on utilise immédiatement dans le procédé de l'exemple 1.

Exemple 1:

dl-N- (2-phényl-2-hydroxyéthyl) -3- (4-mèthoxycarbonylphényl)propylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 7 h une solution de 7,0 g de 3-(4-méthoxycarbonylphênyl)propylamine dans 75 ml d'éthanol contenant 4,8 g d'oxyde de dl-styrène. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on chauffe le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'un résidu solide. On cristallise le résidu dans l'éther diéthylique et l'on obtient 1,7 g de dl-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxy-carbonylphényl)propylamine; P.F. 109-112°C. On transforme

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

643 529

l'amine ainsi formée en chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique dans le méthanol et l'on obtient 1,3 g de chlorure de dl-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propyl-amine, P.F. 179-181°C.

Analyse pour C19H24N03C1:

Calculé: C 65,23 H 6,91 N4,00%

Trouvé: C 65,49 H 6,79 N 3,97%

On peut utiliser sous forme de mélange les isomères optiques ainsi obtenus, car l'isomère S est essentiellement dénué d'activité biologique. Cependant, si on le désire, on peut dédoubler le mélange racémique par des modes opératoires classiques.

Exemple 2:

dl-N-(2-phënyl-2-hydroxyèthyl)-3-(4-aminocarbonylphênyl)propyl-amine

On chauffe à reflux et on agite pendant 12 h une solution de 3,4 g dedl-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxycarbonylphényl)-propylamine dans 200 ml d'éthanol contenant 50 ml d'hydrazine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre à siccité par évaporation du solvant. On cristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient 3,0 g de dl-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-hydrazinocarbonylphényl)propylamine, P.F. 143-145° C.

Analyse pour C18H23N302 :

Calculé: C 68,98 H 7,40 N 13,41%

Trouvé: C 69,25 H 7,45 N 13,55%

On agite à 25° C pendant 72 h sous hydrogène dans un appareil d'hydrogénation de Brown et en présence de quatre cuillerées (cuillère à café) de nickel de Raney une solution de 3,0 g de dl-N-(2-phênyl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-hydrazinocarbonylphényl)propylamine dans 500 ml d'éthanol. On ajoute davantage de catalyseur au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation pendant 12 h. Puis on filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant du filtrat par évaporation sous pression réduite pour obtenir un résidu solide. On - dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'hy-droxyde d'ammonium dilué et avec de l'eau, puis on le sèche. L'éva-poration du solvant sous pression réduite donne un solide que l'on cristallise ensuite dans le méthanol, ce qui donne 600 mg de dl-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine, P.F. 138-140° C. On transforme l'amine ainsi formée en son chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique dans le méthanol et l'on obtient ainsi 600 mg de chlorure de dl-N-(2-phényl-2-hydroxy-éthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium, P.F. 230-232° C.

Analyse pour C18H23N202C1:

Calculé: C 64,57 H 6,92 N 8,37%

Trouvé: C 64,64 H 6,55 N8,51%

Comme décrit dans l'exemple 1, on peut utiliser tel quel le mélange racémique ainsi formé, ou bien on peut le séparer par des modes opératoires classiques.

Exemple 3:

Préparation de comprimés à 250 mg

Chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-

3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium 250 mg

Lactose 200 mg

Amidon de maïs 300 mg

Pâte d'amidon de maïs 50 mg

Stéarate de calcium 5 mg

Phosphate dicalcique 45 mg

On mélange uniformément le produit actif, l'amidon de maïs, le lactose et le phosphate dicalcique. On prépare la pâte d'amidon de maïs sous la forme d'une pâte aqueuse à 10% et on l'introduit dans le mélange jusqu'à uniformité. On malaxe le mélange avec le stéarate de calcium, puis on forme des comprimés. Ces comprimés peuvent être administrés à un sujet obèse à raison de 1 à environ 4 comprimés par jour, ou comme nécessaire.

Exemple 4:

Préparation pour suppositoires

Chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxycarbonyl)propylaminium 500 mg

Beurre de cacao 1500 mg

On mélange les ingrédients précédents jusqu'à uniformité à une température d'environ 60° C, puis on les laisse refroidir dans un moule évasé. Chaque suppositoire pèsera environ 2 g et peut être administré à un sujet obèse adulte 1 ou 2 fois par jour pour réduire le poids, ou à un sujet obèse non adulte pour régler le gain de poids.

Exemple 5:

Préparation pour suspension orale

Acétate de N-[2-(2-fluorophényl)]-3-

(4-méthoxycarbonylphényl)propylaminium 5000 mg

Solution de sorbitol (70% N.F.) 40 g

Benzoate de sodium 150 mg

Lactose 10 mg

Arôme cerise 50 mg

Eau distillée q.s.p. 100 ml

On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée, puis on y dissout l'acétate de N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylaminium. On ajoute et on dissout le lactose, le benzoate de sodium et l'aromatisant. On ajuste le volume de la solution à 100 ml avec de l'eau distillée. Chaque millilitre de sirop contient 50 mg de médicament actif. On administrera à un mammifère obèse adulte environ 5 à environ 20 mg de sirop par jour pour obtenir une perte efficace de poids.

Exemples 6 et 7:

Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention sont particulièrement utiles pour améliorer la viande des porcs et, en conséquence, on donne ci-dessous des aliments types convenant pour la croissance ou l'engraissement de porcs.

Aliment de croissance pour porcs

Ingrédient kg

Maïs jaune broyé

1464

Farine de luzerne déshydratée, 17%

50

Tourteau de soja, extrait par solvant, débarrassé des

enveloppes, 50%

246

Déchets de viande, 55%

50

Farine de poisson avec matières solubles

50

Matières solubles séchées de distillerie (maïs)

50

Matière grasse animale

40

Carbonate de calcium

14

Phosphate dicalcique, qualité alimentaire

10

Sel (NaCl)

10

Prémélange d'oligo-éléments

2 '

Prémélange de vitamines pour porcs

10

Homologue hydroxylê de la méthionine, 90%

4

Total

2000

Un aliment type d'engraissement de porcs contient les ingrédients suivants.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 529

8

Aliment d'engraissement pour porcs

Ingrédient

%

kg

Maïs jaune broyé

78,25

1565

Farine de luzerne déshydratée, 17%

2,50

50

Tourteau de soja, extrait par solvant,

débarrassé des enveloppes, 50%

10,50

210

Déchets de viande, 55%

2,50

50

Matières solubles séchées de distillerie

(maïs)

2,50

50

Matière grasse animale

2,00

40

Phosphate dicalcique, qualité alimentaire

0,50

10

Carbonate de calcium

0,40

8

Sel (NaCl)

0,50

10

Prémélange d'oligo-éléments

0,10

2

Prémélange de vitamines pour porcs

0,25

5

Total

100,00

2000

Les composés de cette invention sont incorporés dans des aliments en quantité suffisante pour que le porc reçoive de 5 à 250 mg/kg d'aliment.

R

Claims

643 529

1

dans laquelle Rj et R3 sont tels que définis précédemment, et M est un groupement protecteur du groupement hydroxyle facilement éli-minable.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on dédouble le produit racémique obtenu pour préparer l'isomère R du composé de formule (I).

17. Aliment pour animaux comprenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, à titre de régulateur du poids.

(II)

(III)

dans laquelle Rj et R3 sont tels que définis précédemment.

/ \ 1 / \

. .-CH-CH2NHCH2CH2CH2--. .-Ra

1

dans laquelle:

Ri est un atome d'hydrogène ou de fluor;

R3 est un groupement aminocarbonyle, méthylaminocarbonyle ou alcoxycarbonyle en Q-C2,

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

1. Composé de formule (I):

• ^ CUCII NHCH -Cil CH —^»-R

2. Composé selon la revendication 1, où l'atome de carbone Ça la configuration stéréochimique absolue R.

\ * 2 2 2 \ / 3

• •' • •

2

(I)

REVENDICATIONS

-3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, où Rj est un atome d'hydrogène.

4. Composé selon l'une des revendications 1,2 ou 3, où R3 est un groupement aminocarbonyle.

5. Composé selon l'une des revendications 1,2 ou 3, où R3 est un groupement méthoxycarbonyle.

6. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-méthoxycarbonylphényl)-propylamine selon la revendication 1.

7. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)pro-pylamine selon la revendication 1.

8. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, procédé qui consiste à faire réagir un oxyde de styrène de formule (II):

s '

dans laquelle R! est tel que défini dans la revendication 1, avec un dérivé de propylamine de formule:

/

H N-CH -CH -CH —•. a a a ^

V« y a dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on dédouble le produit racémique obtenu pour préparer l'isomère R du composé de formule (I).

11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, procédé qui consiste à réduire un composé de formule (III) :

OH 0

/ V

\

t s

CH—C-NH—CH — CH — CH

/

\ S

15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, procédé qui consiste à effectuer la déprotection d'un composé à groupement hydroxyle protégé de formule:

0M

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on dédouble le produit racémique obtenu pour préparer l'isomère R du composé de formule (I).

13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, procédé qui consiste à réduire une imine de formule:

/ V

\ y

OH I

-CH-CH N=CHCH CH —•