BE877295A

BE877295A - Production de penicillines

Info

Publication number: BE877295A
Application number: BE0/195983A
Authority: BE
Inventors: D Johnson; C Sapino; H Silvestri; D Walker
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-06-26
Publication date: 1979-12-27
Also published as: JPH0137394B2; ZA792640B; JPS6111958B2; JPS647078B2; JPS5583789A; JPS5589287A; JPS6183188A; JPS61210087A; JPH0137395B2

Description


  Production de pénicillines.

  
La présente invention concerne un nouveau procédé de

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1>   <EMI ID=3.1> 

  
d'aminoacides pour la préparation de ces pénicillines a été 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ramifiées (appelées souvent aminés résineuses liquides), qui 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
procédés perfectionnés pour l'isolement et la purification de ces pénicillines- ont été décrits., par exemple dans le brevet

  
 <EMI ID=7.1>   <EMI ID=8.1>   <EMI ID=9.1> 

  
,La présente invention a pour objet un procédé de production d'une pénicilline connue, suivant lequel on fait

  
 <EMI ID=10.1> 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
rence dans le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base. faible., qui. est de préférence l'oxyde de propylène, et de préférence à une température supérieure à -10[deg.]C, qui"est

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
peu à la solution du premier, puis, si nécessaire, on remplace

  
 <EMI ID=18.1> 

  
'Une pénicilline connue telle que définie ci-dessus

  
 <EMI ID=19.1> 

  
sont publiés.

  
 <EMI ID=20.1>  

  
 <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éli-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
méthyle, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone sec à l'état gazeux à une solution d'un composé de formule:

  

 <EMI ID=24.1> 


  
où B a la signification qui lui a été donnée- ci-dessus, dans 'un.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
composé de formule:

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une 'base faille, qui est de préférence l'oxyde de propylène, et de préfé-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
actif étant de préférence ajouté peu à peu à une solution du  premier.. 

  
L'une des particularités surprenantes du nouveau 

  
procédé est la stabilité de la solution d'acylation anhydre. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
contraste avec le comportement des solutions d'acylati on. utilisées dans les procédés,déjà décrits. Cet avantage offert par la stabilité permet-.d'exécuter la. réaction d'acylation à des températures 'beaucoup plus élevées (la Demanderesse opérant la température ambiante) que celles choisies normalement pour

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
formule: 

  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1>   <EMI ID=46.1> 

  
rique n[deg.] 3.225.033. 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
lazane, comme illustré ci-après.

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
barbotage de dioxyde de carbone sec dans la solution de réac-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
résonance magnétique nucléaire parce que le singulet dû au ra-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
apparaît à 0,27 ppm.

  
Lorsque le procédé de l'invention est appliqué à la production de l'ampicilline, de l'ampicilline anhydre, de l'am-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
manière classique, comme décrit dans les 'brevets des Etats-  Unis d'Amérique n[deg.] 3.912.719, 3.980.637 et 4.128.547 et ceux repris en citation....

  
Les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après peuvent être remplacés par d'autres chlorures d'acides pour la production de pénicillines connues.

  
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi de manière à fixer tout radical acyle désiré sur le radical amino en position 6, comme il est classique de le faire, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=55.1> 

  
caux acyle spécifiques comprenant, non limitativement, ceux des formules. générales suivantes: 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 
 <EMI ID=59.1> 

  
peut être en chaîne droite ou ramifié et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de sou-

  
 <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
d'un tel radical est le radical allylthioacétyle. 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1> 

  
qui ,peuvent occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples

  
 <EMI ID=72.1> 

  
isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être tels qu'indiqués sous (i). Des exemples de tels radicaux 4-isoxa.-

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1>  atome d'halogène. Des-\ exemples' de tels radicaux acyle sont les

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1> 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
qui 'sont des radicaux glyoxylyle substitué, dans la formule des-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
aromatique, par exemple un radical thiényle, phényle ou phényle

  
 <EMI ID=86.1> 

  
dense. / . '

  
Lorsque le radical, acyle qu'on introduit contient un radical andno, il peut être nécessaire de protéger celui-ci pendant les divers stades de la réaction. Le radical protec-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
hydrolyse sans influence sur le reste de.la molécule et spé-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
sous forme de sel d'addition d'acide dans des conditions dans 

  
 <EMI ID=92.1> 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1>   <EMI ID=97.1> 

  
glycyle.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
mation de composés comprenant, croit-on, 'le radical de formule:

  

 <EMI ID=100.1> 


  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
caux acyle cités aux colonnes 7 à. 20 du brevet des Etats -Unis

  
 <EMI ID=103.1> 

  
tion. est appliqué à la production de pénicillines, les produits finals sont isolés et purifiés suivant les techniques classi-

  
 <EMI ID=104.1>  

  

 <EMI ID=105.1> 


  
 <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
dicaux de blocage classiques, notamment en particulier par protonation;

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1>  

  

 <EMI ID=116.1> 


  
 <EMI ID=117.1> 

  

 <EMI ID=118.1> 


  
 <EMI ID=119.1> 

  

 <EMI ID=120.1> 


  
 <EMI ID=121.1>  

  

 <EMI ID=122.1> 


  
 <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  

 <EMI ID=125.1> 
 

  

 <EMI ID=126.1> 


  
 <EMI ID=127.1> 

  

 <EMI ID=128.1> 


  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
 <EMI ID=131.1> 
 <EMI ID=132.1> 
  <EMI ID=133.1> 

  
ou de fluor; 

  

 <EMI ID=134.1> 


  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 
 

  

 <EMI ID=139.1> 


  
 <EMI ID=140.1> 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
 <EMI ID=142.1>   <EMI ID=143.1> 
 <EMI ID=144.1> 
 où B représente 

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 


  
dont le radical amino est'bloque, si la chose est désirée, par

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
à l'état de chlorhydrate, si la chose est désirée; 

  

 <EMI ID=154.1> 


  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
où Il' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle 

  
 <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 


  
 <EMI ID=159.1>  

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 
 <EMI ID=162.1> 
 . où B représente 
 <EMI ID=163.1> 
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 
 

  

 <EMI ID=166.1> 


  
 <EMI ID=167.1> 

  

 <EMI ID=168.1> 


  
 <EMI ID=169.1> 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1>   <EMI ID=172.1>  poursuit l'agitation pendant encore 2 'heures: On fait barbo-

  
 <EMI ID=173.1> 
 <EMI ID=174.1> 
 <EMI ID=175.1> 

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1>   <EMI ID=178.1> 

  
EXEMPLE On chauffe au. reflux pendant environ 17 heures et 

  
30 minutes- sous un courant d'azote, un_ mélange de '5,4 g (0,02 5 mo- 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
la solution trouble. On poursuit le chauffage au reflux pendant encore 7 heures au cours desquelles on constate des dépôts de chlorure d'ammonium, dans le condenseur. A ce moment, la 

  
 <EMI ID=180.1>   <EMI ID=181.1> 

  

 <EMI ID=182.1> 


  
On observe; l'avancement de la réaction par spectroscqpie de ré-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
température étant alors de 3[deg.]C. On conserve le mélange de réac- 

  
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1>   <EMI ID=187.1> 

  
peu comme indiqué ci-apr ès : 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
 <EMI ID=189.1> 

  
on effectue une chromatographie en couche mince sur des échantillons du mélange de réaction et du mélange de réaction dilué
(1 ml de mélange de réaction, et 2 ml de chlorure de méthylène)

  
 <EMI ID=190.1> 

  
grande zone du nouveau composé intermédiaire X.

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
pendant .5 minutes et on le clarifie par filtration, après quoi on le lave avec de l'eau et avec du chlorure de méthylène. On

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
dant 1 heure encore. Il se forme un précipité de cristaux.

  
 <EMI ID=196.1>   <EMI ID=197.1>  <EMI ID=198.1>  <EMI ID=199.1> 

  
lonnage, le rendement étant donc de 68%). 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
silylation d'environ 55 à 60%. On conserve le mélange dans l'armoire frigorifique jusqu'au lendemain. Le matin suivant,

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  

 <EMI ID=203.1> 


  
Au terme des 310 minutes, la spectroscopie de résonance magné-

  
 <EMI ID=204.1>   <EMI ID=205.1>  au-dessous d'environ 32[deg.]C en agissant sur le débit d'addition

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
2 heures dans le mélange dont on apprécie par spectroscopie de

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
de méthylène sec le volume du mélange de carboxylation. Au

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
d'ajouter la suivante. A cette fin, on arrête l'agitation et on examine le mélange, pour apprécier la présence d'un solide au fond du ballon. On ne réchauffe pas la suspension jusqu'à 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
quote. Cette addition par fractions successives est fort importante. On examine, le mélange d'acylation final pour y déceler  <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
cristalliser pendant 2 heures. On filtre la suspension et on

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
pendant le chauffage au reflux pour entraver l'ammoniac qui 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1>  

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
gnétique nucléaire révèle la silylation à 100% du radical amino

  
 <EMI ID=231.1> 

  
protège la solution par une atmosphère d'azote et on la conserve

  
 <EMI ID=232.1> 

  
cléaire confirme les résultats ci-dessus et la stabilité du <EMI ID=233.1>  de carbone pendant environ 90 minutes à une température de 20 à 22[deg.]C. La. spectroscopie de résonance magnétique nucléaire ré-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
pénicillanique. 

  
On utilise ce mélange maître pour les expériences 

  
 <EMI ID=235.1> 

  

 <EMI ID=236.1> 


  
 <EMI ID=237.1>   <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
Après encore 70 minutes, on ajoute environ 50 ml de

  
 <EMI ID=242.1> 

  
difier. 

  
Après enccre 160 minutes on prélève un échantillon.

  
 <EMI ID=243.1> 

  
le spectre de  résonance magnétique nucléaire de la phase aqueuse '

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1>   <EMI ID=250.1> 

  
l'agitation et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de bisulfite de sodium dans 4,0 ml d'eau. On ajoute ensuite
10,0 ml de résine LA-1, le pE continuant ainsi de s'élever.

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
en 30 minutes 'une solution de 1,5 g de bisulfite de sodium dans 6,0 ml d'eau. On poursuit l'agitation au bain de glace.

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
propanol et d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène. On sè-  che le gâteau de filtration sous la pression atmosphérique à

  
 <EMI ID=255.1> 
- pond à la formule: 

  

 <EMI ID=256.1> 


  
 <EMI ID=257.1>  

  
 <EMI ID=258.1> 

  
tes. On prélève un échantillon dont on relève le spectre de

  
 <EMI ID=259.1> 

  
résultats indiquent la disparition totale du chlorure de phé-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
dessus 'un composé de formule: 

  

 <EMI ID=261.1> 


  
où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer choisi parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhy-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
radicaux de blocage éventuels dont la suppression est désirée de manière à obtenir les composés suivants:

  
 <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 
 <EMI ID=267.1> 
  <EMI ID=268.1> 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
 <EMI ID=270.1> 

  

 <EMI ID=271.1> 


  
 <EMI ID=272.1> 

  

 <EMI ID=273.1> 
 

  
 <EMI ID=274.1> 

  

 <EMI ID=275.1> 


  
 <EMI ID=276.1> 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  

 <EMI ID=279.1> 
 

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
 <EMI ID=282.1> 

  
le Bay-e-6905 de formule: 

  

 <EMI ID=283.1> 


  
 <EMI ID=284.1>

Claims

<EMI ID=285.1>

1.- Composé de formule:

<EMI ID=286.1>

où B représente ,un radical estérifiant protecteur facile à éliminer.

2.- Composé de formule: <EMI ID=287.1>

. où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éli- <EMI ID=288.1>

<EMI ID=289.1>

<EMI ID=290.1> <EMI ID=291.1>

où B représente un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,. caractérisé en ce qu'on ajoute du dioxyde de carbone sec à une solution d'un. composé de formule:

<EMI ID=292.1>

où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100[deg.]C

<EMI ID=293.1>

5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que B représente un radical estérifiant protecteur facile

<EMI ID=294.1>

<EMI ID=295.1>

<EMI ID=296.1>

<EMI ID=297.1> <EMI ID=298.1>

<EMI ID=299.1>

du radical hydroxyle d'un acide organique carboxylique'de 2

à 20 atomes de carbone, suivant lequel on exécute au moyen du

<EMI ID=300.1>

noyau silylé de formule:

<EMI ID=301.1>

<EMI ID=302.1>

<EMI ID=303.1>

drogène, caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit le noyau silylé en composé de formule: .

<EMI ID=304.1>

<EMI ID=305.1>

procédé suivant l'une quelconque des revendications '4- à 6.

<EMI ID=306.1>

<EMI ID=307.1>

<EMI ID=308.1> <EMI ID=309.1>

<EMI ID=310.1>

dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu.

<EMI ID=311.1>

térisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule:

<EMI ID=312.1>

dans 'Un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu

<EMI ID=313.1>

glycyle.

<EMI ID=314.1>

<EMI ID=315.1>

<EMI ID=316.1>