BE862750A

BE862750A - Medicaments anthelminthiques renfermant comme substance actives des anilinomethylene-malononitriles

Info

Publication number: BE862750A
Application number: BE184195A
Authority: BE
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-09
Publication date: 1978-07-10
Also published as: ZA78114B

Description


  Médicaments anthelminthiques renfermant comme substances actives des anilinométhylène-malononitriles.

  
Convention Internationale eu égard à la demande de brevet déposée en SUISSE le 10 JANVIER 1977 et Addition du

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1>  

  
La présente invention concerne des produits anthelminthiques renfermant, comme substances actives,

  
des anilinométhylène-malononitriles, et leur application

  
à la lutte contre les helminthes, plus spécialement contre Fasciola hepatica, chez les animaux domestiques et les animaux d'élevage. 

  
Les substances actives répondent à la formule

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle :

  
R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
en C -Cg, le,radical propargyle ou le radical benzyle ,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=5.1> 

  
le groupe nitro ou le groupe cyano ,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
groupe trifluorométhyle ou le groupe nitro et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
propargyle ou benzyle que lorsque au moins l'un des symboles R2 et R3 représente le groupe trifluorométhyle.

  
Les substances actives qui répondent à la formule restreinte la :

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
dans laquelle :

  
R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=10.1> 

  
benzyle ,

  
R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

  
un atome d'hydrogène ou d'halogène, le radical méthyle, le radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et 

  
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

  
avec la restriction que R, ne peut représenter le radical propargyle ou benzy le que lorsque au moins l'un des

  
 <EMI ID=11.1> 

  
se signalent par une activité anthelminthique particulièrement remarquable.

  
Parmi les substances anthelminthiques de formule I il en est qui sont particulièrement actives contre les trématodes : il s'agit de celles'qui répondent à la formule restreinte Ib

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans laquelle : 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
benzyle, 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
un atome de chlore ou un radical mëthyle, trifluorométhyle ou nitro et

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
propargyle ou le radical benzyle que lorsque au moins l'un des symboles R2 et R3 représente le radical trifluorométhyle. 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Par "halogène" on entend le fluor, le chlore, le

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Les radicaux alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés. On mentionnera, comme exemples de radicaux alkyles, les: radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle ainsi que les isomères du radical hexyle.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
décrits dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.551.573, d'autres dans

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
qu'ils sont efficaces contre les insectes déprédateurs des plantes. 

  
Ils se préparent selon des procédés connus, qui sont également indiqués dans les documents qui viennent d'être cités. Ainsi, on peut préparer les composés de formule I, aussi bien ceux qui sont substitués à l'atome d'azote de l'aniline que ceux qui ne le sont pas, par réaction des

  
 <EMI ID=23.1> 

  
portent un radical alkyle à l'atome d'azote de l'aniline peuvent être préparés par alkylation au moyen d'un sulfate de dialkyle.

  
Les schémas suivants illustrent les modes de préparations cités : 
 <EMI ID=24.1> 
  <EMI ID=25.1> 

  
Parmi les endoparasites que l'on rencontre chez les homéothermes, les helminthes ne sont pas ceux qui causent les moindres dommages. C'est ainsi que les animaux infestés par

  
ces parasites présentent non seulement un ralentissement de leur croissance et une baisse marquée de leur production utile mais encore sont parfois atteints à un degré tel qu'ils succombent. Pour empêcher ou, du moins, pour diminuer de telles pertes, qui peuvent prendre des proportions considérables lorsque l'attaque par les vers prend l'allure d'une épidémie, on s'est constamment efforce de mettre au point des produits permettant de combattre les helminthes, y compris leurs stades de développement.

  
Ainsi, on connait, certes, toute une série de substances possédant une activité anthelminthique mais celles-ci ne donnent pas un résultat entièrement satisfaisant, cela par exemple parce qu'elles ne sont pas toujours suffisamment activée aux doses admissibles, ou qu'aux doses thérapeutiquement efficaces, elles exercent des effets secondaires gênants,

  
tels que des intoxications.

  
Les anilinométhylêne-malononitriles de formule I

  
se signalent par une bonne activité anthelminthique contre

  
les nématodes, les cestodes et, surtout, les trématodes.

  
Il convient de mentionner à part, en particulier, leur action contre les fasciolidés (Fasciola hepatica).

  
Le composé suivant est -particulièrement apprécié pour son efficacité contre la fasciolose : 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les parties et pourcentages exprimant des quantités de matières s'entendent en poids.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
nitrile dans 125 parties d'éthanol et on chauffe le Mélange à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration le produit qui a précipité et on le lave avec de l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient le produit mentionné ci-dessus, avec un rendement de
70 %. Son point de fusion est de 166-169[deg.]C.

Exemple 2

  
Préparation de là N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-éthyl bis-trifluorométhyl-3,5 aniline.

  
On introduit 15,26 parties de bis-trifluorométhyl3,5 anilino-méthylène-malonoritrile avec 13,82 parties de carbonate de potassium et 8,14 parties de sulfate de diéthyle

  
 <EMI ID=28.1> 

  
à reflux pendant 22 heures. Après avoir ajouté de l'eau on extrait à l'éther le mélange formé, on chasse l'éther par

  
 <EMI ID=29.1> 

  
à l'état solide le résidu huileux obtenu. On recristallise le produit solide dans un mélange de méthanol et d'eau et l'on obtient ainsi le produit mentionné ci-dessus, qui fond à

  
 <EMI ID=30.1> 

Exemple 3

  
Préparation de la N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-benzyl bis-trifluorométhyl-3,5 aniline.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
dans une solution de 5,61 g de KOH dans 100 ml de méthanol. On chasse le méthanol par distillation et on met le résidu en suspension dans 150 ml d'acétonitrile. A la suspension obtenue on ajoute 12,6 g de chlorure de benzyle et on agite le mélange réactionnel obtenu pendant 3 heures à 60-70[deg.]C. On refroidit ensuite le mélange, on le clarifie par filtration et on chasse l'acétonitrile par distillation. On met le produit brut en suspension dans du tétrachlorure de carbone chaud et on filtre

  
 <EMI ID=32.1> 

  
filtrat, après refroidissement de celui-ci, en cristaux jaunâtres qui fondent à 93-96[deg.]C. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 


  

 <EMI ID=35.1> 
 

  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
L'activité anthelminthique des anilinométhylène-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
essais décrits ci-dessous.

  
1. Essais sur des souris infestées par

  
Nematospiroides dubius.

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Nematospiroidcs

  
dubius. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Au huitième jour

  
après le début du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie.

  
On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve , en comptant les nématodes qui se trouvent dans l'intestin. On utilise, comme témoins, des souris qui ont été infestées en même temps et de la même façon mais qui n'ont pas été traitées.

  
Les produits sont bien tolérés par les souris qui ne présentent aucun signe pathologique.

  
2. Essais sur des souris infestées par

  
Nippostrongylus brasiliensis.

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Nippostrongylus brasiliensis. On utilise 5 animaux pour chaque essai. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La dose quotidienne par animal est de

  
100 mg de substance active par kg de poids corporel. Le quatrième jour après le début du traitement, on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve , en comptant le nombre de parasites qui restent dans l'intestin, ce nombre étant comparé à celui que l'on obtient sur un témoin qui a été infesté en même temps et de la même façon mais qui n'a pas

  
été traité. 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
nana. 

  
On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées artificiellement par Hymenolepis nana. On utilise cinq animaux par essai. Chaque animal de chaque lot reçoit les substances actives une fois

  
par jour pendant trois jours consécutifs. Le quatrième jour après le début du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve., en comptant les cestodes qui se trouvent dans l'intestin et en comparant le nombre obtenu à celui que l'on obtient sur un lot d'animaux témoins qui ont été infestés en même temps et de la même façon mais qui n'ont pas été traités.

  
4. Essais sur des rats infestés par Fasciola hepatica.

  
On infeste des rats blancs de laboratoire avec des grandes douves du foie (Fasciola hepatica). Une fois passée

  
la période de latence, on traite les rats par une substance active de formule I sous la forme d'une suspension, laquelle est administrée par une sonde oesophagienne. La substance active est administrée une fois par jour pendant trois jours consécutifs. On utilise trois rats infestés par essai.

  
Deux semaines après l'administration de la substance active

  
on sacrifie les animaux d'essai et on les examine pour rechercher les douves encore présentes.

  
Les résultats expérimentaux sont rassemblés dans le  tableau suivant. 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
Les substances actives A à G mises en jeu sont les suivantes :

  
A N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-éthyl bis-trifluorométhyl-3,5

  
aniline;

  
B : N-Qicyano-2,2 vinyl) bis-trifluorométhyl-3,5 aniline ;

  
C : N-(dicyano-2,2 vinyl) trichloro-2,4,5 aniline ;

  
D : N-(dicyano-2,2 vinyl) dinitro-3,5 aniline ;

  
E : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-propargyl bis-trifluorométhyl-3,5 

  
aniline ;

  
F : N-(dicyano-2,2 vinyl)-N-benzyl bis-trifluoromëthyl-3,5

  
aniline et

  
G : N-(dicyano-2,2 vinyl) méthyl-2 nitro-4 chloro-5 aniline.

  
On utilise les produits conformes à l'invention pour combattre les helminthes parasites chez les animaux domestiques et les animaux d'élevage, tels que les bovins, les moutons, les chèvres, les chevaux, les porcs, les chats, les chiens et la volaille. Ils peuvent être administrés aux animaux aussi bien

  
en une prise unique qu'en prises répétées. Les prises isolées varient, selon le type de l'animal, entre 0,5 et 100 mg par étalée dans le temps permet, dans bien des cas, d'obtenir un

  
 <EMI ID=40.1> 

  
actives, ou les mélanges qui en contiennent, peuvent également

  
 <EMI ID=41.1> 

  
préparé renferme les substances (I) en une concentration qui est de préférence comprise entre 0,005 et 0,1 % en poids.

  
Les produits peuvent être administrés aux animaux par la voie orale ou par la voie abomasale, sous la forme de préparations, par exemple sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions (boissons), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules.

  
Pour préparer les formes d'application' indiquées ci-dessus on se sert par exemple de supports solides usuels, tels que le kaolin, le talc, la bentonite, le chlorure de sodium, le phosphate de calcium, la farine de graine de coton, ou de liquides ne réagissant pas avec la substance active,

  
tels que des huiles et d'autres solvants et diluants inoffensifs .pour l'organisme animal. Lorsque les propriétés physiques et toxicologiques de solutions ou d'émulsions le permettent, on peut également injecter les substances actives aux animaux par la voie sous-cutanée.

  
Lorsque les produits anthelminthiques se trouvent sous la forme de concentrés destinés à être ajoutés à la nourriture, on utilise, comme matières supports, par exemple

  
du foin, des aliments à hauts rendements, des céréales fourragères et des concentrés protéiniques: En plus des substances actives, ces concentrés alimentaires peuvent contenir des additifs, des vitamines, des antibiotiques, des chimiothérapiques et d'autres pesticides, surtout des bactériostatiques, des fongistatiques et des coccidiostatiques, ou encore des préparations hormonales, des substances à effet anabolisant ou d'autres composés stimulant la. croissance, améliorant la qualité de la viande des animaux de boucherie

  
ou agissant d'une autre manière favorable pour le développement de l'organisée.

  
On peut égaleront les associer à d'autres anthelmin-

  
 <EMI ID=42.1>  à des circonstances données. Comme anthelminthiques supplémentaires, on pourra envisager par exemple :

  
Des agents antinématodes, par exemple : 

  
l'Absomal, l'Alcopar, l'Anthelcide, l'Ascaridol,

  
le Banminth II, le béphénium, le Bradosol (phénododécinium), le Cambendazole, le Calorophos, le C hlorthion, le Coumaphos,

  
la Cyanine, la Destomycine, la diéthylcarbamazine (diéthyl-carbamoyl-1 méthyl-4 pipérazine), le dichlorophène &#65533;is-(chloro-5

  
 <EMI ID=43.1> 

  
bis-(D-glucosyl) -1,4 pipérazine, la dithiazonine, le

  
Dow ET/70, Dowco 132, la dimantine sous la forme de chlorhydrate, l'Egressin, le Gainex, l'hexachlorophène, l'hexylrésorcinol, l'Ionite, le Levamisol, la mépacrine, le violet

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de l'acide méthyl-1 tridëcyl-1 pipérazinium-carboxylique-4.

  
la méthyridine, le Monopar (iodure de stilbazium), le Narlène,

  
le Neguvon, le Nematodin , le Nemural (acétamido-3 hydroxybenzène-arsonate d'arécolinium), le Nidanthel, le Parbendazol,

  
le Parvex, la phênothiazine, la pipérazine, la polyméthylènepipérazine, la prométhazine, le Pyrantel, la pyranthazine 
(chlorhydrate de parathiazine), l'embonate de pyrvinium, 

  
le Rametin (cyanocobalamine), le Ronnel, la Santonine Shell 
1808, le Stilbazium, le Tétramisol. le Thénium (closylate  de thénium),le thiabendazole, le Thymolan, le Vermella 
(vert malachite) et le Nébendazole). 

  
Des agents anti-cestodes, par exemple : 

  
l'Acranil, l'Arecolin, l'atébrine, le bithionol,

  
l'oxyde de bithionol, la bunamidine, le Cestodin, le

  
Cambendazol , le dilaurate de dibutyl-étain, le dichlorophène,

  
le dichlorure de dioctyl-ëtain, le laurate de dioctyl-ëtain, l'acide filicique, l'hexachlorophène, le Nidanthel, le Terenol

  
et l'Yomesan (niclosamide). 

  
Pour préparer les produits anthelminthiques qui font l'objet de l'invention on fait appel à des méthode^ connues : on mélange intimement et on broie les substances actives de formule générale I avec des supports appropriés, éventuellement en ajoutant des dispersants ou des solvants inertes à l'égard des substances actives.

  
Les produits anthelminthiques peuvent être présentés et appliqués sous les formes suivantes :

  
Formulations solides:

  
granulés (granulés enrobés, granulés imprégnés et granulés homogènes), cc.icentrés dispersables dans l'eau.

  
Formulations liquides :

  
solutions, pâtes, émulsions (plus particulièrement émulsions prêtes 'à l'emploi).

  
Il est bon que la granularité des support soit d'au plus environ 0,1 millimètre pour les agents de poudrage et poudres pour bouillies, et qu'elle soit comprise entre

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Les concentrations des matières actives dans les for.mes de présentation solides peuvent aller de 0,5 à 80  et, dans les préparations liquides,de 0,5 à 15 %.

  
On peut en outre ajouter à ces mélanges des additifs ayant pour effet de stabiliser la substance active et/ou

  
des substances non ionogènes, anioniques ou cationiques,

  
qui ont par exemple pour fonction d'améliorer la mouillabilité
(mouillants) ainsi que la dispersabilité (dispersants).

  
Voici, à titre d'exemple, la composition d'un mélange pulvérulent dispersable dans l'eau : 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
3 parties d'un mélange d'un polyoxyéthylène, d'un ester

  
 <EMI ID=47.1> 

  
7 parties de polyvinyl-pyrrolidone,

  
31,5 parties de silice très finement dispersée et
33,5 parties de kaolin blanc (Bolus alba).

  
On mélange intimement, dans un mélangeur planétaire, 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1>  en ajoutant environ 30 % de la quantité totale de silice.

  
On ajoute ensuite le reste de la silice et le kaolin blanc

  
et on homogénéise dans des mélangeurs appropriés.

  
On broie ensuite le mélange dans un broyeur à couronnes dentées

  
 <EMI ID=50.1>  

  
1 - Médicament utilisable pour combattre des. helminthes parasites, médicament caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, au moins un anilinométhylènemalononitrile répondant à la formule générale I

  

 <EMI ID=51.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
benzyle,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
méthyle, le groupe nitro ou le groupe cyano,

  
 <EMI ID=56.1> 

  
le radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et

  
 <EMI ID=57.1> 

  
avec cette restriction que R., ne peut représenter

  
le radical propargyle ou le radical benzyle que lorsque au

  
 <EMI ID=58.1> 

  
trifluorométhyle, - 

  
ainsi que des supports, agents de répartition et/ou diluants appropriés.

  
2 - Médicament utilisable pour combattre des

Claims

helminthes parasites, selon la revendication 1, médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, <EMI ID=59.1>

formule générale la :

<EMI ID=60.1> dans laquelle :

<EMI ID=61.1>

<EMI ID=62.1>

benzyle,

R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

un atome d'hydrogène ou d'halogène, le radical méthyle, le radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et

R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

<EMI ID=63.1>

radical propargyle ou le radical benzyle que lorsque au moins

<EMI ID=64.1>

méthyle,

avec des supports,agents de répartition et/ou diluants appropriés.

3 - Médicament utilisable pour combattre des trématodes parasites, selon la revendication 1, médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance

active, au moins un anilinométhylène-malononitrile répondant

à la formule générale Ib

<EMI ID=65.1>

dans laquelle : <EMI ID=66.1>

<EMI ID=67.1>

R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

un atome de chlore, le radical méthyle, le radical trifluorométhyle ou le groupe nitro et

R4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore,

avec la restriction que R, ne peut représenter le radical propargyle ou le radical benzyle que lorsque au

<EMI ID=68.1>

trifluorométhyle,

avec des supports, agents de répartition et/ou diluants appropriés.

�J <EMI ID=69.1>

4 - Utilisation d'un produit contenant, comme substance active, au moins un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, pour la lutte contre des helminthes parasites.

5 - Utilisation d'un produit contenant, comme substance active, au moins un composé de formule Ia tel que défini à la revendication 2, pour la lutte contre des helminthes parasites.

6 - Utilisation d'un produit contenant, comme substance active, au moins un composé de formule Ib, tel que défini à la revendication 3, pour la lutte contre des trématodes parasites.