BE865228A

BE865228A - Derives de quinazoline

Info

Publication number: BE865228A
Application number: BE186200A
Authority: BE
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-03-24
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1978-09-25
Also published as: ZA781593B; BE865227A; ZA781592B

Description


  . Dérivés de quinazoline La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement la présente invention

  
 <EMI ID=1.1> 

  
formule générale 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
cyano, un 5-tétrazolyle, un halogène ou un radical de formule

  
Il

-C-A

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
représentent un alcanoyle inférieur,

  
les sels d'addition acides utilisables en pharmacie de ce corps et, lorsque A représente un hydroxy, également les sels de ce corps formés avec une base et utilisables en pharmacie.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
dénote un groupe hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à ? atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc.. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le pentoxy, etc.. Le terme "halogène" dénote les 4 ato-

  
 <EMI ID=8.1>   <EMI ID=9.1> 

  
:radical de formule

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
de formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1>   <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
trouve les suivants: 

  
 <EMI ID=23.1>  

  
xylique ; 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également leurs sels utilisables en pharmacie formés avec une base, par un procédé qui implique  <EMI ID=26.1>  <EMI ID=27.1> 

  
cation donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
où R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et où X représente un halogène,

  
avec un dérivé d'halopyridine de formule générale

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1>  donnée ci-dessus, c'est-à-dire les composés de-formule générale
 <EMI ID=31.1> 
  <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 
 <EMI ID=36.1> 

  
générale 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1>   <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1>  <EMI ID=43.1> 
 <EMI ID=44.1> 
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
dessus où 1^, représente un radical de formule

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
:signification indiquée ci-dessus, de traiter un composé de la formule le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le  <EMI ID=56.1> 

  
i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un sel utilisable en pharmacie. 

  
Selon la variante a) du procédé, on fait réagir un acide anthranilique ou un ester de formule II, un composé connu ou un composé que l'on peut préparer selon des procédés connus, avec une halopyridine de formule III, composé également connu ou que l'on peut préparer selon des procédés connus, à une température variant d'environ 100[deg.]C à environ 200[deg.]C, avec ou sans sol-  vant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc.. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont des solvants à haut point d'ébullition comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc.. Il est commode de procéder à la réaction à la pres-.  sion atmosphérique.

   On peut recueillir le produit de la réaction selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc..

  
Selon la variante b) du procédé, on peut transformer la fraction bromo ou iodo d'un composé de formule Ib en une fraction nitrile en traitant le composé de formule Ib avec du cyanure

  
 <EMI ID=57.1> 

  
ou un composé du même genre, à la température de reflux du mélange réactionnel ou à une température proche. On traite ensuite le mélange réactionnel avec une solution d'eau, d'acide chlorhydrique et de chlorure ferrique. On recueille le nitrile de formule la désiré selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc..

  
Selon la variante c) du procédé, on peut transformer un composé de formule Ib en un composé de formule le en traitant le composé de formule Ib avec du nickel carbonyle en présence d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, sous pression et dans une atmosphère de monoxyde de car-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
commode de procéder à la réaction dans un solvant polaire à

  
 <EMI ID=59.1> 

  
On peut recueillir un composé de formule le par des procédés habituels, comme une cristallisation, etc.. 

  
On peut également transformer un nitrile de formule

  
la en un acide de formule le par hydrolyse avec un acide minéral, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,. etc.. en présence d'un solvant, comme l'acide acétique, l'acide prqpionique, etc..

  
Selon la variante d) du procédé, on peut transformer un acide de formule le pour donner l'ester correspondant par des procédés connus. Par exemple, on peut faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide tel que décrit ci-dessus, comme le sel de sodium, avec un halogénure d'alcoyle substitué ou non-substitué en utilisant des conditions réactionnelles connues, par exemple

  
 <EMI ID=60.1> 

  
lant d'environ la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Selon la variante e) du procédé, on peut transformer un acide de formule le en l'amide correspondant par des procédés connus. Par exemple, on traite un acide tel que décrit ci-dessus avec du chlorure de thionyle, et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant. On traite alors ce dernier avec l'amine cor respondante, par exemple de l'ammoniac, de la diméthylamine, de la 3-diéthylaminopropylamine, etc.., en présence d'un solvant comme le THF. On recueille alors l'amide recherché par des procédés connus comme une cristallisation.

  
Selon la variante f) du procédé, on peut transformer

  
 <EMI ID=61.1> 

  
conditions de reflux dans un solvant, par exemple un alcanol comme l'isopropanol, etc.. et on recueille le produit selon des procédés connus, comme une cristallisation ; ou encore, on traite ledit composé avec du chlorure de thionyle et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant ; on fait réagir ce dernier

  
 <EMI ID=62.1> 

  
solvant inerte, comme le THF ou un corps du même genre, à une

  
 <EMI ID=63.1> 

  
cueille le produit final recherché par des procédés connus, comme une cristallisation, etc...

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
selon des procédés connus, par exemple une cristallisation, etc..

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
avec les bases des sels utilisables en pharmacie. Comme exemples de telles bases, on trouve les hydroxydes de métaux alcalins,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
:Les composés de formule I forment également des sels
-utilisables en pharmacie avec les acides. Comme exemples de tels acides., on trouve des acides organiques et inorganiques utilisa-" <EMI ID=69.1> 

  
l'acide sulfurique, etc...

  
 <EMI ID=70.1> 
-en pharmacie inhibent l'anaphylaxie cutanée chez le rat, et sont donc utiles dans la prévention des réactions allergiques ; ils sont par exemple utiles dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. On peut montrer l'activité anti-anaphylactique par le test de l'anaphylaxie-cutanée passive (test PCA) chez le rat. Cette expérience met en jeu une sensibilisation locale passive de rats par injection intradermique d'antiséra. Après une période de latence de 24 h, le composé-témoin, dans

  
 <EMI ID=71.1> 

  
intra-péritonéale et suivi, au bout de 5 min, par une injection intra-veinouse de réactif et de teinture bleue d'Evans. Les manifestations liées à la réaction antigène-anticorps localisée mènent à la formation de papules dermiques dont on mesure la taille. La capacité du composé expérimental à faire diminuer la taille des papules, comparée à celle des témoins, est prise comme mesure de son activité.

  
Lorsque l'on utilise comme composé expérimental un composé de cette invention, comme l'acide 8-isopropyl-11-oxo-11H-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
par voie intrapéritonéale, la réduction de la taille des papules est de 81%.

  
On peut administrer les composés de formule I et leurs sels utilisables en pharmacie oralement ou parentéralement comme agents anti-allergiques, par exemple dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique, avec des ajustements de doses pour les besoins individuels. On peut les administrer en thérapeutique, par exemple oralement ou parentéralement, en incorporant une dose thérapeutique sous une forme de base classique, comme des comprimés, capsules, élixirs, suspensions, solutions, etc.. On peut les administrer mélangés avec des supports ou excipients pharmaceutiques classiques, comme par exemple l'amidon dé mais, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, le talc, le lactose, etc..

   De plus, on peut les administrer en présence de tampons, ou d'agents utilisés pour ajuster l'isotonicité et, si on le désire, on peut soumettre les formes de base pharmaceutiques à des manipulations pharmaceutiques classiques, comme par exemple une stérilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on peut ajuster le dosage aux besoins individuels. Les compositions peuvent aussi conte- <EMI ID=73.1> 

  
La quantité de médicaments actifs présente dans les formes de base décrites ci-dessus est variable. On préfère cependant fournir des capsules ou des comprimés contenant d'envi-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
té équivalente d'un sel de ce corps médicalement acceptable.

  
La fréquence avec laquelle on administre à un malade une forme de base de ce genre varie selon la quantité de médicament actif qui y est présente et les besoins du malade. Cependant, dans des circonstances ordinaires, on peut administrer journellement jusqu'à environ 20 mg/kg du composé en plusieurs doses. Il faut cependant comprendre que les doses ici mentionnées ne le sont qu'à titre d'exemple et qu'elles ne limitent en aucun cas

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
On chauffe à une température de bain de 145-1500 pendant la nuit sous un courant d'argon un mélange intime de 100,0 g

  
 <EMI ID=78.1>   <EMI ID=79.1> 

  
sium. Agréa refroidissement, on dilue le mélange avec 15 ml

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1>  mélange avec 15 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après avoir agité pendant la nuit, on filtre la suspension et on recristallise le

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
et on mélange intimement. On chauffe lentement à 80[deg.] dans un  bain d'huile un mélange réactionnel pendant 20 min tout en agi-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
tion et on fait refluer pendant 1 h. Après concentration sous une pression réduite, on ajoute du toluène anhydre et on concentre à nouveau la solution, en dernier ressort avec une pompe à huile, pour donner le chlorure de 6-chloro-nicotinoyle sous forme d'un solide incolore. 

  
On dissout ce chlorure d'acide dans 600 ml d'éther

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
anhydre. On agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 3 h. Après avoir versé avec précaution le mélange réactionnel refroidi sur de la glace et 200 ml d'acide acétique, on rend basique (pH 9) la couche aqueuse avec 425 ml d'hydroxyde

  
 <EMI ID=88.1> 

  
avec du chlorure de sodium et on l'extrait 4 fois à l'éther. Après avoir séché l'extrait rassemblé sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre l'extrait sous vide pour donner un solide jaune (112 g). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1>  

  
 <EMI ID=91.1> 

  
On agite et on fait refluer sous un séparateur d'eau de Dean-Stark pendant 4 h 1/2 une solution de 92,6 g de 2-chloro-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
sulfonique monohydraté et 0,9 g d'hydroquinone dans 1, 5 1 de xylène anhydre. On lave la solution de &#65533;lène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On retire le xylène par distillation (40-480/14 mm) à travers une colonne de Claisen. La distillation de l'huile

  
 <EMI ID=93.1> 

  
On agite à la pression atmosphérique dans une atmos-  phère d'hydrogène pendant 1 h 45 min. une solution de 86,9 g de 2-chloro-5-isopropénylpyridine et 8,7 g d'oxyde de platine dans

  
1 litre d'éthanol. On retire le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour donner une huile. La distilla-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
2-chloro-5-isopropylpyridine et 1,7 g d'iodure de potassium en poudre. On abaisse la température du bain à 1650 pendant 4 h 1/2 puis à 1550 pendant 7 h. On triture le tourteau violet solide

  
 <EMI ID=96.1> 

  
filtre pour donner le produit (34,9 g) sous la ferme de son chlorhydrate. On met ce dernier en suspension dans 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait rassemblé'sur sulfate de magnésium anhydre, on agite brièvement avec du charbon de bois, on filtre et on concentre sous vide pour donner un solide jaune. La cristallisation à.partir du chlorure du méthylène-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On dispose dans une bouteille de Fischer-Porter sous une atmosphère de monoxyde de carbone un mélange de 21,75 g de

  
 <EMI ID=98.1> 

  
On ajoute environ 20 ml de nickel carbonyle et on pressurise la bouteille à 1,4 kg/cm<2> avec du monoxyde de carbone. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe dans un bain d'huile à
120[deg.] pendant 1 h ; après refroidissement, on le dilue avec 1,2 1

  
 <EMI ID=99.1> 

  
dant la nuit, on filtre la suspension et on absorbe le solide résistant dans le DIT et on filtre. On concentre le filtrat sous vide avec une pompe à huile pour donner un solide jaune. On ajoute de l'eau ainsi que 5 ml d'acide acétique et op retire le produit par filtration pour donner 18,35 g de produit brut. La cristallisation à partir du méthanol donne 15,15 g d'acide 8-iso-

  
 <EMI ID=100.1>  zoline et 0,233 g de cyanure cuivreux dans 5 ml de 1-méthyl-2pyrrolidinone. On ajoute une solution de 0,52 g de chlorure ferrique hexahydraté et 0,13 ml d'acide chlorhydrique dans 0,8 ml d'eau et on chauffe le mélange à 90[deg.] pendant 30 min. On ajoute

  
25 ml d'eau après refroidissement et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'hydroxyde de sodium 1 N et de la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner un solide jaune qui contient aussi un peu de 1-méthyl2-pyrrolidinone. On ajoute de l'éther et on sépare le produit

  
par filtration pour donner 0,240 g de 2-cyano-8-isqpropyl-11-oxo-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
préparative en couche mince donne le composé pur, Pf 212-214[deg.]:
- EXEMPLE 10 -

  
 <EMI ID=102.1> 

  
quinazoline dans 1 ml d'acide acétique, 1 ml d'acide sulfurique concentré et 1 ml d'eau. On concentre la solution à un faible volume avec une pompe à huile. Après refroidissement dans un bain glacé, on ajoute avec précaution 50 ml de bicarbonate de sodium saturé. On acidifie alors le mélange avec de l'acide acétique et on filtre le solide obtenu et on le lave à l'eau pour donner

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 
- EXEMPLE 11 -

  
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)ester de

  
 <EMI ID=105.1> 

  
carboxylique 

  
On dissout 0,86 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 5 ml d'eau et on ajoute 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on agite dans un bain glacé pendant 5 min. 

  
On extrait cette solution avec de l'éther, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
dre et on agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 3 h. Après refroidissement à la température ambiante, on retire le produit par filtration et on le purifie par cristallisation à partir de l'isopropanol puis à partir du chlorure de

  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
Procédé :

  
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire dans une machine à encapsuler.

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Formulation des comprimés 
 <EMI ID=111.1> 
 <EMI ID=112.1> 

  
la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et l'amidon de

  
 <EMI ID=113.1> 

  
ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 5 minutes. Comprimer sur une presse convenables <EMI ID=114.1>  :Formulation des comprimés en-granulation humide

  

 <EMI ID=115.1> 


  
Procédé : Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin convenable. Mélanger avec l'amidon modifié et le stéarate de magnésium et introduire dans la machine à encapsu3er:

Claims

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

<EMI ID=120.1>

corps formes avec une base. et utilisables en :pharmacie, procédé qui implique ' <EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale <EMI ID=123.1> <EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>

<EMI ID=128.1>

fication donnée ci-dessus, c'est-à-dire les composés de formule générale

<EMI ID=129.1>

<EMI ID=130.1>

ter un composé de formule générale

<EMI ID=131.1>

<EMI ID=132.1>

signification donnée ci-dessus,

avec du cyanure cuivreux, ou

c) pour préparer les composés de la formule I - ci-dessus <EMI ID=133.1> <EMI ID=134.1> où A représente un hydroxy, c'est-à-dire les composés de formule générale

<EMI ID=135.1>

<EMI ID=136.1>

ter un composé de formule Ib ci-dessus avec du nickel carbonyle sous une atmosphère de monoxyde de carbone en présence d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou d'hydrolyser un composé de formule la ci-dessus, ou

d) pour, préparer les composés de formule 1 ci-dessus <EMI ID=137.1>

<EMI ID=138.1>

<EMI ID=139.1>

signification donnée ci-dessus, d'estérifier un composé de formule le ci-dessus, ou <EMI ID=140.1>

dessus où R4 représente un radical de formule

<EMI ID=141.1>

<EMI ID=142.1>

<EMI ID=143.1>

composé de la formule le ci-dessus à une ammonolyse avec un composé amino de formule générale <EMI ID=144.1> <EMI ID=145.1>

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

on

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

<EMI ID=150.1>

un alcoyle inférieur.

3) Un procédé tel que revendiqué dans la revendication

<EMI ID=151.1>

d'un hydrogène.

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1>

5) Un procédé tel que revendiqué dans la revendication

<EMI ID=156.1>

canoyle inférieur'.

6) Un procédé tel que revendiqué dans l'une des reven-

<EMI ID=157.1>

7) Un procédé tel que revendiqué dans l'une des revendications 1, 2, 4 et 6 où IL, représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur.

8) Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 7 où 87 représente un alcoyle inférieur.

9) Un procédé tel que revendiqué dans l'une des reven-

<EMI ID=158.1>

<EMI ID=159.1>

10) Un procédé tel que revendiqué dans la revendica-

<EMI ID=160.1>

<EMI ID=161.1> 12) Un procédé tel que revendiqué dans la revendica-

<EMI ID=162.1>

hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcanoyle inférieur et R4

<EMI ID=163.1>

<EMI ID=164.1>

<EMI ID=165.1> 13) Un procédé tel que revendiqué dans la revendica-

<EMI ID=166.1>

15) Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 12, où l'on prépare le (2-diéthylaminoéthyl)ester de l'aci-

<EMI ID=167.1>

que.

16) Les composés préparés selon le procédé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 15 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé:

<EMI ID=168.1>

formule générale

<EMI ID=169.1>

<EMI ID=170.1>

<EMI ID=171.1>

cyano, un 5-tétrazolyle, un halogène ou un radical de formule

<EMI ID=172.1>

<EMI ID=173.1>

représentent un alcanoyle inférieur,

les sels d'addition acides utilisables en pharmacie de ce corps <EMI ID=174.1>

corps formés avec une base et utilisables en pharmacien

18) Les composés tels que revendiqués dans 1a reven-

<EMI ID=175.1>

drogène ou un alcoyle inférieur.

19) Les composés tels que revendiqués dans la reven-

<EMI ID=176.1>

20) Les composés tels que revendiqués dans les reven-

<EMI ID=177.1>

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

21) Les composés tels que revendiqués dans la reven-

<EMI ID=180.1>

te un alcanoyle inférieur.

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1>

23) Les composés tels que revendiqués dans l'une quel-

<EMI ID=183.1>

hydrogène ou un alcoyle inférieure

24) Les composés tels que revendiqués dans la revendi-

<EMI ID=184.1>

25) Les composés tels que revendiqués dans l'une quel-

<EMI ID=185.1>

radical de formule

<EMI ID=186.1>

26) Les composés tels que revendiqués dans la revendi-

<EMI ID=187.1> 27) les composés tels que revendiqués dans la reven-

<EMI ID=188.1>

<EMI ID=189.1>

<EMI ID=190.1>

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1>

<EMI ID=193.1>

30) Un procédé de préparation de compositions ayant des propriétés anti-allergiques, caractérisé en ce qu'on mélange,

<EMI ID=194.1>

<EMI ID=195.1>

supports solides ou liquides non-toxiques, inertes, utilisables en thérapeutique et communément utilisés dans de tels préparations et/ou excipients*

<EMI ID=196.1>

<EMI ID=197.1>

-en sel de ce corps utilisable en pharmacie et un support, 32) A titre de médicament nouveau un composé selon

<EMI ID=198.1>