CH655114A5

CH655114A5 - Derives de l'imidazotetrazinone, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Info

Publication number: CH655114A5
Application number: CH5007/82A
Authority: CH
Inventors: Edward Lunt; Malcolm Francis Graham Stevens; Robert Stone; Kenneth Robert Harr Wooldridge
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1981-08-24
Filing date: 1982-08-23
Publication date: 1986-03-27
Also published as: GEP19960641B; GR76863B; ES8400438A1; IT8222938A1; FI822921A0; IL66606A0; KR840001175A; AU571430B2; IT1152505B; JPH045029B2; NL192739C; ATA319182A; FI73434C; IE822026L; CA1197247A; KR890000094B1; IT8222938A0; DK377882A; AT380256B; SU1447284A3

Description

La présente invention concerne de nouvelles [3H]-imidazo-[5,l-d]-têtrazine-l,2,3,5 ones-4, leur préparation et les médicaments qui 50 les contiennent.

Les composés selon l'invention répondent à la formule générale:

0

60

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à

3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, c'est-à-dire

65 brome, iode ou de préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum

4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényles éventuellement substitués, ou R1 représente un radical cy-

3

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cloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclo-hexyle, et R2 représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux al-coyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les groupes cycloalcoyles, par exemple 5 méthylcarbamoyle ou diméthylcarbamoyle.

Lorsque R1 représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué par 2 ou 3 atomes d'halogène, ces atomes peuvent être identiques ou différents.

Lorsque le symbole R1 représente un radical alcoyle, alcényle ou io alcynyle substitué par un, deux ou trois groupes phényles éventuellement substitués, lesdits substituants éventuels peuvent être choisis parmi, par exemple, les groupes alcoxy ou alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy ou méthyle) et nitro, et le symbole R1 peut représenter par exemple un groupe benzyle ou p.- 15 méthoxybenzyle. Les groupes cycloalcoyles entrant dans la définition des symboles R1 et R2 contiennent 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.

Les dérivés de la tétrazine de formule générale I préférés sont ceux pour lesquels le symbole Rj représente un radical alcoyle de 1 à 20 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène (de préférence chlore,

fluor ou brome) ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy) ou par un radical phényle (éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy contenant 1 à 4 25 atomes de carbone, de préférence méthoxy), ou le symbole R] représente un radical alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone (de préférence allyle) ou un radical cyclohexyle.

De préférence, R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et plus spécialement 30 1 à 3 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor. Plus spécialement, R1 représente un radical méthyle ou halo-2 alcoyle, par exemple fluoro-2 éthyle ou de préférence chloro-2 éthyle.

De préférence, le symbole R2 représente un radical carbamoyle, 35 monoalcoylcarbamoyle ou monoalcénylcarbamoyle, par exemple méthylcarbamoyle.

La présente invention concerne également les sels des composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme ci-dessus, plus spécialement les sels alca- 40 lins tels que les sels de sodium. Dans ce qui suit, et lorsque le contexte le permet, la simple référence aux produits de formule générale I sous-entend également leurs sels. Ces sels sont particulièrement utiles comme intermédiaires.

Selon un aspect de l'invention, les composés de formule I, dans 45 laquelle R2 est défini comme ci-avant et R1 est autre que l'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale:

rolidone ou de préférence l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 70: C, par exemple à la température ambiante (environ 20; C). La réaction peut se poursuivre pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 d. De préférence, le mélange réactionnel doit être protégé de la lumière.

Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule générale I, dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et R1 est autre qu'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un produit (compris dans la formule générale I), de formule générale:

fz

AA

V, I ].

V

Ira

(IV)

dans laquelle R2 a la définition correspondante, ou un de ses sels alcalins, par exemple le sel de sodium, sur un produit de formule générale:

R3X

(V)

dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus et X représente le reste acide d'un ester réactif, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un radical méthoxysulfonyloxy, méthanesulfonyloxy ou p.-toluènesulfonyloxy. Lorsque, dans le composé de formule générale V, R3 représente un radical haloalcoyle, haloalcényle ou haloalcynyle, le résidu acide d'un ester réactif représenté par X sera choisi parmi ceux connus pour n'être pas moins réactifs que l'atome d'halogène substituant R3. Lorsque, dans le composé de formule générale V, X représente un atome d'halogène, on utilise de préférence le composé de formule générale IV sous forme de sel de métal alcalin, et lorsque, dans le composé de formule générale V, X représente un atome d'halogène et R3 représente un radical haloalcoyle, haloalcényle ou haloalcynyle dans lequel l'atome d'halogène est le même que celui représenté par X, on utilise de préférence un excès de composé dihalogéné de formule générale V.

La réaction du composé de formule IV ou de son sel alcalin avec un produit de formule générale V peut être effectuée dans un solvant organique inerte anhydre convenable, par exemple dichlorométhane, acétonitrile, N-méthylpyrrolidone-2 ou des mélanges de tels solvants, à une température de 0 à 120° C et, lorsqu'on utilise le produit de formule IV, en présence d'un agent fixateur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, par exemple sodium ou potassium.

Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule générale IV (c'est-à-dire les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme ci-avant) ou leurs sels alcalins peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale:

R4NC0

dans laquelle R2 a la définition correspondante sur un isocyanate de formule générale:

(VI)

R3NCO

(III)

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle et les radicaux phényles éventuellement substitués, ou représente un radical cycloalcoyle, comme défini ci-avant pour R1. 65

La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un haloalcane (tel que le dichlorométhane), l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, la N-méthylpyr-

dans laquelle R4 représente un atome de métal alcalin, par exemple le sodium, ou un radical protecteur tel qu'un radical benzyle ou p.-méthoxybenzyle, suivie, lorsque R4 représente un radical protecteur, par l'élimination de ce radical protecteur du composé obtenu inter-médiairement de formule générale:

2

(VII)

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4

dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et R5 représente un radical protecteur tel que benzyle ou p.-méthoxybenzyle par une méthode connue en soi.

La réaction du composé de formule générale II sur le composé de formule générale VI dans laquelle R4 représente un radical protecteur peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la réaction de II sur III.

La réaction de II sur un composé de formule générale VI dans laquelle R4 représente un atome de métal alcalin peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple éthanol, acétonitrile ou N-méthylpyrrolidone, éventuellement en présence d'un acide, à une température de 0 à 120; C. Le radical R5 du composé de formule générale VII peut être éliminé par une méthode connue en soi pour donner le composé de formule IV.

Les composés de formule générale II peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les méthodes décrites par Shealy Y.F., Struck R.F., Holum L.B. et Montgomery J.A., «J. Org. Chem.» (1961), 26, 2396.

Les composés de formules III, V et VI peuvent être préparés par des méthodes connues ou par analogie avec de telles méthodes. Par méthodes connues en soi, on entend toute méthode déjà utilisée ou décrite dans la littérature.

Les nouveaux composés de formule générale I possèdent une activité anticancéreuse intéressante, par exemple contre carcinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies. Ils se sont montrés particulièrement actifs chez la souris, à des doses journalières de 0,5 à 16 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode de Gescher et al., «Biochem. Pharmacol.» (1981), 30, 89, et ADJiPC 6A et M 5076 (réticulosarcome). Contre les leucémies L 1210 greffées par voie intrapéritonéale. intracérébrale et intraveineuse, et P388, selon la méthode décrite dans «Methods of Development of New Anticancer Drugs» (NCI Monograph 45, mars 1977, pp. 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis), les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 2,5 et 10 mg kg i.p. et p.o. Avec une même posologie, on a obtenu l'inhibition de la tumeur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de Lewis. Contre le mélanome B 16 et la tumeur C 38 de la souris (NCI Monograph 45 précité), les produits ont été trouvés actifs à des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p.

Les composés selon l'invention possèdent également une activité immunomodulatrice intéressante et, de ce fait, ils sont utiles à l'occasion de greffes d'organes ou de peau et pour le traitement de désordres immunologiques.

Parmi les composés de formule I on peut citer:

A) Carbamoyl-8 méthyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4

B) Carbamoyl-8 n-propyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4

C) Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétra-zine-1,2,3,5 one-4

D) (Chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4

E) Carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3-[3H]~imidazo-[5,l-d]-tétra-zine-1,2,3,5 one-4

F) Carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4

G) Allyl-3 carbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4

H) (Chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4

I) (Bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétra-zine-1,2,3,5 one-4

J) Benzyl-3 carbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4

K) Carbamoyl-8 (mêthoxy-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétra-zine-1,2,3,5 one-4

L) Carbamoyl-8 cyclohexyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4

M) Carbamoyl-8 (p.-méthoxybenzyI)-3-[3H]-imidazo-[5,I-d]-tétrazine-1,2,3.5 one-4

N) N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 s Les composés A, D et plus spécialement C sont de particulière importance.

Les lettres A à N attribuées aux composés permettront de s'y référer plus aisément dans la suite de la description.

Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés de io formule générale I selon l'invention, et les exemples de référence illustrent la préparation des intermédiaires.

Exemple 1 15 Produit A

On met en suspension 500 mg de diazo-4-[5]-imidazole carboxa-amide-5-[4] dans 3,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite dans l'obscurité à température ambiante pendant 21 d. Le mélange réac-tionnel est alors dilué avec de l'êther diéthylique anhydre et filtré. Le 20 résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, dans l'obscurité, à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyi-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide microcristallin brun clair, F. 210: C (avec effervescence et brunissement de 160 à

25 210 C).

Analyse pour CeH0N0O2:

Calculé: C37.1 H 3,09 N43,3%

Trouvé: C 36,8 H 3,10 N 44,2%

30

Exemple 2 Produit B

35 On met en suspension 300 mg de diazo-4-[5]-imidazole carbox-amide-5-[4] dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute un excès d'isocyanate de n.-propyle. Gn agite le mélange réactionnel dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 d. On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de l'éther éthyli-40 que anhydre et on sèche à l'air dans l'obscurité à température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n-propyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous forme de poudre rose pâle, F. 167° C (effervescence).

45 Analyse pour CsHj0N0O2:

Calculé: C 43.2 H 4,53 N 37,8%

Trouvé: C43,4 H 4,57 N 38,0%

50

Exemple 3 Produit C

On met en suspension 300 mg de diazo-4-[5]-imidazole carbox-amide-5-[4] dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute 55 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 d. On filtre la suspension de couleur crème ainsi obtenue, on lave le résidu rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air dans l'obscurité. On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 êthyl)-3-[3H]-imidazo-00 [5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous forme de poudre de couleur crème, F. 158: C (avec décomposition vive).

Analyse pour C7H7C1N602:

Calculé: C 34,7 H 2,91 N 34,7%

65 Trouvé: C 34,7 H 3,01 N 34,9%

La répétition de cette opération a également donné le produit C sous une autre forme polymorphe, F. 164-165; C (déc.).

Exemple 4 Produit A

On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle par 7,0 g d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos dans l'obscurité pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est séparé sur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8 méthyl-3-[3H]-imida-zo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous forme d'un solide de couleur crème, F. 212 C (effervescence).

On a recristallisé ce produit dans trois systèmes solvants différents et obtenu trois produits distincts, différant légèrement par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement tous polymorphes du produit A:

i) A partir du mélange acétone'eau 3 '1 (vol.), on obtient des aiguilles incolores, max 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm "1,

F. 212: C (effervescence).

ii) A partir du mélange acêtone,eau 1/3 (vol.), on obtient des microcristaux blancs, max 3430, 3200, 1740 et 1675 cm-1, F. 210; C (effervescence).

iii) A partir d'eau chaude, on obtient un solide granulaire, i> max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm-1, F. 215: C (effervescence, noircissant à partir de 200° C).

Exemple 5 Produit B

On traite une suspension de 1,37 g de diazo-4[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocyanate de n-propyle et on agite en vase clos dans l'obscurité pendant 3 semaines à température ambiante.

Le solide rose obtenu est séparé sur filtre, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange eau.acétone 14 (vol.). On obtient 1,6 g de carbamoyl-8-n-propyl-3-[3H]-imidazo-[5.1 -d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4, F. 170-172 " C (effervescence).

Par concentration de la liqueur même de recristallisation, on récupère encore 0,2 g du même produit.

Exemple 6 Produit C

On traite une suspension de 1,0 g de diazo-4[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite dans l'obscurité pendant 6 d à température ambiante. On dilue avec de l'éther et isole le solide par filtration. On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazole-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide incolore, F. 164-165 (déc.).

Analyse pour C7H7C1N602:

Calculé: C 34,65 H 2,91 N 34,65 Cl 14,61%

Trouvé: C 34,5 H 2,88 N 34,5 Cl 14,6 %

Exemple 7 Produit C

On traite une suspension de 5,0 g de diazo-4-[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhane et 8,3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 16,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite le mélange dans l'obscurité pendant 14 d à température ambiante. On dilue alors avec de l'éther anhydre, on isole le solide par filtration et lave avec de l'éther. On obtient 6,3 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de teinte violette, F. 164-165 C (déc.).

Analyse pour C7H7C1N602:

Calculé: C 34,65 H 2,91 N 34,65 Cl 14,61%

Trouvé: C 34,7 H 2,95 N 34,5 Cl 14,4 %

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Exemple 8 Produit C

On traite une suspension de 145 g de diazo-4[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 30" C à l'abri de la lumière pendant 2 d. On filtre et obtient 250 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de couleur pêche, F. 166: C.

Exemple 9 Produit A

On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4[5]-imidazole carboxamide-5-[4] dans un mélange de 70 cm3 de dichlorométhane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante. On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre. On obtient 2.38 g de carbamoyl-8 méthyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide violet pâle, F. 202-203° C (déc.).

Analyse pour C6H6N602:

Calculé: C 37,11 H 3,14 N43,3%

Trouvé: C 36,8 H 2,94 N43,l%

On obtient une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 par dissolution dans l'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du résidu dans l'éther. Le produit se présente sous la forme d'un solide de teinte orangée, F. voisin de 200 C (déc.).

Analyse élémentaire: C - 37,4% H = 3,26% N = 43,5%

Son spectre de RMN (DMSO-Dö) est identique à celui du produit violet pâle, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences.

Exemple 10 Produit D

On refroidit à 5-10 C une solution agitée de 0,64 g de nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte à cette température, en 5 min, une solution de 1,00 g d'amino-5 méthylcarba-moyl-4 imidazole dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide acétique 1M. On agite encore à 5-10 C pendant 5 min. On extrait la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium. La solution contient du diazo-4-[5]-méthylcarbamoyl-5-[4]~imidazole brut, qui est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape suivante sans autre purification.

On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on laisse dans l'obscurité pendant 1 d. On évapore le solvant sous pression réduite (10 mmHg; 1,33 kPa) à 40' C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (Eb. 40-60 C).

On obtient 4,23 g d'une gomme orangée. On traite cette gomme avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant (10 mmHg; 1,33 kPa) à 40 C. On obtient 2,94 g d'une gomme orangée que l'on purifie sur gel de silice, dans une colonne à moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile 4/1 (vol.). On obtient 0,81 g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8-[3H]-imida-zo-[5.1-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide violet, F. 120-122 C (déc.).

Analyse pour C8HgClN602:

Calculé: C 37,4 H 3,53 N 32,7%

Trouvé: C 37,3 H 3,58 N 31,9%

Exemple 11 Produit E

A une suspension de 1,0 g de diazo-4[5]-imidazole carboxamide-5-[4] dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate de potas5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

sium anhydre), on ajoute 4,86 g d'isocyanate de chloro-3 propyle et on agite à température ambiante pendant 3 d.

On dilue avec de l'éther anhydre, on sépare le solide par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre. On obtient 1,05 g de carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide rose, F. 153-154 C (déc.).

Analyse pour C8H9C1N602:

Calculé: C37,4 H 3,53 N 32,8 Cl 13,8%

Trouvé: C37.1 H 3,42 N 32,7 Cl 13,8%

Exemple 12 Produit F

En opérant comme à l'exemple 11 mais en remplaçant l'isocya-nate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'isocyanate de dichloro-2,3 propyle, on obtient la carbamoyl-8 (dichloro-2,3 pro-pyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide blanchâtre, F. 153-155 C (déc.).

Analyse pour C8H8C12N602:

Calculé: C 33,0 H 2,77 N28,9 Cl 24,4%

Trouvé: C 32,7 H 2,51 N 28,7 Cl 24,1%

Exemple 13 Produit G

Dans 4,5 cm3 d'isocyanate d'allyle (redistillé juste avant utilisation), on ajoute sous agitation 1,0 g de diazo-4[5]-imidazole carboxa-mide-5-[4] puis 20 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide. On agite à température ambiante et dans l'obscurité pendant 18 h, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g d'allyl-3 carbamoyl-8-[3H]-imida-zo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide incolore, F. 149-150" C, u max (comprimé kBr): 1730 et 1675 cm-1 RMN (DMSO-da): singulets à 8,75, 7,67 et 7,60 8; double triplet à 6,02 5 (J = 5,5, 8 et 10 Hz), double doublet à 5,35 (J= 1,5 et 8 Hz) et 5,20 S (J= 1,5 et 10 Hz) et doublet à 4,88 5 (J = 5,5).

Exemple 14 Produit H

A une solution de 1,59 g de diazo-4[5]-diméthylcarbamoyl-5-[4]-imidazole (préparé selon l'exemple de référence 1) dans 57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 6,36 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite dans l'obscurité, à température ambiante, pendant 24 h. On élimine l'excès d'isocyanate de chloro-2 éthyle par évapora-tion sous vide à 35e C en terminant sous 0,1 mmHg (13 Pa). On purifie le liquide résiduel par Chromatographie sur gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile 4/1 (vol.). On obtient 0,82 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F. 114-116 C.

Analyse pour QjHuCINgO;,:

Calculé: C 39,9 H 4,10 N31,0%

Trouvé: C 39,7 H 3,95 N 30,8%

Exemple 15 Produit I

A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4[5]-imidazole car-boxamide-5-[4] dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite dans l'obscurité pendant 2 d à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par filtration et on le lave avec de l'éther éthylique. On obtient 1,17 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5,1 -d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide incolore, F. 156-157 C (déc.).

Analyse pour C7H7BrN002 :

Calculé: C 29,3 H 2,46 N 29.3 Br27,8%

Trouvé: C 29,5 H 2,36 N29.1 Br27,3%

S

Exemple 16 Produit J

En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en remplaçant l'isocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée d'isocya-10 nate de benzyle, on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl-[3]-imida-zo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide de couleur chamois, F. 176-177 C (déc.).

Analyse pour C12HI0N6O2 :

15 Calculé: C 53,3 H 3,73 N31,l%

Trouvé: C 53,6 H 3,66 N31,0%

Exemple 17 20 Produit K

A une suspension de 0,3 g de diazo-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4] dans 5 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 0,5 g d'isocyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite dans l'obscurité pendant 24 h entre 45 et 47e C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec de 25 l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4, F. 145-147 C (déc.).

Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou dans le diméthylsul-30 foxyde (on obtient des aiguilles incolores), F. 164-165" C (déc.).

Analyse pour C8H10N6O3:

Calculé: C 40,34 H 4,20 N 35,2%

Trouvé: C 40.4 H 4,20 N 35,2%

35

Exemple 18 Produit L

A une suspension de 0,30 g de diazo-4-[5]-imidazole carboxa-40 mide-5-[4] dans 10 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 1,0 g d'isocyanate de cyclohexyle et on agite dans l'obscurité pendant 3 d à 60; C.

Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d'un mélange (100/0,5 V/V) d'éthanol et d'ammoniaque (d = 0,88) pendant 1 min. On obtient 0,015 g de carbamoyl-8 cyclohexyl-3-4S [3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4, F. 196: C (effervescence).

Exemple 19 50 Produit J

A une suspension de 0,4 g de diazo-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4] dans 10 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 0,6 g d'isocyanate de benzyle et on agite dans l'obscurité pendant une nuit à 60; C. Après refroidissement et filtration, on obtient 0,75 g de benzyl-3 carba-" moyl-8-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 sous la forme d'un solide rose pâle, F. 187-188 C (effervescence).

Exemple 20 Produit M

Une suspension de 0,1 g de diazo-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4] et de 0,4 g d'isocyanate de p-méthoxybenzyle dans 5 cm3 d'acétonitrile est agitée à 60 C dans l'obscurité pendant 4 h. Le solide de 65 couleur rose pâle obtenu est séparé par filtration et lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 g de (p-méthoxyben-zyl)-3 carbamoyl-8-[3H]-imidazo-[5.1 -d]-tétrazine-l ,2,3,5 one-4, F. 180-182 C (effervescence).

7

655114

Exemple 21 Produit N

En opérant comme décrit précédemment mais à partir du N-allyl diazo-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4], on obtient le N-allylcarba-moyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-

4 dont les caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes:

u max 1750 cm"1; RMN (DMSO-d6): multiplets à 3,96, 5,06 et 5,84 5, triplets à 4,60 et 6,2 8 et singulet à 8,78.

Le N-allyl diazo-4-[5]-imidazolecarboxamide-5-[4] peut être obtenu par diazotation du N-allyl amino-4-[5]-imidazole carboxa-mide-5-[4].

Le N-allyl amino-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4] peut être obtenu par réduction au moyen du chlorure de titane du N-allyl ni-tro-4-[5]-imidazole carboxamide-5-[4] fondant à 218-220° C.

Exemple de référence 1

a) On agite pendant 1 h en chauffant au bain d'huile (120° C) un mélange intime de 2,0 g d'acide nitro-5 imidazolecarboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La bouillie jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg; 13 Pa) à 60° C pendant 30 min. On obtient 1,90 g de dinitro-l,6-5H, 10H-diimidazo-[l,5-a: l',5'-d]-pyrazinedione-5,10 sous la forme d'un solide jaune, F. 249-251 " C (déc.); u max 1750 cm"1 (comprimé kBr); m/s 278 (M+).

En utilisant la même méthode, Windaux, «Ber.», 1923, 56, 684 et Gireva, «Chem. Abs.» 59, 1622e décrivent leurs produits comme chlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4.

b) On refroidit 60 cm3 de solution aqueuse de diméthylamine à 25% (P/V) entre 0 et 5: C et on ajoute par portions, en agitant, 6,0 g de dinitro-l,6-5H, 10H-diimidazo-[l,5-a: r,5'-d]-pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle. La solution obtenue, violet foncé, est agitée pendant 2 h. On évapore à 50° C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on extrait avec 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluène, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,53 g de nitro-5-[4]-diméthylcarbamoyl-4[5]-imidazole sous forme de cristaux jaunes, F. 193-195' C.

Analyse pour C0H8N403 :

Calculé: C39,l H 4,38 N 30,4%

Trouvé: C 38,9 H 4,23 N 30,4%

c) A une solution de 1,62 g de nitro-5-[4]-diméthylcarbamoyl-4-[5]-imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,32 g d'oxyde de platine et on agite sous hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Après 3 h l'absorption d'hydrogène est complète (710 cm3). On traite le mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat brun-noir est évaporé à 50e C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient 1,75 g d'amino-5-[4]-diméthylcarbamoyl-4-[5]-imidazole sous la forme d'un solide cristallin brun-noir, F. 179-

181= C [i> max 1595 cirr1 (comprimé kBr); RMN (DMSO-d6): sin-gulets à 3,2 et 7,0 5] qui est encore contaminé par du platine colloïdal et qui peut être utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

d) On refroidit entre 5 et 10; C une solution agitée de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en

5 min, dans le même intervalle de température, une solution de 1,75 g d'amino-5-[4]-diméthylcarbamoyl-4-[5]-imidazole dans

17,6 cm3 d'acide acétique aqueux 1M. On extrait la solution obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 30" C sous 10 mmHg (1,33 kPa) et obtient 1,59 g de diazo-4-[5]-diméthylcarbamoyl-5-[4]-imidazole sous forme de cristaux orangés, F. 101-103 C (déc.).

Analyse pour C6H7N50:

Calculé: C 43,6 H 4,27 N 42,4%

Trouvé: C 42,6 H 4,17 N41,4%

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un composé de formule générale I avec un diluant ou un enrobage pharmaceutique. En clinique les produits de formule générale I s'administrent normalement par voie orale, rectale, vaginale ou parenté-raie, par exemple intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les modes de présentation des produits pharmaceutiquement actifs sont bien connus et le médecin ou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taille, l'âge, le sexe et l'état général du patient ou les propriétés du produit actif. Les compositions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, des ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouillants, agents de conservation, parfums, colorants et autres.

Parmi les compositions solides pour administration orale, on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables, et granulés.

Dans ces compositions solides, on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique ou lactose. Ces compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.

Parmi les compositions liquides pour administration orale, on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceutiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension (par exemple polyvinylpyrroli-done), édulcorants, aromatisants, parfums et agents de conservation.

Parmi les compositions pour administration orale, on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine, qui contiennent un ou plusieurs produits actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients.

Parmi les compositions pour administration vaginale, on peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et contenant un ou plusieurs produits actifs.

Parmi les compositions pour administration rectale, on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif.

Des compositions selon l'invention pour administration parenté-raie comprenant des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux, on peut citer: propylèneglycol, polyéthylèneglycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple oléate d'éthyle).

Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.

Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation. On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile.

La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier dans la mesure où elle permet d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement, on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général, les compositions administrables par injection contiennent au moins 0,025% en poids de matière active, et les compositions pour voie orale en contiennent au moins 0,1%. La dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement.

Les composés de formule générale I sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins tels que carcinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 200 (et de préférence entre 1 et 20) mg/kg/d.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

655 114

Exemple de composition 1

On prépare une solution convenant à l'administration parenté-raie à partir des ingrédients suivants:

Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-1,2,3,5 one-4 1,0 g

Diméthylsulfoxyde 10 cm3

Huile d'arachide 90 cm3

en dissolvant la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant l'huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelie les.ampoules.

qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3H]-imidazo-[5,1 -d]-tétrazine-1,2.3.5 one-4.

On peut préparer des ampoules similaires convenant à l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir d'un 5 autre composé de formule générale I.

Exemple de composition 2

On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-[3Hj-imidazo-[5.1-d]->o tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans des capsules de gélatine de calibre 2 a raison de 10 mg par capsule.

On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de formule générale I ou d'autres capsules de oûibr; adéquat.

R

Claims

655 114

1. Dérivé de la [3H]-imidazo-[5,l-d]-tétrazine-l,2,3,5 one-4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:

(I)

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, contenant au maximum 6 atomes de i carbone en chaîne droite ou ramifiée, non substituée ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux phényles éventuellement substitués, ou R1 représente un ; radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, et R2 représente un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et alcényles contenant au maximum 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les groupes cycloalcoyles contenant 3 à 8 atomes de ; carbone et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels de métaux alcalins.

2. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1, à l'exception pour R1 de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:

dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 2 et X représente un reste acide d'un ester réactif.

4. Procédé selon la revendication 3, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical méthoxysulfonyloxy, méthane-sulfonyloxy ou p.-toluènesulfonyloxy.

5. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme à la revendication 1, ou un sel alcalin de ce produit, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:

0

\N (

R

N

©

sur un composé de formule générale:

R4NC0

dans laquelle R4 représente un atome de métal alcalin ou un groupement protecteur, suivi, lorsque R4 représente un groupement protecteur, du remplacement de ce dernier par un atome d'hydrogène dans le composé intermédiaire de formule générale:

N R

N-' / \ >,N

R

©

dans laquelle R2 est défini comme à la revendication nate de formule générale:

R3NCO

dans laquelle R2 est défini comme à la revendication 1 et R5 repré-35 sente ledit groupement protecteur.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupement protecteur est choisi parmi les radicaux benzyle et p.-méthoxybenzyle.

7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle con-sur un isocya- 40 tient, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage pharma-ceutiquement acceptable.

45

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant au maximum 6 atomes de carbone, non substitué ou portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyles contenant au maximum 4 atomes de carbone, et les radicaux phényles éventuellement substitués, ou bien R3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1, à l'exception pour R1 de représenter un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:

A/s

\I L

0

dans laquelle R2 est défini comme à la revendication 1, ou un sel de métal alcalin de celui-ci, sur un composé de formule générale:

R3X