BE863994A - Hydroxyacides - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
acide.

  
La stéréochimie relative est indiquée par la formule I. Il convient de noter que la configuration absolue d'un hydroxyacide de formule I peut être l'image spéculaire de celle que représente la formule I.

  
Il convient de noter que les hydroxyacides de formule

  
I comprennent au moins deux et, suivant la nature des substituants

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
racémiques et des formes optiquement actives. L'invention concerne toute forme racémique ou optiquement active d'un hydroxyacide  <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
ont les mêmes significations que précédemment, mais que ni les monolactones de formule II ou III, ni l'hydroxyacide de formule I défini immédiatement ci-dessus ne permettent la formation d'une dilactone stable qui peut être isolée. L'invention concerne spé- <EMI ID=12.1> 

  
de telles dilactones..

  
Les monolactones de formules II et III définies ci-dessus correspondent aux hydroxyacides de formule I où les symboles

  
 <EMI ID=13.1> 

  
une liaison directe,respectivement,et constituent, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters alkyliques en

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1>  qués ci-après comme se trouvant en configuration/3 et R<2> et R<3> comme se trouvant en configuration CI( et les autres radicaux en

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Une signification particulière pour R1 ou R<2> représen-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
thyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle et, en particulier, par préférence un radical alkyle en Ci-6 en chaîne droite, comme un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-hexyle.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
thyle ou éthyle.

  
Une signification particulière pour un substituant

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
mido. 

  
Une signification particulière pour R ou R représentant un radical phényle portant éventuellement un substituant est, par, exemple, un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, fluorophényle, bromophényle, chlorophényle, nitrophényle, aminophényle ou acétamidophényle. 

  
Un sel pharmaceutiquement acceptable particulier est, par exemple, un sel d'addition de base, comme un sel d'ammonium, un sel de métal alcalin ou métal alcalino-terreux tel qu'un sel de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ou un sel d'aluminium. ou bien un sel de base organique comme un sel d'amine ali-

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
R représente un radical phényle portant un radical amino, un sel d'addition d'acide formé, par exemple, avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
ple, un ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique, l'ester méthylique étant préféré.

  
Il convient de noter que différents composés particuliers qui font l'objet de l'invention satisfont à la définition

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
que des significations générales ou particulières ci-dessus,outre leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters alkyliques en Ci-)+, Toutefois, des classes spécifiques de composés de formule I offrant un intérêt particulier sont celles comprenant les composés de formule II ou III définis ci-dessus et satisfaissant à l'un des critères supplémentaires suivants:
(a) l'un des symboles R et R représente un radical alkyle en CI-6 ou phényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou <EMI ID=29.1>  nyle portant éventuellement un substituant choisi parmi l'atome de chlore et les radicaux nitro, amino, acétamido, méthyle et méthoxy, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou  <EMI ID=30.1>  tyle et spécialement un radical n-butyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène;

   et/ou  <EMI ID=31.1>  gène ou un radical méthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
quement acceptables. 

  
Les exemples ci-après décrivent des composés particu-  liers faisant l'objet de l'invention, parmi lesquels ceux offrant

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
liques et sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables.

  
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés connus pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Ces procédés sont illustrés ci-après, à titre d'exemple,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
fications ci-dessus.

  
(a) Cyclisation d'un composé dihydroxylé de formule:

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
acide aqueux.

  
Cette cyclisation' est .avantageusement exécutée dans un solvant organique, par exemple, un éther organique tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne,ou un acide organique tel que l'acide acétique ou formique à une température qui est, par exemple, de 20 à 100[deg.]C.

  
L'acidité du milieu est avantageusement établie par addition d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique,ou par l'acidité propre du solvant lorsque celui-ci est. un acide organique, comme l'acide acétique ou formique.

  
Les composés de départ nécessaires peuvent être obtenus par oxydation d'un composé non saturé de formule:

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  
conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration Sils. l'un par rapport à l'autre), ou un peracide tel que  l'acide performique (qui conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre) peut être utilisé avec succès comme oxydant, avantageusement dans un solvant organique polaire, comme l'acide acétique ou formique ou l'acétone en présence d'-eau,à une température qui est,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
présente un atome d'hydrogène, le composé dihydroxylé de formule IV tend à la cyclisation dans les conditions de l'oxydation. Cette oxydation est donc, de préférence, exécutée in situ immédiatement avant le procédé (a). 

  
Les composés de départ de formule V peuvent s'obtenir à partir des triesters correspondants de formule:

  

 <EMI ID=44.1> 


  
où le symbole R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical

  
 <EMI ID=45.1> 

  
_4,par hydrolyse, puis décarboxylation en un diacide de formule:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
sentent des atomes d'hydrogène. Ce diacide de formule Va peut être estérifié de manière classique lorsqu'il est nécessaire de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
radical alkyle en Ci-)+, 

  
En variante, le composé dihydroxylé de formule IV peut  <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1>  <EMI ID=52.1> 

  
au moins un radical nitro, tandis quo l'autre représente un atome

  
 <EMI ID=53.1> 

  
phényle et l'autre représente un atome d'hydrogène.

  
Cette nitration peut être exécutée dans les conditions habituelles à cette fin, par exemple au moyen de nitrate de potassium et d'acide sulfurique ou de nitrate cuivrique et d'anhydride acétique,et est effectuée, de préférence, à une température

  
 <EMI ID=54.1>   <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
isolé comme produit du métabolisme d'un bouillon de fermentation de Pénicillium canadense.

  
 <EMI ID=58.1>  formule I avec une base.

  
Une base particulièrement appropriée est, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin,comme l'hydroxyde de sodium ou de  <EMI ID=59.1> 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
do métal alcalin d'un ester acide, par exemple à un composa do formule: ,

  

 <EMI ID=62.1> 


  
à partir d'un composé de formule IX et que cet ester acide perd alors en quantité molaire l'alkanol en Ci-)+ en donnant naissance à un nouveau cycle de lactone sous l'effet catalytique d'une base. Il est dès lors préférable d'imposer la quantité de base mise en  <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
nécessaire de disposer d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
à réagir avec un acide approprié suivant des techniques classiques.

  
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ont des propriétés curatives contre les ulcères. Ces propriétés peuvent être mises en évidence par administration par voie orale ou sous-cutanée d'un composé à examiner à des rats chez lesquels une ulcération du duodénum a été provoquée par une application d'acide acétique dans le duodénum. L'activité est appréciée sur la base d'une réduction sensible de la dimension ou de la fréquence des ulcères du duodénum par comparaison avec les ulcères observés sur les témoins non traités. Les composés de l'invention  <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
n'est observable pour aucun des composés de l'invention en dose active. 

  
En vue du traitement d'un ulcère chez un homéotherme, un composé de l'invention est administré en une dose quotidienne orale ou sous-cutanée de 50 mg/kg sinon moins et de préférence de 1 à 10 mg/kg répétée, si nécessaire, à intervalles de 4 à 5 heures. Chez l'homme, cette dose est l'équivalent de 50 à 500 mg quatre fois-par jour. 

  
Les composés de l'invention sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule

  
 <EMI ID=69.1> 

  
ceptable, outre un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques font également l'objet de l'invention: - 

  
Une composition particulièrement appropriée peut être présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale par exemple sous forme de comprimés, de capsule s, de suspensions aqueuses,de solutions ou suspensions huileuses,d'émulsions,de poudres à disperser, de' granules, de sirops ou d'élixirs ou se prêtant à l'administration par voie parentérale,par exemple sous forme des solutions ou suspensions aqueuses stériles à injecter ou de solutions ou suspensions huileuses ou se prêtant à l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires. Les compositions  peuvent être préparées au moyen des excipients habituels et suivant les techniques classiques. Une dose unitaire commode pour

  
 <EMI ID=70.1> 

  
200 mg d'un composé de formule I ou la quantité équivalente d'un

  
 <EMI ID=71.1> 

  
En plus des composés de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre un ou plusieurs agents dont ori sait qu'ils sont utiles pour le traitement des ulcères et compatibles avec le composé de l'invention. Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre en-plus d'un composé de l'invention un ou plusieurs agents choisis parmi les antiaci-

  
 <EMI ID=72.1>  comme la cimétidine et les'dérivés de prostaglandine spécialement de la série E. 

  
Un composé de l'invention peut aussi être combiné avec avantage dans une composition pharmaceutique avec un agent anti-inflammatoire, comme l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine ou le naproxène, du fait qu'il est bien connu que les agents anti-inflammatoires ont, comme effet secondaire, d'induire des irritations et ulcérations du tractus gastro-intestinal.

  
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après parmi lesquels les exemples la?, 7 à 11 et 13 à
27 concernent la préparation de composés de l'invention, l'exemple 28 concerne la préparation de compositions de l'invention et les exemples 6 et 12 concernent la préparation de composés de départ, étant entendu que dans les exemples:

  
 <EMI ID=73.1> 

  
est appelé "éther de pétrole";

  
(ii) le spectre de résonance magnétique nucléaire est relevé à

  
90 à 100 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne, les résultats étant exprimés au moyen des abréviations classiques pour les interactions complexes, par exemple, m: multiplet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet;
(iii) ITCA symbolise l'isocyanate de trichloroacétyle;

  
(iv) pour la chromatographie en couche mince, le système solvant

  
dit système A est un mélange 95:3:2 en volume de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique et le système B est un mélan-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
tique, tandis que la phase adsorbante est du gel de silice:
(v) toutes les évaporations sont effectuées sous pression réduite

  
à l'évaporateur rotatif à une température du bain de 20 à

  
 <EMI ID=75.1> 

  
(vi) les rendements éventuellement mentionnés sont donnés à titre

  
uniquement illustratif et ne sont pas représentatifs du ma-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
EXEMPLE 1.- 

  
 <EMI ID=77.1>   <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
et on extrait la solution trois fois avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On ajuste à 11 le pH des extraits bicarboniques en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium 3N, puis on laisse reposer les extraits à pH 11 pendant 5 minutes. On acidifie la solution alors prudement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré.

  
On extrait la solution trois fois avec 30 ml d'éther

  
à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on y ajoute suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi avec un

  
 <EMI ID=80.1> 

  
0,59 et dans le système B de 0,19,ainsi que le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:

  

 <EMI ID=81.1> 

TABLEAU I

  

 <EMI ID=82.1> 
 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
EXEMPLE 2.-

  
En opérant comme dans l'exemple 1, mais au départ d'a-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
et dans le système B de 0,13 et le spectre de résonance magnétique
 <EMI ID=87.1> 
  <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapora les extraits éthérés combinés. On triture l'huile résultante dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir,avec un rendement de

  
 <EMI ID=92.1> 

  
oxo-tétrahydrofuranne-4a-ylcarboxylique fondant à 95-96 [deg.]C, donnant un ion M+ de poids 230 et ayant un Rf dans le système A de

  
 <EMI ID=93.1> 

  
tique nucléaire suivant: 

  

 <EMI ID=94.1> 


  
1,

  

 <EMI ID=95.1> 


  
EXEMPLE 4.-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
dans 75 ml d'éther avec 4,5 g de tétroxyde d'osmium. On agite alors le mélange de réaction avec 25 ml d'une solution saturée de chlorate de potassium jusqu'à limpidité de la couche éthérée (en-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
avec un supplément de 200 ml d'éther, puis qu'on sature de sulfure d'hydrogène. On sépare par filtration sur terre de diatomées le précipité noir résultant. On concentre le filtrat éthéré jusqu'à 50 ml, puis on le sature de chlorure d'hydrogène. On extrait cette solution alors trois fois avec 25 ml de solution aqueuse sa- <EMI ID=98.1> 

  

 <EMI ID=99.1> 

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  
 <EMI ID=101.1> 

IL[pound]

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
gnétique nucléaire suivant:

  

 <EMI ID=106.1> 
 

TABLEAU V

  

 <EMI ID=107.1> 


  
EXEMPLE 6.-

  
On prépare comme décrit ci-après les acides 3-carboxy-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
On agite en atmosphère d'argon jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène, à savoir pendant 2 heures, une solution de
31 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)none-cis-4-énoate de méthyle dans

  
 <EMI ID=109.1> 

  
(obtenu à partir d'une dispersion dans l'huile minérale par élimination de celle-ci au moyen d'éther de pétrole). On ajoute

  
 <EMI ID=110.1> 

  
pendant 90 minutes. On verse alors la solution dans 3 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on extrait le mélange trois fois avec 1 litre d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 28 g d'une huile. On agite les 28 g d'huile alors

  
 <EMI ID=111.1> 

  
pendant 2 heures à 20-25[deg.]C, puis à 80[deg.]C jusqu'à dissolution, à

  
 <EMI ID=112.1> 

  
et on y ajoute 200 ml d'éther. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au mélange agité jusqu'à ce que la couche aqueuse devienne acide au papier au tournesol. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 23 g d'une huile A. On chauffe les 23 g d'huile A au reflux avec 250 ml de xylène jusqu'à dissolution, à savoir pendant

  
 <EMI ID=113.1> 

  
sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On chauffe le résidu huileux au reflux avec 100 ml d'eau pendant 2 heures, puis on refroidit le mélange aqueux jusqu'à 20-25[deg.]C et on l'extrait trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium, puis on les évapore pour obtenir 16 g d'une huile. Par trituration de l'huile

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
et ayant un Rf dans le système A de 0,40 et dans le système B de 0,32.

  
Par évaporation du filtrat d'éther de pétrole obtenu lors de la trituration, on isole 12 g d'une huile qu'on dissout dans 15 ml d'éther de pétrole frais, puis on laisse cristalliser la solution pour obtenir, avec un rendement de 39%,de l'acide

  
 <EMI ID=116.1> 

  
un Rf dans le système A de 0,28 et dans le système B de 0,21. Note: Au cours d'un expérience ultérieure, l'huile A cristallise lentement pour donner de l'acide 2-méthyl-2,3-dicarboxynone-cis-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
lange d'éther et d'éther de pétrole/.

  
EXEMPLE 7.- 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
dans 5 ml d'éther peu à peu une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce qu'une coloration jaune permanente du mélange de réaction indique la présence d'un excès de diazométhane. Après 30 minutes à 20-25[deg.]C, on chasse le diazométhane inchangé en chauffant le mélange de réaction à 95-100[deg.]C jusqu'à ce que la solution devienne incolore. On évapore ensuite le reste de l'éther pour ob-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:

  

 <EMI ID=121.1> 

T A B L E A U VI

  

 <EMI ID=122.1> 


  
EXEMPLE 8.-

  
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
Rf de 0,56 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: 

  

 <EMI ID=124.1> 

TABLEAU VII

  

 <EMI ID=125.1> 


  
Note: Au cours d'une autre expérience, l'huile A cristallise en un solide blanc fondant à 97-98[deg.]C. 

  
EXEMPLE 9.-

  
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
4-ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile ayant un Rf de 0,60 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
EXEMPLE 10.-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
en volume et 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en volume. On dissout le résidu dans 10 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et, après 5 minutes, on acidifie la solution jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait trois

  
 <EMI ID=131.1> 

  
extraits dans l'acétate d'éthyle trois fois avec 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On acidi- <EMI ID=132.1> 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
 <EMI ID=134.1> 

  

 <EMI ID=135.1> 


  
EXEMPLE 11.-

  
En opérant comme dans l'exemple 10, mais au départ

  
 <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
 <EMI ID=139.1> 

  

 <EMI ID=140.1> 


  
EXEMPLB 12.-

  
On prépare les acide 2-méthyl-3-carboxy-5-phénylpont-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
suivante.

  
On agite pendant 3 jours en atmosphère d'argon, un mélange de 10 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)-5-phénylpent-cis-4énoate de méthyle, de 20 ml d'iodure de méthyle et d'une quantité suffisante de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone

  
sèche. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'éther et 50 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir un résidu huileux qu'on hydrolyse et décarboxyle comme dans l'exemple 6 pour recueil- <EMI ID=142.1> 

  
résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:

  

 <EMI ID=143.1> 
 

  
 <EMI ID=144.1> 

TABLEAU XI

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
ylcarboxylique et en prenant du méthanol au lieu d'éther comme solvant, on obtient, avec un rendement sensiblement quantitatif,le

  
 <EMI ID=148.1> 

  
résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:
 <EMI ID=149.1> 
  <EMI ID=150.1> 

TABLEAU XII

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
2-oxotétrahydrofuranne-4d-ylcarboxylate de méthyle dans 26 ml d'acétonitrile et 600 ml d'eau. On ajuste à 10,6 le pH de la solution et on le maintient à cette valeur pendant 70 minutes par

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de sodium 0,05N. On ajuste le pH à 7 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3N, après quoi on évapore la solution à siccité à
20-25[deg.]C sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On extrait la solution alors trois fois avec 15 ml d'éther à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on ajoute à la solution suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On ob-

  
 <EMI ID=155.1>  résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:

  

 <EMI ID=156.1> 

T A B L E A U XIII

  

 <EMI ID=157.1> 


  
EXEMPLE 16.- 

  
En opérant comme dans l'exemple 15, mais au départ de

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: 

  

 <EMI ID=160.1> 

TABLEAU XIV

  

 <EMI ID=161.1> 


  
EXEMPLE 17.-

  
En opérant comme dans l'exemple 15, mais'au départ de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après: 

  

 <EMI ID=163.1> 


  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
EXEMPLE 18.-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
ge de 16 ml d'acétone et de 400 ml d'eau, puis on y ajoute lente-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
que le pH soit égal ou inférieur à 10,6. On ajuste ensuite la solution à pH 7 au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on l'évapore à siccité. On dissout le rédisu dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution jusqu'à un pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on extrait la solution trois fois avec 10 ml d'éther à  <EMI ID=168.1> 

  

 <EMI ID=169.1> 

TABLEAU XVI

  

 <EMI ID=170.1> 
 

  
 <EMI ID=171.1> 

  

 <EMI ID=172.1> 


  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
On sature le mélange de réaction ensuite de sulfure d'hydrogène et on le filtre sur de la terre de diatomées. On lave le résidu soigneusement avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on évapore le tout pour obtenir un solide huileux qu'on redissout dans de l'éther. On sature la solution éthérée de chlorure d'hydrogène, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 3,5 g d'une huile. On adsorbe celle-ci sur 50 g de gel de silice préalablement dé-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
lange 96:3:1 de chloroforme, d'acétone et d'acide acétique, après quoi on dépose le gel de silice ainsi traité au sommet d'une colonne sèche de 50 cm x 3,8 cm de gel de silice désactivé et amené  <EMI ID=176.1> 

  
l'acido chlorhydrique 2N, puis on l'extrait trois foin avoc 10 ml

  
 <EMI ID=177.1> 

  
on les évapore. On purifie l'huile obtenue en quantité de 1,6 g en la faisant passer comme dans l'exemple 12 sur une colonne do chromatographie sèche qu'on élue avec le système B en recueillant des fractions de 50 ml. Par évaporation des fractions 92 à 122 combinées, on obtient 0,73 g d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir,avec un ren-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
nucléaire caractéristique suivant: 

  

 <EMI ID=180.1> 

TABLEAU XVII

  

 <EMI ID=181.1> 


  
 <EMI ID=182.1> 

  
Par évaporation des fractions 58 à 86 combinées, on obtient de même 0,50 g- d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour recueillir,avec un ren-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
duit de l'exemple 3.

  
EXEMPLE 21.-

  
On ajoute 15 mg de nitrate de potassium à une solution

  
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
tion dans 10 ml d'eau glacée, puis on extrait le nouveau mélange deux fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 30 mg d'une huile qu'on cristallise par trituration dans l'éther. On recristallise le solide résultant dans un mélange

  
 <EMI ID=187.1> 

  
fondant à 216-218[deg.]C, donnant un ion M+ -18 de poids 277 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant: 

  

 <EMI ID=188.1> 

TABLEAU XVIII

  

 <EMI ID=189.1> 
 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
T A B L E A U XVIII (suite)

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 22.-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
d'hydroxyde de sodium 3N pour obtenir une solution du sel disodique du diacide. Après 5 minutes, on amené la solution à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec 2 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore. On triture les 5 mg d'huile résiduelle dans un mélange d'éther et d'éther de

  
 <EMI ID=193.1> 

  
boxylique fondant à 215-217[deg.]C et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
 <EMI ID=194.1> 
  <EMI ID=195.1> 

TABLEAU XIX

  

 <EMI ID=196.1> 


  
 <EMI ID=197.1> 

  
On mélange une solution de 580 mg d'acide hydroxyisocanadensique dans 25 ml d'acide acétique glacial avec 500 ml de poudre de zinc, puis on chauffe le mélange à 100[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement à la.température ambiante, on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans
100 ml d'éther. On extrait la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On combine les extraits aqueux, on les acidifie jusqu'à pH 2 et on les extrait en retour avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir 396 mg d'une huile qui se révèle être formée par un mélange de deux constituants lors  <EMI ID=198.1>  ce) magnétique nucléaire quo lo produit do l'exemple 2.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
On ajoute 0,2 ml d'iodure de méthyle rodistillé à une

  
 <EMI ID=200.1> 

  
formamidc sec à 20-25[deg.]C. Après 1 heure, on évapore le mélange.

  
On dissout le résidu dans un mélange de 5 ml d'eau et de 5 ml d'éther. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 0,09 g de l'ester, à savoir le

  
 <EMI ID=201.1> 

  
carboxylate de méthyle,sous la forme d'une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit

  
 <EMI ID=202.1>  

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
 <EMI ID=205.1> 
 <EMI ID=206.1> 
  <EMI ID=207.1> 

  

 <EMI ID=208.1> 


  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 

TABLEAU XXI

  

 <EMI ID=212.1> 
 

  
 <EMI ID=213.1> 

  

 <EMI ID=214.1> 


  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
100 ou 150 mg d'agent actif.

  
 <EMI ID=219.1> 

  
être remplacé par tout autre acide ou ester décrit dana l'un quel-

  
 <EMI ID=220.1>  

REVENDICATIONS

  
1.- Hydroxyacide de formule:

  

 <EMI ID=221.1> 


  
où l'un des symboles R <1> et R2 représente un atome d'hydrogène, un

  
 <EMI ID=222.1> 

  
ment un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux

  
 <EMI ID=223.1> 

  
ci-4 et l'autre des symboles R et R représente un atome d'hydrogène, l'un des symboles R<3> et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-4 et l'autre des symboles R<3> et R représente un atome d'hydrogène et soit le symbole R5 représente un

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
sente un radical hydroxyle;

Claims (1)

1. 2.- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel l'un des symboles R <1> et R <2> représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle ou un radical phényle portant éventuellement un substituant choisi parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, nitro, amino et acétamido, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène et l'un des symboles <EMI ID=227.1>

   éthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène.

   3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2 dans la formule duquel l'un des symboles R <1> et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, n-butyle ou nhexyle ou un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, fluorophényle, bromophényle, chlorophényle, nitrophényle, aminophényle ou acétamidophényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène .

   4.- Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3 dans la

   <EMI ID=228.1> <EMI ID=229.1>

   <EMI ID=230.1>

   et le symbole R représente un radical hydroxyle.

   5.- Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3 dans la formule duquel le symbole R5 représente un atome d'hydrogène, le

   <EMI ID=231.1>

   R représentent ensemble une liaison directe.

   <EMI ID=232.1>

   carboxylique.

   <EMI ID=233.1>

   mule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6.

   8.- Sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6.

   9.- Procédé de préparation d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que:

   (a) on cyclise un composé dihydroxylé de formule:

   <EMI ID=234.1>

   <EMI ID=235.1>

   <EMI ID=236.1>

   (b) pour préparer un hydroxyacide de formule I où l'un des <EMI ID=237.1>

   un radical nitro, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, on nitre le composé phénylé correspondant de formule I où

   <EMI ID=238.1>

   que l'autre représente un atome d'hydrogène;

   (c) pour préparer un hydroxyacide de formule I où l'un des symboles R <1> et R<2> représente un radical phényle portant au moins un radical amino, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, on réduit le composé correspondant de formule I où l'un.des <EMI ID=239.1> un radical nitro, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène;

   (d) pour préparer un hydroxyacide de formule I où le symbole R <1> représente un radical n-butyle, le symbole R2 représente <EMI ID=240.1>

   une liaison directe et l'un des symboles R et R représente un radical méthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, on réduit l'acide hydroxyisocanadensique; ou

   (e) on fait réagir un ester alkylique en Ci-4 d'un composé de formule I avec une base <EMI ID=241.1>

   ont les significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, sauf indication contraire.

   10.- Procédé de préparation d'un ester alkylique en

   <EMI ID=242.1>

   (a) on fait réagir un sel de métal alcalin d'un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 avec un bromure ou iodure d'alkyle en Ci-)+, ou (b) on fait réagir un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 avec un diazoalkane en Cl-&#65533;.

   11.- Procédé de préparation d'un sel d'addition de base suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydroxyacide de formule I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 avec une base convenable comme défini ci-dessus.

   12.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydroxyacide de formule I ou un ester alky-

   <EMI ID=243.1>

   ble d'un tel composé suivant l'une quelconque des revendications 1-à 8, outre un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.