BE876625R

BE876625R - Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant

Info

Publication number: BE876625R
Application number: BE6/46849A
Authority: BE
Inventors: T Atsumi; Y Takebayashi; Y Tarumi; H Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1979-05-29
Publication date: 1979-09-17

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
Hisao Yamamoto. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
sion ainsi que la préparation et l'application de ces composés.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
6/46 550 (délivré sous le n[deg.] de brevet 869 293) du 26 juillet 19?8, on indique qu'une formule de structure erronée a été affectée aux composée de l'invention décrits dans le brevet principal 856 403.

  
Il est cependant apparu que la formule indiquée dans ce brevet principal est en principe correcte mais peut être mieux représentée par l'équilibre entre les formes tautomères de la manière suivante

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R représente un groupe alkyle C..-C. ou, de préférence, un groupe adamantyle, ou un groupe phényle non substitué ou 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou un groupe acétamido.

  
Dans la présente description, l'expression

  
 <EMI ID=6.1> 

  
comportant de 1 à 17 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, iso-butyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle). L'expression "alkyle inférieur"

  
 <EMI ID=7.1> 

  
comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle). l'expression "alkoxy inférieur*' s'applique de préférence à" des chaînes alkoxy droites ou ramifiées comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
de préférence à une chaîne alkylthio droite ou ramifiée comportant de à 5 atomes de carbone (par exemple méthylthio, éthylthio). L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.

  
Selon l'invention, les dérivés imidazole-4-

  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
et sa. ou ses formes tautomères où R est comme défini ci-dessus,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
ou son dérivé silylaté avec un dérivé réactif d'acides carboxyliques de formule :

RCOOH (III)

  
dans laquelle R est comme défini ci-dessus.

  
Des exemples de dérivés réactifs préférés d'acier carboxylique de formule (III) sont les anhydrides et les halogénures d'acides carboxyliques, de préférence les chlorures.

  
La réaction peut s'effectuer généralement en refroidissant

  
 <EMI ID=13.1> 

  
halogénure= d'acide carboxylique peut s'effectuer généralement dans un solvant polaire inerte, de préférence en présence d'une base  inorganique ou organique tertiaire. Les exemples typiques de tels solvants polaires inertes sont la pyridine, le diméthylformamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde et le  diméthylacétamide. Dés exemples typiques desdits

  
 <EMI ID=14.1> 

  
le xylène. Des exemples de bases inorganiques préférées sont  l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'hydroxyde de potassium.

  
Des exemples de bases organiques tertiaires préférées sont la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline et la pyridine.

  
La réaction du 4-carbamoylimidazolium-5-olate avec les anhydrides d'acide carboxylique peut s'effectuer en présence ou en absence d'un solvant organique inerte (par exemple le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le formamide,

  
 <EMI ID=15.1>  l'acétate d'éthyle).

  
Les composés de formule (I) peuvent être également préparés par réaction d'un dérivé silylaté de 4-carbamoylimidazolium-5-olate avec les halogénures d'acide carboxylique précités dans des solvants organiques inertes (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, le n-hexane, le dichloroéthane, l'éther éthylique anhydre, le dioxanne anhydre, le tétrahydrofuranne anhydre).

  
La réaction peut être effectuée en refroidissant à une

  
 <EMI ID=16.1>  

  
 <EMI ID=17.1> 

  
formes tautomères suivantes :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
être douteuse.

  
Dans la première demande de brevet de perfectionnement, la Demanderesse a supposé'que l'acylation s'effectue de manière

  
 <EMI ID=20.1> 

  
5-olate.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Moins deux formes tautomères comme indiqué précédemment, -.chacune d'elles ainsi ,qu'éventuellement d'autres formes tautomères en équilibre avec celle-ci relevant de la présente invention. 

  
La demanderesse a trouvé que l'acylation s'effectue de manière spécifiquement localisée en position 5-0- du 4-carbamoylimidazolium-5-olate.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
de même qu'une activité puissante contre les tumeurs.

  
Par exemple,' les composés présentent une activité 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
et la 6-mercaptopurine.

  
Les composés I de la présente invention présentent une toxicité réduite.

  
L'activité immunosuppressive des composés de la présente invention, de l'azathioprine et 6-mercaptopurine sont repris dans le tableau qui suit- Après qu'une préparation de globules

  
 <EMI ID=25.1> 

  
à la souris, les composés ont été administrés par voie orale une fois par jour depuis le jour 0 au jour 3. Le nombre des

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1>  

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
Les composés de l'invention sont apparus comme posséder également une puissante activité anti-mitotique à l'égard

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les effets inhibiteurs sont particulièrement marqués contre les tumeurs solides.

  
L'activité anti-mitotique des composés de la présente invention.peut être estimée par la procédure décrite dans "Oyo-Yakuri", volume page 521.

  
Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux II et III qui suivent : 

  
r Tableau II - Activité antimitotique sur des tumeurs expérimentales

  
de la souris.

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Des souris mâles ICR-JCL de 5 semaines pesant entre

  
23 et 26 grammes ont été utilisées. Chaque groupe étudié était composé de 5 souris. Un million de cellules Sarcoma 180 sont injectées par voie intramusculaire dans la patte arrière. La drogue

  
a été administrée par voie intrapéritonéale aux jours 1, 3, 5, 7 et 9. Après avoir sacrifié la souris au jour 10, les tumeurs ont été prélevées et pesées. Le rapport d'inhibition (RI) de tumeur a été calculé selon la formule suivante : 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
Tableau III - Effet anti-mitotique sur des tumeurs expérimentales

  
de 'la souris

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Les animaux d'expérimentation étaient des souris CDF1 (6 souris par groupe).

  
La tumeur était la leucémie P 388 de la souris, l'inoculation se

  
 <EMI ID=34.1> 

  
L'administration se fait le 1er et le Semé jour par voie i.p.

  
La dose appliquée était de 100, 200 et 400 mg/kg.

  
. L'évaluation, de l'efficacité est appréciée par le temps de survie moyen.

  
Il est apparu que les composés de la présente invention possèdent également une activité anti-rhumatismale puissante

  
sur l'arthrite et une activité anti-néphritique sur les néphrites de Masugi. Les composés sont par conséquent également des agents thérapeutiques pour le rhumatisme et les néphrites.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
également une activité anticandidale et antivirale.

  
Les composés (I) de la présente invention se caractérisent par une faible toxicité. On n'observe pas de symptômes toxiques lorsque plus de 1000 mg/kg des composés sont administrés

  
 <EMI ID=36.1> 

  
diminution des leucocytes périphériques qui constituent un des effets secondaires les plus importants des immunosurpresseurs.

  
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à une dose journalière de 0,1 g à

  
 <EMI ID=37.1>  

  
rhumatismale ou néphritique ou à raison de 3 g à 10 g/personne

  
adulte comme agent anti-mitotique sous les formes de dosage classiques. Pour les administrations orales ou parentérales, on peut recourir

  
soit aux composés seuls soit aux composés en mélange avec des supports, diluants ou excipients pharmaceutiques classiques en vue d'obtenir

  
des préparations solides ou liquides habituelles (par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des suspensions, des émulsions, des solutions, en ayant recours aux techniques galéniques habituelles.

  
L'invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples illustratifs qui suivent destinés à illustrer uniquement. l'invention, mais qui ne présentent aucun caractère limitatif.

Exemple 1

  
 <EMI ID=38.1> 

  
5-olatc dans 5 ml de pyridine sèche, on ajoute 1,02 g de chlorure

  
de benzoyle à une température inférieure à 5[deg.]C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 2 heures en refroidissant à l'aide de glace. Ensuite, on sépare par filtration les cristaux, lave à l'eau et à l'éther et sèche pour obtenir le benzoate de

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 

Exemple 2

  
 <EMI ID=41.1> 

  
486 g de triéthylamine dans 6 ml de diméthylformamide anhydre,

  
on ajoute 770 mg de chlorure de p-cholobenz.oyle dans 3 "ni de diméthylformamide anhydre à une température inférieure à 5[deg.]C.

  
Le mélange est agité pendant 4 heures en refrcidissant à la glace. Les cristaux insolubles sont séparés par filtration, ensuite le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu qui est dissous dans le chloroforme. La solution chloroformée est lavée par de l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre  Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner le

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Les composés suivants ont été obtenus essentiellement par le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus :

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Pf. 214[deg.]C (déc.)

Exemple 3

  
Un mélange de 10 g d'hexaméthyldisilazane, une quantité catalytique de sulfate d'ammonium et 745 mg de 4-carbamoyl-3imidazolium-5-olate, est soumis à reflux pendant 1 1/2 heure. La solution est concentrée sous pression réduite pour donner le

  
 <EMI ID=44.1> 

  
résultant (345 mg) est dissous dans 30 ml de benzène sec.

  
A la solution benzénique, on ajoute 350 mg de chlorure de p-chl orobenzyle en refroidissant sur glace et ensuite le mélange est agitépendant 3 heures et encore 6 heures supplémentaires à la température ordinaire. La solution obtenue est évaporée sous vide jusqu'à sec

  
et le résultat solide est lavé par l'acétate d'éthyle pour obtenir

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(décomposition en charaonnant).

Exemple 4

  
A un mélange de 1,27 g de 4-carbamoyl-3-imidazolium-5-olate dans 
42,4 g d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium,

  
 <EMI ID=46.1>  20 ml de toluène à la température ordinaire. Après que l'addition  est terminée, on poursuit l'agitation du mélange pendant 4 heures.. On sépare par filtration les cristaux, lave par de l'eau et du

  
 <EMI ID=47.1> 

  
de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle, Pf. 206,5 - 208[deg.]C (déc.)

  
Les composés suivants sont également obtenue par un procédé similaire à celui décrit dons 1'exemple 4.

  
o-méthoxybenzoate de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Pf. 211[deg.]C (déc.).

Exemple 5

  
A une solution de chlorure de 1-adamantanecarbonyle
(39,73 g) dans 260 ml de pyridine, on ajoute 12,71 g de 4-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
est éliminée sons pression réduite. On ajoute au résidu 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau et agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé par de l'acétate d'éthyle pour obtenir le 1-adamantanecarboxylate

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Pf. 205 - 205,5[deg.]C (déc.)). La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éther diéthylique donne un échantillon analytiquement pur (forme p, Pf. 213,5-216,5[deg.]C (déc.)).

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=51.1>  

Exemple 6 

  
A une suspension de 1,016 g de 4-carbamoyl&#65533;midazolium5-olate dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,942 g de  triéthylamine à une température de 0 à 5[deg.]C et ensuite 3,50 g

  
 <EMI ID=52.1> 

  
fcrnamide, l'addition se faisant goutte à goutte en 24 minutes.

  
On agite le mélange réactionnel à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 23 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite. Le résidu est ajouté à 20 ml d'acétate d'éthyle et

  
20 ml d'eau et séché à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé par l'acétate d'éthyle

  
pour donner le <1>-adamantane-carboxylate de 5-carbamoyl-1Himidazole-4-yle. pratiquement pur (1,5 g, forme a, Pf. 206,5-
207,5[deg.]C (déc.)) qui est lavé soigneusement avec de l'acétate d'éthyle pour donner le produit pur de forme a de Pf. 211[deg.]C (déc.).

Exemple 7

  
 <EMI ID=53.1> 

  
qui n'a pas réagi est récupérée par filtration (210 mg).

  
Le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu on  ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est

  
 <EMI ID=54.1> 

Exemple 8

  
A une suspension de 1,271 g de 4-carbamoylimidazoliun5-date dans 16 ml de pyridine, on agcute goutte à goutte 4,371 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle dans 28 ml de

  
 <EMI ID=55.1> 

  
agité à une température de 65-67[deg.]C pendant 6 heures et ensuite  concentre sous pression réduite. Au résidu on ajoute 30 si d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Pf. 205-208[deg.]C (déc.)) à partir de la couche organique du filtrat après les opérations mentionnées ci-dessus.

Exemple 9

  
 <EMI ID=58.1> 

  
5-olate dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 7,768 g de triéthylamine à une température de 0 à 5[deg.]C et ensuite 14,00 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle dans 80 ml de diméthylformamide, l'addition se faisant goutte à goutte en 22 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 15 heures. On élimine le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure.

  
Le solide insoluble est filtré et lavé par de l'acétate d'éthyle pour donner le composé 1-adamantane-carboxylate de 5-carbamoyl-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
(déc.)).

Exemple 10

  
 <EMI ID=60.1> 

  
5-olate dans 104 ml de pyridine sèche, on ajoute 11,41 g de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agita à  <EMI ID=62.1> 

  
filtres, lavés par le chloroforme et 1.' éther diisopropylique, séchés sous vide pour donner 10,535 g de p-bromobenzoate de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle, Pf. 232-233[deg.]C (déc.).

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 

Exemple 11 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
5-olate dans 15 ml de pyridine sèche, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=66.1> 

  
atmosphère d'azote. Après agitation pendant 2 heures à une

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Du chloroforme (environ 20 ml) est ajouté au résidu et ensuite

  
on sépare les cristaux par filtration, les lave avec le chloroforme,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
On recristallise 447 mg de matière brute dans le N,N-diméthylformamide et dans l'eau.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
1435, 1255, 735. 

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Le composé suivant a été obtenu de la même manière que décrit ci-dessus.

  
1,258 g de p-méthylthiobenzoate de 5-carbamoyl-1H-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Pf. 219[deg.]C (charbonne).

  
On recristallise 512 mg de matière brute dans le N,N-diméthylforwamide et dans l'eau.

  
Quantité obtenue : 495 mg Pf. : 219[deg.]C (charbonne).

  
 <EMI ID=75.1> 

  
1370, 1270

  
Analyse élémentaire 

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
0,255 g de o-chlorobenzoate de 5-carbamoyl-1Himidazole-4-yle sont synthétisés à partir de 0,524 g de 4-carbamoylimidazolium-5-olate et 0,952 g de chlorure de o-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
1450, 1370, 1230, 1010, 730 Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
par exemple les composés suivants :

  
m-chlorobenzoate de 5-caxbamoyl-1H-imidazole-4-yle

  
 <EMI ID=82.1> 

  
ainsi que l'absence de composés de références fiables et d'information valable sur ce composé explique l'hésitation sur la nature  exacte et la formule qu'il faut attribuer aux composés obtenus selon l'invention.

  
L'analyse de structure cristalline par diffraction aux rayons X du dérivé adamantoyl imidazolone a permis d'élucider

  
la nature du composé obtenu et la manière dont sa formule pouvait être représentée.

  
Une confirmation a pu être obtenue par spectrographie C NMR et N NMR.

  
Par les études de structure effectuées sur les composés de l'invention,dans le domaine de la,chimie de l'imidazolone,

  
la Demanderesse a ouvert un champ nouveau pour des développements et des études complémentaires. Ceci en soi constitue un progrès technique car les preuves de structures de composés analogues dans le. bibliographie sont douteuses. Les composés de l'invention sont donc utiles également comme composés de référence qui permettent l'interprétation des spectres NMR d'autres composés. 

REVENDICATIONS

  
1.- Composé pouvant être représenté par l'équilibre des formes tautomères

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
un groupe adamantyle, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupa alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou

  
 <EMI ID=85.1>

Claims

2. Composé selon la revendication 1 caractérisé <EMI ID=86.1>

alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano,

<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>

16. Procédé pour la préparation de composés pouvant être représenta par l'équilibre des formes tautomères

<EMI ID=89.1>

<EMI ID=90.1>

substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-di oxy ou

<EMI ID=91.1>

<EMI ID=92.1>

ou son dérivé' silylaté avec un dérivé. réactif d'acides carboxyliques de formule :

RCOOH (III)

dans laquelle R est comme défini ci-dessus. 17. Composition pharmaceutique utile comme agents

<EMI ID=93.1>

qu'elle comporte une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 ou obtenu par le procédé de la revendication 16 et éventuellement un support, diluant ou

<EMI ID=94.1> La Demandresse souhaite attirer l'attention sur les erreurs matérielles suivantes dans le texte de sa demande :

Page 3, dernière ligne, après : solvant polaire inerte,

il y a lieu d'insérer : "éventuellement en mélange avec l'eau" Page 4, ligne 9, après : .., le carbonate de potassium

il y a lieu d'insérer : " .., le bicarbonate de potassium"

En effet, de manière analogue à ce qui est dit à la ligne précédente et qui concerne le carbone de sodium et le bicarbonate de potassium, peut également convenir en plus du carbonate de potassium, l'équivalent du bicarbonate de sodium, à savoir le bicarbonate de potassium.

<EMI ID=95.1>

d'un brevat d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond <EMI ID=96.1>

<EMI ID=97.1>

<EMI ID=98.1>

en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Elle autorise l'Administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.