<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido[2,1-b]quinazoline de formule générale
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
coyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un cyclopropyle, un cyclobutyle ou un hydroxy et R4 représente un cyano, un 5-tétrazolyle, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy-alcoyle inférieur, ou un radical de formule
<EMI ID=4.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy infé-
<EMI ID=5.1>
thoxy ou un radical de formule
<EMI ID=6.1>
où R5 et R6 représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un di-(C1-C7)-alcoylamino-(C 2-C7)alcoyle, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou
<EMI ID=7.1>
différent d'un hydrogène, les sels de ces corps avec des acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également les sels de ces corps utilisables en pharmacie et formés avec une base.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur"
-seul ou en combinaison- dénote un groupe hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le pentoxy, etc. Le terme "halogène" dénote les quatre atomes de brome, de chlore, de fluor et d'iode. Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide aliphatique carboxylique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyle, l'acétyle, le propionyle, etc., et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyle, etc.
Le terme "acyloxy" dénote un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyloxy, l'acétoxy, le propionyloxy, etc. et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, <EMI ID=8.1>
coylamino-(C2-C7)-alcoyloxy", on peut citer le diméthylaminoéthoxy, le diéthylaminoéthoxy, le dipropylaminoéthoxy, le diisopropylaminoéthoxy, le dibutylaminoéthoxy, le dipentylaminoéthoxy, etc. Comme
<EMI ID=9.1>
citer le diméthylaminoéthyle, le diéthylaminoéthyle, l'éthylméthylaminoêthyle, le dipropylaminoéthyle, etc. Comme exemple de groupes "acyloxy-alcoyle inférieur" on peut citer le formyloxyméthyle, l'acétyloxyméthyle, le propionyloxyméthyle, le benzoyloxyméthyle, etc.
Les composés particuliers relevant de la présente invention sont ceux de formule générale
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
un halogène ou un hydroxy et R4 a la signification donnée ci-dessus.
Comme autres composés particuliers, il faut citer ceux
<EMI ID=12.1>
dical de formule
<EMI ID=13.1>
où Y et A ont la signification donnée ci-dessus. En outre, on
peut citer également comme composés particuliers ceux de formule
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Un autre groupe de composés particuliers relevant de la présenté invention est constitué par ceux qui répondent à la for-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> représente un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R4 représente un substituant en position 8. Dans un aspect encore plus apprécié, l'invention comprend les com-
<EMI ID=20.1>
une signification autre qu'un hydrogène et R4 représente un substituant en position 8. Il existe un groupe.de composés encore plus indiqués : ceux qui répondent à la formule I et où R2 représente un hydrogène, R- et/ou R3, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, et
R4 représente un hydroxy-alcoyle inférieur, un 5-tétrazolyle ou
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R4 représente
<EMI ID=23.1>
Comme exemples de composés préférés de formule I, on trou-
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
[2,1-b]quinazoline ;
la 8-hydroxyméthyl-2-isopropyl-11H-pyrido[2,1-blquinazoline-11-one ;
<EMI ID=27.1>
line-11-one ;
la 8-hydroxyméthyl-2-méthylthio-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-11-one ;
<EMI ID=28.1>
zoline-11-one, etc., y compris les composés ci-dessous mentionnés.
Selon la présente invention, on peut obtenir les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également leurs sels utilisables en pharmacie, par le procédé suivant, qui implique :
a) Pour préparer les composés de formule 1 ci-dessus où R4 représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
<EMI ID=29.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy infé-
<EMI ID=30.1>
et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
radical de formule
<EMI ID=35.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un radical de formule -NR5R6, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un al-
<EMI ID=36.1>
représente un halogène, ou b) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un 5-tétrazolyle et Rl, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
<EMI ID=37.1>
où Rl, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un azothydrure de métal alcalin, ou <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
signification donnée ci-dessus, d'hydrolyser un composé de formule générale
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
la signification donnée ci-dessus, ou <EMI ID=42.1>
représente un radical de formule
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1>
composé de formule générale
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
un halogénure de di-(C1-C7)alcoylamino(C2-C7)alcoyle ou de soumettre un chlorure d'acide ou un composé de formule Ic ci-dessus
<EMI ID=48.1> e) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le pivalate de chloro-, bromo- ou iodo-méthyle, ou f) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
signification donnée ci-dessus, d'estérifier un composé de formule Ic ci-dessus, ou
g) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
0
composé de formule Ic ci-dessus à une ammonolyse avec un composé amino de formule générale
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
h) pour préparer les composés de formule Ib ci-dessus, de traiter un composé de formule II ci-dessus avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un
sel utilisable en pharmacie.
Selon la variante de a) du procédé, on fait réagir un
acide anthranilique ou un ester de formule II, un composé connu ou un composé que l'on peut préparer selon des procédés connus, avec une halopyridine de formule III, qui est également un composé connu ou qui peut être préparé selon des procédés connus, à une température comprise entre environ 100[deg.]C et environ 200[deg.]C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont les solvants à haut point d'ébullition comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc.. Il est commode de procéder à la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de réaction selon des procédés connus, comme la cristallisation, etc.
<EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1>
correspondant de formule la. Plus spécialement, on traite le composé correspondant de formule la avec un azothydure de métal alcalin, comme l'azothydrure de potassium, l'azothydrure de sodium, etc., en présence de chlorure d'ammonium. Il est commode de procéder à la réaction en présence d'un solvant comme un solvant aprotique polaire, par exemple le dimêthylsulfoxyde, le diméthylforma-
<EMI ID=61.1>
selon des procédés connus, par exemple par cristallisation, etc.
Selon la variante c) du procédé on hydrolyse le composé
de formule Ib de manière classique, par exemple par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique concentré, en présence d'un solvant, par exemple un alcanol comme l'éthanol, puis on recueille le produit final recherché par des procédés connus, par exemple par recristallisation à partir de l'acide chlorhydrique méthanolique.
Selon la variante d) du procédé on peut préparer un com-
<EMI ID=62.1>
par exemple un alcanol comme l'isopropanol, etc., et en recueillant le produit selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc. ; ou en traitant ledit composé avec du chlorure de thionyle, et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant ; on ,
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
cueille le produit final recherché par des procédés classiques, comme une cristallisation, etc.
Selon la variante-e) du procédé, on peut préparer un com-
<EMI ID=65.1>
recueillir le produit final recherché par des procédés connus, comme une cristallisation..
Selon la variante f) du procédé, on peut transformer un acide de formule Ic pour donner l'ester correspondant par des procédés connus. Ainsi, on peut faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide tel que décrit ci-dessus, comme le sel de sodium, avec un halogénure d'alcoyle substitué ou non-substitué en employant des conditions réactionnelles connues, par exemple dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, etc., à une température allant d'environ la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la variante g) du procédé, on peut transformer un acide de formule Ic pour donner l'amide correspondant par des procédés connus. Par exemple, on traite un acide tel que décrit cidessus avec du chlorure de thionyle, ce qui donne le chlorure d'acide correspondant. On traite alors ce dernier avec l'amine
<EMI ID=66.1>
diéthylamino-propylamine, etc., en présence d'un solvant comme
le tétrahydrofuranne. On recueille alors l'amide recherché selon des procédés connus, comme une cristallisation.
Selon la variante h) du procédé, on condense un dérivé d'halopyridine de formule V avec un acide anthranilique ou un ester de formule II, à une température allant d'environ 100[deg.]C à environ 200[deg.]C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont des solvants à haut point d'ébullition, comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc. Il est commode de procéder à
la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de la réaction selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc.
Les composés de formule I où A est un hydroxy forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec les bases. Comme exemples de telles bases, on trouve les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, etc. ; les alcoxydes de métal alcalin, comme l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, etc: les bases organiques comme la pipéridine, la diéthylamine, le nméthylglucamine, etc.
<EMI ID=67.1>
Les composés de formule I forment également des sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides. Comme exemples de
tels acides, on trouve des acides organiques et inorganiques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluênesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.
Les composés de formule V ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Ainsi, par exemple, on traite une 2-halopyridine substituée par un hydroxy-alcoyle inférieur avec un halogénure d'acyle comme le chlorure de benzoyle, en utilisant des conditions réactionnelles connues, pour donner l'halopyridine substituée par un acyloxy-alcoyle inférieur correspondante, que l'on transforme pour donner le N-oxyde de formule V correspondant avec un agent peroxydant comme l'acide m-chloroperbenzoïque en présence d'un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halogène comme le chlorure de méthylène. On neutralise le mélange réactionnel obtenu avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, puis on recueille le N-oxyde obtenu.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels utilisables en pharmacie, inhibent l'anaphylaxie cutanée chez le rat, et sont donc utiles dans la prévention des réactions allergiques ;
on peut par exemple les utiliser dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. L'activité anti-anaphylactique peut être démontrée par le test d'anaphylaxie cutanée passive (test PCA) chez le rat. Cette expérience met en jeu la sensibilisation locale passive des rats par injection intradermique d'antisera. Au bout d'une période de latence de 24 heures, on administre par voie intra-pêritonéale le composé expérimental, dans ce cas une pyrido[2,1-b]quinazoline, puis, au bout de 5 minutes, on procède à une injection intra-veineuse de réactif et de teinture bleue d'Evans. Les manifestations associées à la réaction localisée antigèneanticorps, mène à la formation de papules dermiques dont on mesure la taille.
On prend comme mesure de l'activité du composé expérimental sa capacité à diminuer la taille des papules en la comparant à celle des composés-témoins.
Lorsque l'on utilise comme composé expérimental un compo-
<EMI ID=68.1>
[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique à une dose de 16 mg/kg par voie intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de
63 %. Lorsque l'on utilise le sel de sodium de l'acide 2-méthoxyll-oxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique comme composétémoin à une dose de 16 mg/kg par voie intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de 86 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique des composés de formule I chez le cobaye activement sensibilisé (IgG). Dans cette expérience, on sensibilise le cobaye par voie intra-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
avec un antigène (sérum de cheval) qui déclenche immédiatement la réaction du type hypersensibilité immédiate (bronchospasme IHR). Lorsque l'on administre par voie intra-veineuse un composé antiallergique avant l'antigène, l'IHR est bloqué, ce qui empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide
<EMI ID=71.1>
une dose orale de 200 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 65 %. Lorsque le composé précédent est administré par voie intra-veineuse à une dose de 20 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 54 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique chez le rat passivement sensibilisé (IgE). Dans cette expérience, on administre par voie intra-veineuse des anti-sera à un rat 18 heures avant l'épreuve de l'antigène intra-veineux (albumine d'oeuf). L'épreuve de l'antigène déclenche l'IHR. Lorsque l'on administre un composé anti-allergique'par voie intra-veineuse avant l'épreuve de l'antigène, il inhibe l'IHR et empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide
<EMI ID=72.1>
une dose orale de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 59 %. Lorsque l'on administre le précédent composé par voie intra-veineuse à une dose de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 83 %.
On peut administrer les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables oralement ou parentêralement
<EMI ID=73.1>
phylactique de l'asthme bronchique, en ajustant les doses aux besoins individuels. On peut les administrer en thérapeutique, par exemple, oralement ou parentëralement, en incorporant une dose thérapeutique sous une forme de base classique, comme les comprimés, les capsules, les élixirs, les suspensions, les solutions, etc. On peut les administrer mélangés avec des supports ou excipients pharmaceutiquement classiques, comme par exemple l'amidon de mais, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, le talc, le lactose, etc. En outre, on peut les administrer en présence de tampons,
ou d'agents utilisés pour ajuster à l'isotonicité, et l'on peut,
si on le désire, soumettre les formes de base pharmaceutiques à des traitements pharmaceutiques classiques, comme par exemple une stérilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on peut ajuster les doses aux besoins individuels. Ces doses peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles.
La quantité de médicament actif présente dans les formes de base décrites ci-dessus est variable. On préfère cependant fournir des capsules ou des comprimés contenant d'environ 10 mg à environ 20 mg de la base de formule I ou une quantité équivalente d'un sel de ce corps médicalement acceptable.
La fréquence d'administration d'une telle forme de base
au malade varie selon la quantité de médicament actif présent et les besoins du malade. Cependant, dans des circonstances ordinaires, on peut administrer journellement jusqu'à environ 20 mg/kg
du composé en plusieurs doses. Il faut cependant comprendre que les doses ici mentionnées ne figurent qu'à titre d'exemple et qu'elles ne doivent en aucun cas limiter la portée ou l'application de cette invention.
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention. Les.températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine
On refroidit dans un bain glacé une solution de 5,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 8,56 ml d'azothydrure de diphénylphosphoryle dans 25 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte 4,27 ml
<EMI ID=74.1>
mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant la nuit et on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 3 x 500 ml de dichlorométhane et on lave les couches organiques réunies avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile que l'on dissout dans 15 ml d'éthanol et que l'on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique dans le THF. Après refroidissement, on obtient. 5,62 g (61 %) de chlorhydrate.de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbambyl)-pyridine, Pf 182-184[deg.]. Le filtrat donne encore 1,74 g (19 %) de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine, Pf 171-181[deg.].
EXEMPLE 2
Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-
11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide
On chauffe dans une température de bain de 150[deg.] sous un courant d'argon pendant 5 heures une suspension de 4,4 g de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine, 3,28 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide 5-méthoxyanthranilique et 0,2 g d'iodure de potassium dans 4 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel à l'êther et on filtre pour donner un solide jaune que l'on recristallise à partir de l'ëthanol-ëther pour donner 3,47 g (57 %) de chlorhydra-
<EMI ID=75.1>
quinazoline-8-carboxamide, Pf 249-251[deg.].
EXEMPLE 3
<EMI ID=76.1>
carboxamide
On chauffe pendant la nuit à une température de bain de
155[deg.] une suspension de 10,24 g de 2-chloro-5-carbamoylpyridine,
14,26 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 300 mg d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 30 ml d'éthanol et on recueille le précipité pour
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
tillon analytique, Pf 326[deg.].
EXEMPLE 4
<EMI ID=79.1>
zoline On chauffe à une température de bain de 170[deg.] pendant 4 heures sous un lent courant d'argon un mélange de 8, 3 g de 2chloro-5-cyanopyridine, 13,04 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 0,2 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec du méthanol et de l'éther et on filtre. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir du méthanol pour donner 6,02 g (40 %) de 8-cyano-2-méthoxy-11-oxo-
<EMI ID=80.1>
plus poussée à partir du méthanol-chlorure de méthylène donne l'échantillon analytique, Pf 284-285[deg.].
EXEMPLE 5
Préparation des acides pyrido[2,1-bjquinazoline-8-carboxyliques 2-substitués
Procédé A
La synthèse des acides pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxyliques 2-substitués par condensation de l'acide anthranilique appropriés avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la synthèse de l'acide 2-méthyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline8-carboxylique : on chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 28,7 g d'acide 5-méthylanthranilique, 25,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,32 g d'iodure de potassium dans 50 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner 31,8 g d'un solide jaune, Pf 295-310[deg.]. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique donne 15,3 g (38 %)
<EMI ID=81.1>
que, Pf supérieur à 310[deg.].
Procédé B
La réaction d'un chlorhydrate d'acide anthranilique avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la préparation de l'acide 2-éthoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 145-150[deg.] pendant la nuit une suspension de 7,5 g de chlorhydrate de l'acide 5-éthoxyanthranilique, 6,3 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,2 g d'iodure de potassium dans 12 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner
7,7 g, Pf 260-265[deg.]. La recristallisation à partir du DMF donne 4,14 g (42 %) d'acide 2-éthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-
<EMI ID=82.1> Procédé C
La réaction des chlorhydrates d'anthranilate de méthyle substitués avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par
<EMI ID=83.1>
line-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit une suspension de 134 g de chlorhydrate de méthyl5-mêthoxy-anthranilate, 106,7 g d'acide 6-chloronicotinique, et 9,0 g d'iodure de potassium dans 300 ml de triglyme. On dilue la suspension obtenue avec 200 ml d'êthanol et on filtre pour donner
177,9 g, Pf 278-290[deg.]. La recristallisation à partir de 2,5 1 de DMF et de 500 ml d'acide acétique glacial donne 93,3 g (56 %)
<EMI ID=84.1>
que, Pf supérieur à 310[deg.].
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 6
Préparation de l'hémichlorhydrate de la 2-méthoxy-ll-oxo-11H-8-
<EMI ID=88.1>
On chauffe à une température de bain de 100[deg.] pendant la nuit une suspension de 7,0 g de 8-cyano-2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline, 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium dans 70 ml de DMF et on ajoute encore 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium. Après avoir attendu pendant encore 6 heures, on laisse le mélange réactionnel refroidir et on filtre. On recristallise le solide jaune recueilli à partir du méthanol aqueux contenant de l'acide chlorhydrique pour donner 5,55 g (68 %) de 2-méthoxy-ll-oxo-llH-
<EMI ID=89.1>
quinazoline-8-carboxylique et 2,52 g de bicarbonate de sodium
dans 20 ml d'hexaméthyl-phosphoramide et 3,0 ml d'iodure de méthyle, et on ajoute encore 2,52 g de bicarbonate de sodium et 3,0 ml d'iodure de méthyle. Après avoir attendu encore 48 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on recueille le précipité. La trituration du tourteau de filtration avec du méthanol
<EMI ID=90.1>
rido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate, Pf 205-208[deg.], et une seconde récolte se monte à 0,43 g (7 %), Pf 195-200[deg.]. On cristallise une
<EMI ID=91.1>
drique pour donner le sel chlorhydrique, Pf 235-238[deg.].
B. On agite à la température ambiante pendant 48 heures une suspension de 2,40 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique et 2,4 g de carbonate de potassium
dans 25 ml de DMF et 2,5 ml d'iodure de méthyle. On dilue le mélange obtenu avec 75 ml d'eau et on recueille le précipité jaune, 2,36 g (94 %), Pf 188-195[deg.]. La recristallisation à partir du mêthanol-acide chlorhydrique-acide acétique donne 2,24 g (79 %) de
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
xylique
On répartit une fraction de 12,5 g du chlorhydrate du
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
l'eau et de la saumure, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer à froid. On ajoute l'huile obtenue à une suspension mécaniquement agitée de 5,00 g d'acide 2-méthoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique dans 60 ml d'isopropanol sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol-éther pour donner 5,72 g (76 %) de chlorhydrate de
(2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthoxy-11-oxo-11H-pyri-
<EMI ID=96.1>
tion supplémentaire à partir du DMF-acide acétique élève le point de fusion à 255-258[deg.].
EXEMPLE 9
<EMI ID=97.1>
pyrido[2,1-b]quinazoline
On fait refluer pendant 3 heures une solution de 6,0 g
<EMI ID=98.1>
que dans 100 ml-de chlorure de thionyle. On fait évaporer la réaction jusqu'à siccité et on met le résidu solide en suspension dans
200 ml de THF sec. On fait barboter de la diméthylamine à travers le mélange jusqu'à ce que la couleur vire du jaune ou jaune-vert et on recueille le solide, puis on le dissout dans le méthanol, on filtre la solution et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir de 500 ml d'acétate d'éthyle pour don-
<EMI ID=99.1>
11H-pyrido[2,1-b]quinazoline, Pf 190-196[deg.]. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane puis à partir de l'acétate d'éthyle élève le Pf à 197-199[deg.].
EXEMPLE 10
Préparation du méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine
A une solution refroidie à 0[deg.], de 24,41 g de 2-chloro-5hydroxymêthylpyridine dans 250 ml de chlorure de méthylène sec et 27,0 ml de triéthylamine sèche, on ajoute goutte à goutte 23,0 ml
<EMI ID=100.1>
1 heure et à la température ambiante pendant 2 heures. On le dilue ensuite avec 500 ml de chlorure de méthylène et on le lave avec des fractions de 100 ml d'eau, de bicarbonate de sodium saturé et - de chlorure de sodium saturé. Par séchage sur carbonate de potassium et évaporation on obtient 45,4 g d'un semi-solide jaune que l'on distille à travers un appareil à circuit court pour donner
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
La recristallisation à partir de l'éther-ligrolne donne, après filtration pour enlever un peu de produit insoluble, 33,42 g
<EMI ID=103.1>
l'éther-hexane ; il fond à 59-62[deg.]..
EXEMPLE 11
Préparation du méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde
On agite à la température ambiante pendant 5 jours une solution de 33,42 g de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine et
75 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 1800 ml de chlorure de mé-
<EMI ID=104.1>
2 x 500 ml d'eau et 1 x 500 ml de saumure et on sèche sur carbonate de potassium. L'évaporation donne un solide jaune, qui, après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 25,87 g
(73 %) de méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde, Pf
116-121[deg.]. L'échantillon analytique est obtenu à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 120-123[deg.].
EXEMPLE 12
Préparation du benzoate de 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-11H-pyrido-
<EMI ID=105.1>
On chauffe à une température de bain de 120[deg.] pendant la nuit une suspension de 5,00 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 3,90 g de méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde dans 9 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel avec 15 ml d'éthanol et on filtre pour donner 3,79 g
<EMI ID=106.1>
quinazoline-11-one brut, Pf 206-219[deg.]. La trituration avec du méthanol bouillant donne 1,75 g (33 %), Pf 226-229[deg.]. Deux recristallisations à partir de l'acide acétique aqueux donnent un échantillon, Pf 228-230[deg.].
EXEMPLE 13
Ti
<EMI ID=107.1>
11-one dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 7 ml d'éthanol. Après refroidissement, il se sépare 0,60 g (42 %) de chlorhy-
<EMI ID=108.1>
11-one, Pf 248-251[deg.] (déc.), et le filtrat donne encore 0,72 g
(51 %), Pf 244-248[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acide chlorhydrique méthanolique-éther ; il fond à 253-255[deg.]
(déc. ) .
EXEMPLE 14
Préparation de l'acide 2-nitro-5-méthylthiobenzoIque
A une solution de 50 ml de méthyl-mercaptan dans 200 ml de DMF, on ajoute 48 g d'hydrure de sodium en plusieurs fois à -40[deg.]. Après la fin de la réaction qui s'ensuit, on ajoute 100,0 g d'acide 5-chloro-2-nitrobenzolque. On laisse la température de la réac-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on recueille le produit, 102,3 g (97 %), Pf 165-169[deg.]. La recristallisation
à partir du méthanol-acétate d'éthyle donne 52,14 g, Pf 173-174[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 174-175[deg.].
EXEMPLE 15
Préparation du 2-amino-5-méthylthiobenzoate de méthyle
<EMI ID=111.1>
thio-benzoïque dans 250 ml de méthanol, on ajoute une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que la réaction est terminée. On fait évaporer la solution obtenue jusqu'à siccité et on l'utilise telle quelle. Dans un cas, on cristallise le produit brut à partir du méthanol pour donner des aiguilles jaunes de 2-nitro-5-mêthylthiobenzoate de méthyle, Pf 53-54[deg.].
On met en suspension 55,5 g de produit brut ci-dessus avec
55,5 g de poudre de fer dans 280 ml d'acide acétique glacial. On élève la température du bain à 125[deg.] pendant 30 minutes, puis on laisse la suspension grise obtenue se refroidir et on la filtre à travers de la Célite. L'évaporation donne un résidu foncé, huileux, que l'on triture avec de l'acide chlorhydrique méthanolique pour donner un solide blanc que l'on cristallise à partir du méthanoléther pour donner 33,32 g (58 %) de chlorhydrate de 2-amino-5-
<EMI ID=112.1>
du filtrat une seconde récolte de 7,35 g (13 %), Pf 191-192[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir du méthanol-éther,
Pf 196-197[deg.].
EXEMPLE 16
Préparation du chlorhydrate de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyri-
<EMI ID=113.1>
On équipe un ballon de 1,0 litre à 3 goulots avec un agitateur mécanique, une arrivée d'argon, un condensateur et récepteur
à circuit court, un bain d'huile, une plaque chauffante, une montre thermométrique, un appareil de contrôle de la température et un thermomètre de bain. On fait passer de l'argon à travers le ballon et on charge avec 135 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 135 g d'acide 6-chloronicotinique, 2,0 g d'iodure de potassium et 400 ml
<EMI ID=114.1>
lange réactionnel et on le chauffe sous un lent courant d'argon. Lorsque la température du bain atteint environ 140[deg.], la plus grande partie du solide s'est dissoute. Si l'on continue à chauffer, le produit se précipite lentement sous la forme d'un solide jaune. On maintient la température du bain à 150[deg.] pendant la nuit et on continue de faire passer un lent courant d'argon au-dessus du mélange réactionnel agité. On refroidit le mélange épais obtenu à moins de 50[deg.] puis on le triture avec 200 ml d'éthanol. On filtre sous vide la bouillie obtenue, on la lave avec 100 ml d'éthanol absolu, on comprime jusqu'à siccité puis on fait sécher pendant la nuit à 60[deg.] sous un vide poussé pour donner 326 g de produit
<EMI ID=115.1>
11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique.
EXEMPLE 17
<EMI ID=116.1>
On dissout 326 g du chlorhydrate brut de l'exemple 16 dans 6,2 1 de pyridine (25 ml/g en supposant un rendement théorique de 100 %) et on chauffe au reflux dans un ballon de 12 1. à 3 goulots. A la solution agitée et au reflux, on ajoute 81,1 ml d'éthylènediamine distillée pendant une période de 5 minutes et on fait refluer pendant 10 minutes la bouillie obtenue. On retire alors l'enveloppe chauffante et on laisse refroidir la réaction agitée
à la température ambiante (pendant environ 4 heures). On recueille les cristaux par filtration sous vide, on les lave avec 3 x 250 ml de pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on sèche à poids constant sous vide à 60[deg.] pendant la nuit pour donner 189,8 g du sel d'éthylènediamine du produit sous forme d'un solide jaune. On re-
<EMI ID=117.1>
On verse la solution aqueuse chaude dans un ballon à 3 goulots contenant 500 ml de pyridine au reflux puis on ajoute lentement à la solution au reflux 5,2 1 de pyridine. A la fin de l'addition, on commence.une distillation atmosphérique de l'azéotrope pyridineeau. Pendant la distillation, on ajoute encore lentement 1,0 litre de pyridine (pendant une période d'une heure) au mélange agité et le produit commence à se séparer. La distillation continue jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 110[deg.]C puis
on arrête (on recueille environ 2,7 1 de distillat) et on laisse le mélange refroidir en-dessous de la température da reflux. On ajoute alors 27 ml d'éthylènediamine distillé et on laisse le mélange agité refroidir à la température ambiante pendant 3 heures. On recueille les cristaux obtenus, on les.lave avec une petite fraction de pyridine et on comprime rapidement jusqu'à siccité. On utilisé directement leproduit (environ 200 g) on on' le garde sous
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
agite à la température ambiante tout en ajoutant goutte à goutte pendant une période de 2 heures une solution de 300 ml d'acide acétique, glacial dissoute dans 1,5 1 d'eau. On évalue le pH final du mélange à environ 4 avec du papier Accutint, intervalle No. 70.
<EMI ID=120.1>
et on sèche pendant la: nuit à 100[deg.], sous vide pour donner 95 g de solide jaune fondant à 322[deg.]. On cristallise ce produit en le dissolvant dans 1,25 1 de pyridine au reflux. On filtre rapidement sous vide la solution très chaude à travers un buchner entouré d'un manteau de vapeur. On lave le filtre et le ballon avec 300 ml de pyridine bouillante. On transfère le filtrat dans un erlenmeyer de 2 1 à large embouchure et on chauffe pour redissoudre tous les solides. On laisse se refroidir lentement à la température ambiante
<EMI ID=121.1>
On filtre les cristaux, on les lave avec 200 ml de pyridine froide, on comprime jusqu'à siccité et on sèche sous vide à 115[deg.] pendant la nuit sous un faible courant d'azote pour donner 87,6 g du produit, Pf 325[deg.].
EXEMPLE 19
Préparation du sel de sodium monohydraté de l'acide 2-méthoxy-ll-
<EMI ID=122.1>
On agite 27,023 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique dans 50 ml d'eau à la température ambiante en ajoutant 100 ml d'une solution 1,ON d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange obtenu pendant environ 30 minutes jusqu'à ce que la plus grande partie des solides se soit dissoute. On filtre alors la solution sous vide pour retirer les fractions inso-
<EMI ID=123.1>
avec 1,0 1 de pyridine. On chauffe au reflux la bouillie obtenue, et, à cette température, tous les solides se dissolvent. On commence la distillation atmosphérique du solvant en ajoutant lentement 1,0 1 de pyridine. Le produit quinazolinique commence à se séparer mais on continue la distillation jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 100[deg.] (environ 1 litre de distillat). On refroidit alors la bouillie à la température ambiante pendant
<EMI ID=124.1>
Ceci donne 30,2 g (97,0 %) du sei de sodium monohydraté mentionné
<EMI ID=125.1>
EXEMPLE 20
<EMI ID=126.1>
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.]
<EMI ID=127.1> d'acide 5-méthoxyanthranilique, 2,65 g d'acide 2-chloroisonicotinique et 0,135 g d'iodure de potassium dans 13 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 40 ml de méthanol, et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d'éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en acide libre par traitement avec l'acide acétique et recristallisation à partir de l'acide acétique pour
<EMI ID=128.1>
quinazoline-7-carboxylique pur, Pf 323-327[deg.].
EXEMPLE 21
<EMI ID=129.1>
line-6-carboxylique
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant 17 heures sous un courant d'argon une suspension de 1,05 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,99 g d'acide 2-chloronicotinique et 0,050 g d'iodure de potassium dans 5 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 15 ml de mathanol et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation à partir de la N,N-DMF/acide acétique pour donner 0,67 g
<EMI ID=130.1>
carboxylique pur, Pf 272-273,5[deg.].
EXEMPLE 22
Préparation du 8-carboxylate de pivaloyloxyméthyl-2-méthoxy-11 oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline
<EMI ID=131.1>
zoline-8-carboxylique en suspension dans 30 ml de DMF, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine. A la solution claire, on ajoute 0,4 ml
de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange et on le chauffe à une température de bain de 100[deg.] pendant 19 heures. On ajoute encore 0,3 ml de pivalate de chlorométhyle et on continue de chauffer à 100[deg.] pendant 4 heures 1/2. On retire le solvant avec une pompe à huile, on ajoute de l'eau, et on retire le produit brut par filtration. La purification s'effectue par chromatographie sur
15 g de gel de silice et élution avec de l'acétate d'êthyle à 60 %-
<EMI ID=132.1> EXEMPLE 23
<EMI ID=133.1>
quinazoline
On agite et on chauffe à une température de bain de 1500 pendant 21 heures sous un courant d'argon une suspension de 0,526 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,490 g de 2-chloro-5- .
<EMI ID=134.1>
triglyme. Après refroidissement, on ajoute 8 ml de méthanol et on retire le solide brun par filtration. La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice et élution avec l'acétate d'éthyle à 40 %-benzëne. On recristallise les fractions pures réunies à partir du chlorure de méthylène-éther pour donner 0,13 g
(14 %) de 2-méthoxy-8-acétyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, Pf 194-196[deg.].
EXEMPLE 24
<EMI ID=135.1>
line
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.] sous argon pendant 1 heure 1/4 un mélange de 0,836 g d'acide 5méthoxyanthranilique, 0,858 g d'acide 2-chloropyridine-5-acétique et 15 mg d'iodure de potassium. Après refroidissement, on triture la masse solide avec de l'alcool isopropylique et on filtre le solide jaune. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d'éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en acide libre par traitement avec de l'acide acétique pour donner 0,054 g (3,8 %) d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazolirie-8-acétique pur, Pf 281-282[deg.].
EXEMPLE 25
<EMI ID=136.1>
line-8-carboxylique
On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 11,6 g d'acide 5n-butylanthranilique, 9,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,1 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
produit un sel soluble dans l'eau pure. On dissout ce sel dans l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué, puis on recristallise à partir du DMF-acide acétique-eau pour donner 1,8 g (10,1 %) d'acide 2-n-butyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique pur, Pf 250-253[deg.].
EXEMPLE 26
<EMI ID=139.1>
8-carboxylique
On synthétise ce composé selon le procédé décrit dans
<EMI ID=140.1>
EXEMPLE 27
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de
<EMI ID=141.1>
boxylique
On répartit une fraction de 9,2 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle entre 50 ml. d'hydroxyde de sodium 4N et .
100 ml d'éther. On lave les couches d'êther réunies avec de l'eau et de la saumure saturée, on les lave sur du carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile, on ajoute 100 ml d'isopropanol sec et 4,0 g d'acide
<EMI ID=142.1>
On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on refroidit. On recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol
<EMI ID=143.1>
de l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, Pf 208-209[deg.].
EXEMPLE 28
<EMI ID=144.1>
quinazoline
On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon un mélange de 16,7 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 10,0 g de 2-chloro-5-cyanopyridine et 0,01 g d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidisse- ment, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau. On re- cueille un solide gommeux, on le dissout dans l'acétate d'éthyle très chaud, on filtre et on fait évaporer le filtrat pour donner 8,4 g de produit brut (rendement 38 %). Deux recristallisations
de ce solide à partir du DMF-acide acétique-eau donnent la 8-cyano2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, Pf 234-
236[deg.].
EXEMPLE 29
<EMI ID=145.1>
On chauffe à 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 1,0 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 1,1 g de benzoate de 6-chloro-3-pyridineméthanol et 0,01 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans le méthanol très chaud, on filtre et on fait évaporer pour donner une huile orange. Par séparation chromatographique et recristallisation à partir de l'hexane-dichlorométhane, on obtient le 8-hydroxyméthyl-2-isopropoxy-11Hpyrido[2,1-b]quinazoline-11-one, Pf 123-126[deg.].
EXEMPLE 30
Préparation du 2-bromo-4-isopropyl-acétanilide
On agite et on fait refluer pendant 2 heures une solution de 50 g de 4-isopropylaniline dans 160 ml d'acide acétique glacial. On refroidit alors la solution à 45[deg.] et on commence à ajouter goutte à goutte 60 g de brome. On continue l'addition à un rythme permettant de maintenir la température de la solution réactionnelle en-dessous de 55[deg.]. Après la fin de l'addition, on agite la réaction pendant 1 heure. On verse alors le liquide sombre dans
2 1 de glace pilée tout en agitant. On agite la suspension obtenue pendant 10 minutes en ajoutant 5,0 g de bisulfite de sodium. On agite cette suspension jusqu'à ce que la coloration du brome ait disparu. On filtre alors le solide, on le lave à l'eau et on sèche à l'air pendant la nuit.
On recristallise le solide humide (115 g) à partir de
1,0 1 d'êthanol aqueux à 50 % pour donner 64,4 g (68,2 %) de 4isopropyl-2-bromo-acétanilide, Pf 122-126[deg.].
EXEMPLE 31
Préparation du 2-cyano-4-isopropylacêtanilide
On chauffe et on agite à 180[deg.] pendant 7 heures une solution de 1,0075 g de 2-bromo-4-isopropylacétanilide et 0,7308 g de cyanure cuivreux dans 10 ml de N-méthyl-pyrrolidinone. On verse le mélange réactionnel dans 1 ml d'êthylènediamine dans 50 ml d'eau et on agite vigoureusement pendant 5 minutes. Après extraction au chloroforme, on lave l'extrait avec une solution à 10 % de cyanure de sodium, on le lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour donner une huile. On retire la N-
<EMI ID=146.1>
mm) et le résidu visqueux cristallise en se refroidissant. La recristallisation à partir de l'éther-hexane donne le 2-cyano-4isopropylacétanilide (0,5920 g, Pf 98-100[deg.]).
EXEMPLE 32
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
On fait refluer pendant 2 heures 1/2 une solution de 0,4870 g de 2-cyano-4-isopropylacétanilide dans 5 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide sulfurique à 50 %. On concentre la solution à un faible volume avec une pompe à huile. On ajoute de l'eau
(5 ml) et on ajuste le pH à 4 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 6N. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le sèche pour donner 0,3426 g de produit. La recristallisàtion à partir de la ligrolne donne l'acide 5-isopropylanthranilique (0,3010 g,
P f 75-80[deg.])...
EXEMPLE 33
Préparation du 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide
A 15,20 g de 4-cyclopropylacétanilide(l) et 10,45 g d'acétamide dissous dans 1 litre de chloroforme et refroidi à -25[deg.], on ajoute goutte à goutte une solution de 13,8 g de brome dans 300 ml de chloroforme tout en agitant pendant 2 heures. On agite le mélan-
<EMI ID=147.1>
chauffer à 5[deg.]. Après filtration pour retirer le précipité, on concentre le filtrat sous vide. On dissout le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide pour donner un solide orange. On chromatographie ceci sur 1,2 kg de gel de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle à 40 %-toluène. On concentre sous vide les fractions pures réunies pour donner 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide,
Pf 108,5-110[deg.].
EXEMPLE 34
Préparation du 2-cyano-4-cyclopropylacétanilide
On agite et on fait refluer pendant 3 heures une solution de 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide dans 500 ml de DMF anhydre et 8,96 g de cyanure cuivreux. Après refroidissement à
<EMI ID=148.1>
25[deg.], on retire le DMF sous vide. On agite le résidu avec 15 ml d'éthylène-diamine dans 500 ml d'eau pendant 30 minutes puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour donner un solide. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 6,45 g de 2-cyano-4-cyclopropylacêtanilide pur, Pf 140-141[deg.].
EXEMPLE 35
Préparation de l'acide 5-cyclopropylanthranilique
A une solution de 6,30 g de 2-cyano-4-cyclopropylacêtanilide dans 60 ml d'éthylëneglycol-60 ml d'eau, on ajoute 8,86 g d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 19 heures. Après refroidissement, on ajoute
1 litre d'eau. On retire par filtration le solide qui s'est précipité et on extrait plusieurs fois le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse basique à un pH de 3 avec de l'acide acétique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre sous vide, pour donner un solide, l'extrait séché
(sur sulfate de sodium). La cristallisation à partir de l'éther-
<EMI ID=149.1>
157-158,5[deg.].
EXEMPLE 36
<EMI ID=150.1>
zoline-8-carboxylique
On chauffe pendant la nuit (température du bain : 150[deg.]) sous un courant d'argon une suspension de 6,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, 5,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,05 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on filtre pour donner 5,89 g de produit brut, Pf 280-287[deg.]. On dissout le produit dans la pyridine très chaude et on le traite avec de l'éthylènediamine pour donner le sel correspondant que l'on recueille par filtration. On dissout ce sel dans l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique-eau donne 2,5 g (26,6 %)
<EMI ID=151.1>
lique, Pf 314-316[deg.].
<EMI ID=152.1>
On répartit 5,8 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle entre 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 100 ml d'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau et de la saumure-saturée, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile/on ajoute 200 ml d'isopropanol et 2,4 g d'acide 2-isopropyl- <EMI ID=153.1>
-refluer le mélange pendant.3 heures et on refroidit. On recueille les solides et on les recristallise à partir du méthanol pour donner 1,87 g (53,4 %) de chlorhydrate de (2-diéthylaminoéthyl) ester de l'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline8-carboxylique, Pf 220-222[deg.]...
EXEMPLE 38
<EMI ID=154.1>
On fait refluer pendant 24 heures un mélange de 5,0 1 d'eau, 800.g d'hydroxyde de sodium et 54 g d'acide 5-chloro-2-ni-
<EMI ID=155.1>
1 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux
<EMI ID=156.1>
réunis sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre à travers de la
<EMI ID=157.1> On extrait alors le mélange 3 fois avec 500 ml d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 500 ml de saumure saturée, on les sèche sur carbonate de potassium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile jaune qui cristallise après refroidissement pour donner 74,0 g d'ester isopro-
<EMI ID=158.1>
On peut distiller le produit sous un vide poussé pour donner le produit pur, Pf 51-52[deg.].
EXEMPLE 40
Préparation de l'acide 5-isopropoxy-anthranilique
On dissout 74,0 g d'ester isopropylique de l'acide 5-isopropoxy-2-nitrobenzolque dans 650 ml d'éthanol et 154 ml d'une solution 4N d'hydroxyde de sodium. On agite cette solution à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 2,0 1 d'eau et on le lave 3 fois avec 1 litre de dichlorométhane. On acidifie alors la couche aqueuse à un pH inférieur à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait
3 fois avec 1,0 litre d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 1,0 litre de saumure saturée, on sèche.sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile.orange (65,9 g) qui se solidifie en refroidissant Pf 129-131[deg.]._On dissout le solide ci-dessus dans 1,0 litre d'acétate d'éthyle et on l'hydrogène en utilisant 3,1 g de palladium
à 10 % sur charbon comme catalyseur. Après la fin de l'absorption d'hydrogène; on retire le catalyseur par filtration et on fait
<EMI ID=159.1>
122[deg.]) .
EXEMPLE 41
<EMI ID=160.1>
zoline-8-carboxylique
<EMI ID=161.1>
et 50 ml de triglyme. On refroidit le mélange réactidnnel, on le dilue avec environ 50 ml d'éthanol et on filtre pour donner 18,9 g
<EMI ID=162.1> filtre les cristaux précipités, on les lave avec de la pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on dissout dans 50 ml d'eau. On agite cette solution aqueuse et on l'acidifie soigneusement avec de l'acide acétique dilué. On recueille les cristaux précipités; on les lave avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther et on sèche pour donner 9,8 g d'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,Pf 278-280[deg.].
EXEMPLE 42
<EMI ID=163.1>
zoline-8-carboxylique
On immerge dans un bain d'huile préchauffé à 150[deg.] un mélange intime agité de 50 g de chlorhydrate de 5-méthyl-mercapto-anthranilate de méthyle, 34,7 g d'acide 6-chloro-nicotinique et
0,1 g d'iodure de potassium. On ajoute soigneusement au mélange
40 ml de triglyme. On chauffe le mélange réactionnel à 175[deg.] pendant
16 heures sous un lent courant d'argon. On refroidit la réaction et on dissout le résidu solide dans le DMF chaud et l'acide acétique glacial, on filtre et on refroidit. On recueille le produit précipité, on le lave avec de l'éthanol et on sèche pour donner
<EMI ID=164.1>
zoline-8-carboxylique, Pf 303-320[deg.].
On dissout le produit brut (10 g) dans 150 ml de pyridine très chaude. A cette solution très chaude, on ajoute environ
<EMI ID=165.1>
qu'il refroidit. On recueille les cristaux obtenus, on les comprime jusqu'à siccité et on les dissout dans l'eau. On acidifie soigneusement cette solution avec de l'acide acétique dilué, puis on filtre le produit précipité et on sèche pour donner 1,7 g de pro-
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 43
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
On répartit 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de N,N-di-
<EMI ID=169.1>
d'hydroxyde de sodium. On extrait 2 fois la couche aqueuse avec
50 ml d'éther et on lave les couches éthérées réunies avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure saturée. On sèche alors la phase organi-que sur carbonate de potassium anhydre, on filtre Il _travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée (1,61 g). On dissout cette huile dans 35 ml d'isopropanol et on ajoute à cette solution agitée 1,15 g d'acide 2-méthylthio-lloxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique purifia. On fait refluer le mélange réactionnel obtenu pendant 4 heures et on refroidit. On recueille par filtration le produit cristallin et on le recristallise à partir du méthanol pour donner 1,16 g (92 %)
du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llHpyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique recherché sous la forme
<EMI ID=170.1>
EXEMPLE 44
Préparation de l'acide 2-cyclopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique
On fait bouillir pour retirer le toluène une solution de 2,12 g d'acide 5-cyclopropylanthranilique et de 1,89 g d'acide 6chloronicotinique dans 20 ml de toluène. On chauffe le mélange solide obtenu à 150[deg.] pendant 25 minutes. Après refroidissement, on triture le résidu solide avec de l'éther et on filtre. On recristallise le solide résultant à partir de l'acide acétique puis à partir de l'éthanol pour donner 0,�75 g d'acide 2-cyclopropyl-
<EMI ID=171.1>
On fait réagir l'acide avec du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans l'isopropanol, comme il est dit dans l'exemple 37,
<EMI ID=172.1>
lique.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
zoline
On chauffe à une température de bain à 1500 sous une atmosphère d'argon pendant 7 heures une suspension de 15,50 g d'acide 5-bromoanthranilique, 11,9 g de 2-chloro-5-acétylpyridine et 0,50 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. On ajoute
40 ml de méthanol et on agite le mélange dans un bain glacé pendant 30 minutes et on filtre. On met le produit en suspension dans 500 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on <EMI ID=175.1>
extrait avec du chloroforme. On concentre l'extrait pour donner un solide jaune (9,70 g) que l'on cristallise et recristallise à partir du chlorure de méthylène-éther pour donner 5,10 g de
<EMI ID=176.1>
221-224[deg.]).
EXEMPLE 46
Préparation du 4-isopropyl-isonitrosoacétanilide
A une solution agitée de 1480 g de sulfate de sodium décahydraté dissous dans 1,8 1 d'eau, on ajoute les solutions suivantes : 100 g de p-isopropylaniline dissoute dans 440 ml d'eau et
66 ml d'acide chlorhydrique concentré, 244 g de chloral hydraté dissous dans 2,6 1 d'éthanol aqueux à 90 %, et 162 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 700 ml d'eau. On fait refluer ce mélange réactionnel pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante et on l'extrait avec 1,8 1 de dichlorométhane. On sépare la couche organique et on la fait évaporer pour donner une huile foncée. On répartit cette huile entre 1,0 1 d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 500 ml d'éther. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec 2 fractions de 500 ml d'éther. On acidifie alors la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec 3 fractions de 500 ml d'éther.
On sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Cêlite et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner 160 g de 4-isopropyl-isonitrosoacétanilide. On recristallise ce produit brut à partir de 250 ml de benzène pour donner 46,6 g de produit, Pf 126-130[deg.], '
EXEMPLE 47
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
<EMI ID=177.1>
concentré. On ajoute alors 46,6 g de 4-isopropylisonitrosoacétanilide à un rythme permettant de maintenir la température du mélange réactionnel entre 70 et 80[deg.]. On refroidit avec de l'eau autant que nécessaire. Après la fin de l'addition, on maintient la température du mélange à 80[deg.] pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans 4 1 de glace pilée. On agite la suspension obtenue pendant 15 minutes et on filtre la 5-isopropylisatine précipitée. On lave le solide ,avec de l'eau, on le recueille et on le dissout dans 460 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium. On filtre ce mélange pour retirer les fractions insolubles et on traite le filtrat avec du peroxyde à 30 % jusqu'à obtention d'un test positif à l'iodure d'amidon.
On refroidit le mélange réactionnel ci-dessus dans un bain glacé et on l'acidifie avec une solution 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH d'environ 4. On recueille le produit précipité et on le sèche pour donner 28,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, Pf 90-96[deg.]. Ce produit a une pureté suffisante pour les utilisations ultérieures.
EXEMPLE 48
<EMI ID=178.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon de mais dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire dans la machine à encapsuler.
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de.formule I, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et l'amidon de mais dans un mélangeur approprié pendant 1 à 15 minutes. Puis ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 15 minutes. Comprimer sur une presse appropriée.
EXEMPLE 50
<EMI ID=181.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec de l'amidon modifié et du stéarate de magnésium et introduire dans la machine à encapsuler.