BE876785A

BE876785A - Derives d'acides omega-dialkylalkanoiques, leurs procedes de preparation ainsi que leur utilisation en therapeutique

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Publication number: BE876785A
Application number: BE0/195582A
Authority: BE
Original assignee: Labaz
Priority date: 1979-06-06
Filing date: 1979-06-06
Publication date: 1979-12-06

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
des compositions les contenant.

  
Les composés actifs de l'invention peuvent être représentés par la

  
formule générale :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
représentent chacun un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone  <EMI ID=5.1> 

  
En conséquence, les composés de l'invention constitueront des agents particulièrement efficaces pour le traite-ment de différentes variétés de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale ainsi que des troubles relevant plus particulièrement de la neuropsychiatrie.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
veaux médicaments utiles notamment pour le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale pnr exeople l'épilepsie ainsi que des troubles relevait plus particulièrement de la neuropsychiatrie, médicaments dont le principe actif est constitué

  
 <EMI ID=7.1> 

  
De même, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires utiles notamment pour le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale, par exemple l'épilepsie ainsi que des troubles relevant plus particulièrement de la neuropsychiatrie, compositions contenant comme principe ac-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
L'administration journalière sera de préférence de 200 à 1500 mg de principe actif selon l'invention à un être humain de 60 kg quelle que soit la voie d'administration choisie.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
eux sont couverts de façon générale par le brevet britannique ?
760.114 eans toutefois y avoir été cités. Tel est le cas notamment du n-propyl-3 hexanamide qui doit être considéré néanmoins comme un nouveau produit. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
que nouveaux produite'. aux dérives de formule générale : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
Les dérivés de formule I pourront être préparés en faisant réagir l'ammoniac sur un chlorure d'acyle. de formule générale :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
par exemple le toluène, pour obtenir l'amide désiré de formula I.

  
D'une autre manière, les composés de formule I dans laquelle n représente 0 ou 1 peuvent être obtenus en hydrolysant, à une température

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ce qui fournit les amides désirée de formule I.

  
Les nitriles de formule III pourront être préparés au départ d'acides de formule générale : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
m représente 0 ou 1. 

  
Ces acides de formule IV sont d'abord transformés en leur chlorure d'acide par réaction avec le chlorure de thionyle dans le N,N-dimé-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
et 70[deg.]C puis en estérifiant avec le méthanol, le chlorure obtenu et ce, à la température de reflux du milieu.

  
Cn réduit alors au reflux 1 ' ester méthylique obtenu avec un mélange

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
On fait ensuite réagir l'alcool de formule V obtenu avec du benzènesu&#65533;-fochlorure à température ambiante et dans un accepteur d'acide par

  
 <EMI ID=25.1> 

  
formulé générale :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1>  générale :
 <EMI ID=28.1> 
  <EMI ID=29.1> 

  
et n représente 0 ou 1 et ce, au moyen d'une solution d'acide suJ_furique à 80% en poids en présence de nitrite de sodium à une température

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les amides de formule VII sont en fait des composés de formule I pour lesquels des procédés de préparation ont été décrits précédemment.

  
b) lorsque n représente 2 ou 3, en faisant réagir un dérivé benzène- <EMI ID=31.1> 

  
tion que précédemment et m représente 1 ou 2, avec le malonate diéthylique en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour obtenir un ester. On saponifie

  
 <EMI ID=32.1> 

  
cide chlorhydrique pour obtenir le dérivé d'acide malonique de formule

  
générale :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
vent être obtenus de la même manière que les autres dérivés de for-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Il est connu que la plupart des troubles du système nerveux central

  
 <EMI ID=37.1> 

  
niques nécessitant de ce fait un traitement régulier et prolongé"

  
Par conséquent, des inconvénients thérapeutiques qui, de prime abord,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
placement par un traitement équivalent. 

  
Des agents neurotropes extrêmement intéressants ont été décrits dans le brevet français N[deg.] 2.276.036. Il s'agit notamment d'acides dialkylpropioniques, dialkylbutyriques et dialkylvalériques ainsi que leurs sels de métaux alcalins lesquels y sont présentés comme possédant des propriétés anticonvulsivantes, antianoxiques et inhibitrices compétitives de la transaminase Y-aminobutyrique a-cétoglutarique.

  
Bien que ces produits soient de valeur indéniable, leur dose thérapeutique journalière chez l'homme est relativement élevée de l'ordre de 1000 mg et même davantage..

  
Il est évident qu'à pareilles doses, la possibilité d'effets secondaires indésirables est incontestable et doit être prise en considération de manière scrupuleuse.

  
Par exemple, l'administration prolongée de tels composés pourrait être compromise par suite de désordres hépatiques ou autres.

  
D'autre part, les dérivés de ce brevet français qu'ils soient administrés par voie orale sous forme d'acide ou de sel de métal alcalin seront présents sous forme d'acide dans le tractus gastro-intestinal ce qui pourrait engendrer des irritations à ce niveau.

  
IL est bien connu qu'un tel inconvénient peut être évité en utilisant par exemple des formes d'administration entériques par exemple des comprimés recouverts d'un film gastro-résistant.,

  
Dans le cas présent, l'adjonction d'ingrédients supplémentaires sous forme d'un film d'enrobage augmente dans des proportions critiques la taille du comprimé. Celle-ci déjà importante au départ par suite de la

  
 <EMI ID=39.1> 

  
enfants ou de personnes âgées.

  
Ces inconvénients pourraient être évités ou du moins fortement atténues

  
 <EMI ID=40.1>  

  
Il devenait impératif, par conséquent.. de pouvoir disposer d'agents pharmacologiques dont les propriétés neurotropes se manifesteraient

  
à des doses inférieures à celles des composés du brevet français en question, et ce, en vue de diminuer la taille des unités d'administration, le nombre d'unités d'administration par prise et le risque potentiel d'effets secondaires indésirables.

  
Or, on a trouvé de manière surprenante qu'en remplaçant le radical OM, M étant un métal alcalin présent chez les sels métalliques du bre-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
manière très significative l'activité anticonvulsivante des sels de ce brevet français, ce qui est totalement imprévisible d'après 1-état de la technique..

  
En outre, on a également trouvé de manière surprenante que les amides

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Qui plus est, des composés de l'invention se sont eux-mêmes révélée; moirs toxiques que les sels de métal alcalin correspondants du brevet

  
 <EMI ID=43.1> 

  
L'ensemble de ces propriétés est susceptible de rendre les composés de l'invention utiles pour le traitement de différentes variétés de troubles du système nerveux central et de désordres relatifs à la neuropsychiatrie tout en évitant les inconvénients des dérivés du brevet français en question.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
moire, de l'équilibre et de la vigilance ainsi que des vertiges, des chutes de pression artérielle, des céphalées et des états comateux

  
Les troubles neuropsychiatriques et les dérèglements du système ner-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
difficile pour le praticien- de choisir dans la gamme ce drogues mises  <EMI ID=47.1> 

  
traiter.

  
Il n'est pas rare qu'en présence, par exemple d'un patient épileptique, le neurologue tâtonne en essayant successivement plusieurs dro-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Dans cette optique, les -composés de l'invention constitueront une addition précieuse à l'arsenal thérapeutique d'agents dont doit disposer le médecin et à la rigueur, pourront remplacer utilement l'un ou l'autre agent devenu inefficace pour une raison quelconque telle que modification de l'état du;malade ou accoutumance.

  
Les composés de la présente invention qui se sont révélés particuliè-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
particulier comme antiépileptiques sont

  
le n-propyl-3 hexanamide

  
le n-propyl-4 heptanamide

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. On trouvera ci-dessous les résultats de quelques-uns de ces tests.

  
I. Activité anticonvulsivante

  
 <EMI ID=51.1> 

  
boxylase (G.A.D.), enzyme qui catalyse la transformation du glutamate en acide Y-aminobutyrique (GABA). Son action se traduit donc par un

  
 <EMI ID=52.1> 

  
mâles, par voie intrapéritonêale, à la dose de 70 mg/kg, 30 minutes après l'administration orale d'une dose du composé à étudier. On note le pourcentage des animaux protégés contre la crise tonique 15 minutes après l'administration de l'acide P-mercapropropionique. 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
son avec celle des sels de sodium correspondants :

  

 <EMI ID=54.1> 


  

 <EMI ID=55.1> 


  
Ces résultats montrent nettement que la dose d'amide de l'invention

  
 <EMI ID=56.1> 

  
pionique est inférieure à la dose de sel de sodium correspondant nécessaire pour obtenir un taux d'activité équivalent.

  
Dans un autre test comparatif, le di-n-propylacétate de sodium, agent antiépileptique bien connu, a montré une DE -90 égale à 175 mg/kg.

  
2) Crise pentétrazolique

  
Ce test, pratiqué sur souris par vois orale, est identique à celui

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Les DE 50 obtenues 15 minutes après l'administration du pentétrazol sont reprises ci-dessous comparativement aux résultats trouvés pour les sels de sodium correspondants :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
de l'arrêt respiratoire.

  
On détermine alors le % d'augmentation du temps de survie par rapport à des témoins.

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
montré qu'une augmentation, du temps de survie de 32% à la dose de

  
&#65533;i"  <EMI ID=65.1> 

  
Des tests comparatifs ont également été effectués avec les sels de sodium correspondante.

  
Les résultat? suivants sont exprimés en % d'échecs au test aux temps considérés :
 <EMI ID=66.1> 
 <EMI ID=67.1> 
 <EMI ID=68.1> 
 b) 15 minutes après administration de 100 mg/kg par voie intrapéri- <EMI ID=69.1> 
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvert prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale.

  
L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 100

  
 <EMI ID=73.1> 

  
tration rectale, ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 50 à 200 mg de principe actif.

  
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de 1'. invention avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié, ceux-ci pouvant être constitués par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parai les substances suivantes : 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
mannitol, beurre de cacao.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
thérapeutiques les contenant est illustrée par les Exemples non limitatifs suivants :

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Dans un ballon parfaitement sec, on introduit, à température ambiante,
142,8 g de chlorure de thionyle et 2 ml de N,N-diméthylformamide.

  
Sous agitation, on introduit progressivement 144,2 g (1 mole) d'acide n-propyl-2 pentanoique tout en maintenant le mélange à température ambiante. On maintient la température pendant 90 à 120 minutes à température ambiante après la fin de l'introduction puis on porte la masse à 70[deg.]C jusqu'à éLimination des gaz. On ramène la température à l'ambiante et on introduit progressivement 96 g de méthanol. On porte au reflux on maintient 60 minutes sous reflux total., on refroidit à température ambiante et on hydrolyse par ajout de 400 g d'eau distillée. On- décante la phase aqueuse et on lave la couche organique successivement par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% jusqu'à pH=8-9 et par

  
de l'eau distillée jusqu'à neutralité. On décante au maximum, on sèche et on distille sous vide au bain marie (55 - 5[deg.]C) au moyen d'un évapo-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
De cette manière, on obtient le n-propyl-2 pentanoate de méthyle sous forme brute.

  
En utilisant le même procédé que décrit ci-dessus, on a préparé le n-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
maintient sous agitation pendant 30 minutes puis on introduit, en une fois, 158,2 g (1 mole) de n-propyl-2 pentanoate de méthyle brut. On porte le mélange au reflux et on l'y maintient pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante et on introduit progressivement 180 à
200 ml d'acide acétique glacial tout en maintenant la température

  
 <EMI ID=79.1> 

  
g d'eau épurée, on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fractions de 500 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et on les lave par 2 fractions de 500 ml d'eau distillée. jusqu' à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant avec un évaporateur rotatif. On rectifie l'alcool brut à

  
 <EMI ID=80.1> 

  
De cette manière, on obtient le n-propyl-2 pentanol.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
anhydre.

  
Sous agitation, on introduit progressivement, à température [pound]. 20[deg.]C,
194,25 g (1,1 mole) de benzènesulfochlorure.

  
On maintient durant 5 heures à température ambiante puis on hydrolyse

  
 <EMI ID=82.1>  

  
 <EMI ID=83.1> 

  
pentane et 73,5 g (1,5 mole) de cyanure de sodium.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
minutes à cette température et on refroidit à température ambiante. On hydrolyse avec 1650 à 1800 ml d'eau épurée et on extrait avec 3 fractions de 700 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés, on

  
 <EMI ID=85.1> 

  
500 g d'acide sulfurique à 80%. Sous agitation, on introduit 139,2 g
(1 mole) de n-propyl-3 hexanenitrile. On porte le mélange à 80[deg.] et on le maintient à cette température pendant 2 heure?. On le refroidit à température ambiante puis on hydrolyse avec 1500 g d'eau épurée durant 1 heure sous agitation. On essore le produit brut et on le reprend

  
 <EMI ID=86.1> 

  
épurée. On essore de nouveau, on lave, on sèche à poids constant en étuve à vide.

  
 <EMI ID=87.1> 
-10[deg.]C, on rince avec la quantité minimum de dichloréthane glacé et on  <EMI ID=88.1> 

  
P.F. : 112-C. 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
hydrolyse par ajout de 1200 g d'eau épurée. On extrait l'ester, malonique

  
 <EMI ID=91.1> 

  
rées. On les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite avec un évaporateur rotatif.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
l'y. maintient pendant 1 heure. On élimine les alcools et on dilue par
400 g d'eau épurée. 

  
On extrait les -insaponifiés avec 3 fractions de 200 ml d'éther éthylique et on libère l'acide malonique de -,son sel dipotassique par 250 ml d'aci-

  
 <EMI ID=95.1>  

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Dans un ballon, on introduit 300 ml de toluène anhydre. On glace à température inférieure ou égale à -10[deg.]C et on introduit 40 g (2,35 moles) d'ammoniac. Toujours à cette température, on introduit progressivement une solution de 205 g (1 mole) de chlorure de n-propyl-5 octanoyle brut préparé à partir de l'acide correspondant et de chlorure de thionyle. On fait de nouveau barboter de l'ammoniac et on maintient pendant 30 minutes à température &#65533; -10[deg.]C.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
chlorure . d'ammonium et on lave la couche organique avec 2 fractions de 300 g d'eau épurée jusqu'à pH neutre. On élimine le toluène sous

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
étuve à vide à température ambiante. 

  
De cette denier*"? on obtient 130 g de n-propyl-5 octanandde nous forme  d'une poudre blanche. 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
En utilisant le même procédé que celui décrit ci-dessus, on à préparé les composés suivants : 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=103.1> 

  
primés contenant les ingrédients suivante : 

  

 <EMI ID=104.1>

Claims

<EMI ID=105.1>

<EMI ID=106.1>

<EMI ID=107.1>

<EMI ID=108.1>

<EMI ID=109.1>

dans laquelle n représente l'une dès valeurs 0, 1 ou

<EMI ID=110.1>

formule générale :

<EMI ID=111.1>

dans laquelle n représente 0, 1 ou, 2, caractérisé en ce que l'on

<EMI ID=112.1>

raie :

<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>

7. Procédé selon la Revendication 6 caractérisé en ce que le-solvant

est le toluène,

<EMI ID=115.1>

respondant à la formule générale :

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

formule générale :

<EMI ID=119.1>

<EMI ID=120.1>

<EMI ID=121.1>

rivé souhaité.

<EMI ID=122.1>

troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébral, ainsi que de troubles relouant de la neuropsychiatrie, lesdits dérivés correspondant à la formule générale :

<EMI ID=123.1>

<EMI ID=124.1>