JPS6183188A - ペニシリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の方法は、ふつう半合成ペニシリンと呼ばれる一
群（ｃｌａｓｓ）の抗菌剤、好ましくはアンピシリンお
よびアモキシシリンのように６−位のアシル側鎖上のα
−アミノ基を特徴としている一群の抗菌剤の新規な製造
方法に関する。

６−アシルアミノ側鎖上にα−アミノ基を有する最初の
商業的ペニシリンは、６−（Ｄ−α−アミノ−α−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸すなわちアンピシリン
であった（米国特許第２．９８５，６４８号参照）。

また、アモキシシリンは人間の治療に使われる抗菌剤で
あり、遊離酸（すなわち双性イオン）の三水和物として
市販されている。しがしてこのものはたとえば英国特許
第９７８．１７８号Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

（ロンドン）１９２０〜１９２２頁１９７１年、「殺菌
剤および化学療法−１９７０年」４０７〜４３０頁（１
９７１年）に記載されている。その化学名は６−〔Ｄ−
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸である。

上記ペニシリンをつくるためアミノ酸塩化物塩酸塩を使
うことは１、無水条件下では特許文献たとえば英国特許
第９３８，３２１号および英国特許第９５９．８５３号
に明らかにされており（後者は英国特許第１．００８．
４６８号、米国特許第３．２４９．６２２号にも明らか
にされているように６−アミノペニシラン酸のカルボキ
シル基のアシル化中シリル基による保護を利用する）、
また冷水性アセトン中では英国特許第９６２．７７９号
に明らかにされている。これらのペニシリン類は、両性
アミノ酸であり、そこでその単離には（たとえば米国特
許第３，１５７，６４０号、米国特許第３，２７１，３
８９号に明らかにされているように）ある種の脂肪族不
斉側鎖第２級アミン（しばしば液体アミン樹脂と呼ばれ
る）を使用し、上記アミン類は以前両性アミノ酸である
６−アミノペニシラン酸の単離に使われた（米国特許第
３、００８．９５６号参照）。これらのペニシリン類の
単離、精製の改良法は、たとえばβ−ナフタレンスルホ
ン酸塩による方法が米国特許第３．１８０，８６２号に
、中間物を車離しついでヘタシリンの容易な加水分解に
よる方法が米国特許第３，１９８，８０４号に明らかに
されている。

６−アミノペニシラン酸への化学的開裂中天然ペニシリ
ンのカルボキシル基の保護のためシリル基を使うことは
米国特許第３，４９９，９０９号に明らかにされている
。アミノ酸塩化物塩酸塩による無水アシル化中にシリル
化６−アミノペニシラン酸を使うことは、多数の特許た
とえば米国特許第３．４７９．０１８号、米国特許第３
，５９５．８５５号、米国特許第３，６５４，２６６号
、米国特許第３．４７９，３３８号、米国特許第３，４
８７，０７３号に明らかにされている。これらの特許の
若干は液体アミン樹脂の使用も明らかにしている。米国
特許第３．９１２．７１９号、第３．９８０．６３７号
、第４，１２８．５４７号も参照。

英国特許第１，３３９，６０５号は６−アミノペニシラ
ン酸のシリル化誘導体とアミノ基が保護されているＤ−
（−）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の反
応性誘導体（塩化物塩酸塩を含む）とを反応させ、その
後加水分解またはアルコーリシスによりシリル基を除去
、その後可能な場合には通常結晶性三水和物としてアモ
キシシリンを回収することによりアモキシシリンを製造
する種々の特別の詳細な実施例を含んでいる。こうして
、実施例１において水溶液からたとえばｐＨ４，７で等
電性ＩＥ５ｉ（ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｐｒｅｃｉｐ
ｉｔａｔｉｏｎ）により結晶性アモキシシリンが得られ
た。おそらくこの実施例では、粗製品（等電性殿前の）
を１．０のような酸性ｐＨの水（たとえば塩酸水溶液）
にメチルイソブチルケトン（４−メチルペンタン−２−
オン）のような水と混ざらない有機溶剤の存在で溶かす
ことにより精製が行なわれた。同一の操作が米国特許第
３．６７４．７’７６号で使用された。

更に次の構造式 （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）の化合物
を無水不活性有機溶剤中で、好ましくは塩　゛化メチレ
ン中で、好ましくはプロピレンオキサイドである弱塩基
の存在で、好ましくは一１０℃以上の温度で、さらに好
ましくは一８〜２０℃の範囲で、さらに好ましくは０〜
２０°Ｃの範囲で、最も好ましくは約２０℃で、約当量
の酸塩化物または塩化物塩酸塩と反応させ（後者を前者
の溶液に少量ずつ添加するのが好ましい）、ついで、所
望ならば、Ｂ基を水素に変換することからなる通常のペ
ニシリンの製造法が本発明者等により提供された。

本明細書中で定義される通常のペニシリンは特許または
文献（それらの要約も含めて）に既に記載されたもので
ある。

また本発明に従って、 ガスとして乾燥二酸化炭素を （ただしＢはトリアルキルシリル基である）を有する化
合物の無水不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの
溶液に室温またはＯ℃〜１００℃の範囲の温度で反応完
結まで添加することからなる式 （ただしＢは上と同じである） の化合物の製造法が提供される。

Ｉ の化合物を、無水不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチ
レン中好ましくはプロピレンオキサイドである弱塩基の
好ましくは存在下で、好ましくは−１０℃以上、更に好
ましくは一８℃〜２０℃の範囲、より好ましくはＯ℃〜
２０°Ｃの範囲、最も好ましくは約２０℃の温度で、約
等モル量のＤ−（−）−α〜ルアミノアリールアセチル
クロライド酸塩、好ましくはＤ−（−）−２−フェニル
グリシルクロライド塩酸塩またはＤ−（−）−２−ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩酸塩の夫々と
反応させる（後者は好ましくは前者の溶液に少量ずつ添
加される）ことからなる本発明の好ましい具体例として
の６−α−アミノアリールアセトアミドペニシラン酸、
好ましくはアンピシリンまたはアモキシシリンの製造法
が提供される。

この新方法の驚くべき特徴の一つは、無水アシル化溶液
の安定性である。当該ペニシリン分子の認め得る分解な
しに、室温でさえも長時間上記を維持できる。これは従
来記載の方法のアシル化溶液の挙動と対照的である。こ
の安定性の利点は、ふつうは０℃以下、典型的には約−
１０℃であるアンピシリン製造にふつう使われる温度よ
りもはるかに高温（本発明者は室温を使った）で、アシ
ル化反応の実施を許す。

ガスとして乾燥、二酸化炭素を無水不活性有機溶剤、好
ましくは塩化メチレン中の６−ドリメチルシリルアミノ
ベニシラン酸トリメチルシリルの溶液に室温で、または
０〜ＩＯθ℃の範囲で、反応完結まで添加することから
なる次式 の化合物の製造法も、好ましい具体例として提供される
。

弐 （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）を有する
化合物が本発明の具体例としてまた提供される。

を有する化合物が好ましい具体例として提供される。こ
の化合物は、６−ＡＰＡのビスシリル化力／Ｌ／　ハ？
−ト、ＳＣＡ、６−ドリメチルシリルオキシカルボニル
ペニシラン酸ＴＭＳエステル、ＴＭＳＯ□Ｃ−ＡＰＡ・
ＴＭＳのような種々の通称によって呼ばれる。

たとえば米国特許第３，２２５，０３３号に明らかにさ
れているように、６−ＡＰＡと二酸化炭素との反応は６
−ＡＰＡを破壊し、８−ヒドロキシペニシラン酸を生成
するよく知られた事実からして、上記化合物が存在する
ことは驚くべきことである。

６−ドリメチルシリルオキシカルボニルアミノベニシラ
ン酸トリメチルシリルエステル（ＴＭＳ（ｈＣ・ＡＰ＾
・ＴＭＳ）を定量的に得るかぎは、まず第１に６−ＡＰ
ＡビスＴＭＳ前駆物質を完全に合成することにある。こ
れは次の模式的概要のように６−ＡＰＡとヘキサメチル
ジシラザン（ＨＭＤＳ）を反応させることにより達成さ
れる。

１モル　１．　ｔモル　３〜５モル％　　　６〜８時間
ビストリメチルシリル化反応の完結は、ＮＭＲを使って
容易に追跡できる。３−トリメチルシ！Ｊルオキシカル
ボニル基は０．３１ｐｐｍ（テトラメチルシラン＝０）
にメチルシリル単一線を示し、一方６−トリメチルシリ
ルアミン基は０．０９ｐｐ＋＊にメチルシリル単一線を
示す。

６−ＡＰＡ）リメチルシリル化反応は今まで４ま塩化メ
チレン中でのみ実施されてきた。し力）し、他の溶剤た
とえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド 乾燥Ｃｏｔを反応溶液にノ＼プルすることによって、ト
リメチルシリルアミノ基のトリメチルシリルオキシカル
ボニルアミノ基への転換は容易に達成される。トリメチ
ルシリルオキシカルボニルアミノ基の新しい単一線が０
．２７ｐｐ−にあられれるのにつれて０．０９ｐｐｍの
トリメチルシリルアミノの単一線は衰えるので、上記転
換を容易に追跡できる。

本性をアンピシリン、アンピシリン無水物、アンピシリ
ン三水和物、アモキシシリン、アモキシシリン三水和物
の製造に使う場合、米国特許第３、９１２，７１９号、
第３，９８０．６３７号、第４，１２８．５４７号およ
び他の特許およびそこに引用されている公表物により例
示されているように当該技術でよく知られた常法によっ
て、最終生成物は単離、精製される。

以下の実施例に使用される酸塩化物は、他の種々の酸塩
化物に置換でき通常のペニシリンを生成できる。

かくて酸塩化物は当業に公知のように、例えば米国特許
第３．７４１．９５９号のように６−アミノ位でいずれ
かの所望のアシル基を導入するのに選ばれうる。か（て
以下の一般式に特定されるものを包含する（これに限定
されるものではないが）特定のアシル基を導入すること
ができる。

（ｉ）　　　　Ｒ’Ｃ．Ｈ．、ＣＯ− ただしＲｕは了りール（カルボキシリックまたは複素環
式）、シクロアルキル、置換アリール、置換シクロアル
キル、または非芳香族あるいはメソイオン複素環基であ
り、かつｎは１〜４の整数である。この基の例はフェニ
ルアセチル、置換フェニルアセチＪｖ、例えばフルオロ
フェニルアセチル、ニトロフェニルアセチル、アミノフ
ェニルアセチル、アセトキシフェニルアセチル、メトキ
シフェニルアセチル、メチルフェニルアセチル、または
ヒドロキシフェニルアセチル；Ｎ，Ｎ−ビス（２１０ロ
エチル）アミノフェニルプロピオニル；チェソー３−ア
セチル；４−イソオキサシリル及び置換４−イソオキサ
シリルアセチル：ピリジルアセチル；テトラゾリルアセ
チルまたはシトノンアセチル基を包含する。置換４−イ
ソオキサシリル基は３−アリール−５−メチルイソオキ
サゾール−４−イル基であってもよく、該アリールは例
えばフエニノ１またはハロフェニル、例えばクロロフェ
ニルまたはブロモフェニルである。この種のアシル基は
３−ｏ−クロロフェニル−５−メチルイソオキサゾール
−４−イル−アセチルである。

（ＩＩ　）　　　ＣｎＨｚｎ＊＋　Ｃ　Ｏ−ただしｎは
１〜７の整数である。アルキル基は直鎖または分類でも
よく、所望ならば、酸素または硫黄原子を介してもよく
また例えばシアノ基で置換されてもよい．このような基
の例はシアノアセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、
オクタノイル及びブチルチオアセチルを包含する。

（　ｉｉｉ　）　　　Ｃ　、ｌＨ　ｚ□１Ｃ〇−ただし
ｎは２〜７の整数である。この基は直鎖または分類でも
よく、所望ならば、酸素または硫黄原子を介入してもよ
い。このような基の例はアリルチオアセチルである。

（　ｉｖ　） ｖ Ｒ’Ｓ　−　Ｃ　−　Ｃ　Ｏ　− Ｒ′ ただしＲ’は（ｉ）で定義した意味であり更にベンジル
であってもよく、ＲｖおよびＲ’は同一または異なって
もよく、夫々水素、フェニル、ヘンシル、フェネチルま
たは低級アルキルであってもよい。このような基の例は
フェノキシアセチル、２−フェノキシ−２−フェニルア
セチル、２−フェノキシプロピオニル、２−フェノキシ
ブチリル、ヘンシルオキシカルボニル、２−メチル−２
−フェノキシプロピオニル、ｐ−タレジキシアセチル及
びｐ−メチルチオフェノキシアセチルを包含する。

（ｖ） Ｒｖ ■ −Ｒｕ５−Ｃ−Ｃ０ Ｒ’ ただしＲ″は（ｉ）で定義された意味であり、更にベン
ジルであってもよく、Ｒｖ及びＲ’は（ｉｖ）で定義さ
れた意味である。このような基の例はＳ−フェニルチオ
アセチル、Ｓ−クロロフェニルチオアセチル、Ｓ−フル
オロフェニルチオアセチル、ピリジルチオアセチＪ呟及
びＳ−ベンジルチオアセチルを包含する。

（ｖｉ）　　　Ｒ’Ｚ　（ＣＨＩ）、ＣＯ−ただしＲ・
は（１）で定義された意味であり、更にベンジルであっ
てもよく、Ｚは酸素または硫黄原子であり、かつｍは２
〜５の整数である。このような基の例はＳ−ヘンシルチ
オプロピオニルである。

（ｖｉ　）　　　　Ｒ’　Ｃ○− ただしＲ’は（ｉ）で定義された意味である。このよう
な基の例はベンゾイル、置換ベンゾイル（例えばアミノ
ベンゾイル）、４−イソオキサシリル及び置換４−イソ
オキサシリルカルボニル、シクロペンクンカルボニル、
シドンカルボニル、ナフトイル及び置換ナフトイル（例
えば２−エトキシナフトイル）キノザリニルカルボニル
及び置換キノザリニルカルポニル（例えば３−カルボキ
シ−２−キノザリニルカルボニル）を包含する。

ベンゾイルに関する他の可能な置換体はアルキル、アル
コキシ、フェニルまたはカルボキシ、アルキルアミド、
シクロアルキルアミド、アリルアミド、フェニル（低級
）−アルキルアミド、モルホリノカルボニル、ピロリジ
ノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラヒドロピ
ロリジノ、フルフリルアミドまたはＮ−アルキル−Ｎ−
アニリノで置換されたフェニル、またはこれらの誘導体
を包含し、このような置換基は２−または２−及び６−
位であってもよい。このような置換ベンゾイル基ノ例は
２．６−シメトキシベンゾイル、２−ビフェニルカルボ
ニル、２−メチルアミドベンゾイル及び２−カルボキシ
ベンゾイルである。Ｒ’基が置換４−イソオキサゾイル
基を表わす場合は、置換％　（ｉ　）で上記したとおり
のものであってもよい。このような４−イソオキサシリ
ル基の例は３−フェニル−５−メチル−イソオキサゾー
ル−４−イソカルボニル、３−ｏ−クロロフェニル−５
−メチルーイソオキザゾールー４−イルカルボニル及び
３−　（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソ
オキザブ−ルー４−イソカルボニルである。

（ｖｉｉｉ）　　　Ｒ’　　　ＣＨ−Ｃｏ　−？ ただしＲｕは（ｉ）で定義した意味であり、Ｘはアミノ
、置換アミノ　（例えばアシルアミドまたは７−側鎖の
アミノ基及び／または基をアルデヒドまたはケトン、例
えばアセトン、メチルエチルケトンまたはエチルアセト
アセテートと反応させることにより得られる基）、ヒド
ロキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、トリアゾ
リル、テトラゾリル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ
（例えばホルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ
）またはエーテル化ヒドロキシ基である。このようなア
シル基の例はα−アミノフェニルアセチル、α−カルボ
キシフェニルアセチル及び２．２−ジメチル−５−オキ
ソ−４−フェニル−１−イミダゾリジニルである。

（ｉｘ）　　　　ＲＸ Ｒ’−Ｃ−ＣＯ− Ｒま ただしＲＸ、Ｒ’　１．及びＲ”は同一または異なって
いでもよく、各々低級アルキル、フェニルまたは置換フ
ェニルを表わす。このようなアシル基の例はトリフェニ
ルカルボニルである。

（ｘ）　　　　　　　　’／ Ｒ’−ＮＨ−Ｃ− ただしＲ”は（ｉ）で定義した意味であり、更に水素、
低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであって
もよく、がっＹは酸素または硫黄を表わす。このような
基の例はＣＩ　（Ｃ１ｈ）　ｔＮＩＩＣＯである。

（ｘｉ） ただしＸは（ｖｉｉ　）で定義した意味であり、ｎは１
〜４の整数である。このようなアシル基の例はｌ−アミ
ノ−シクロヘキサンカルボニルである。

（ｘｉｉ）７ミノアシル、例えばＲ’ＣＨ（Ｎｕ、）　
　−（ＣＩ（２）ｎＣＯ−（ただしｎは１〜１ｏの整数
である）またはＮＨｚＣ，１ｌｌｚＪｒ（Ｃ１ｌｚ）＋
＋＋ＣＯ−（ただしｍは０または１〜１０の整数であり
、ｎは０．ｌまたは２であり、Ｒ’は水素原子またはア
ルキル、アラルキルまたはカルボキシル基または上でＲ
’で定義したような基であり、かつＡｒはアリーレン基
、例えばｐ−フェニレンまたは１．４−ナフタレンであ
る。）このような基の例は英国特許第１．０５４．８０
６号に開示されている。この種の基はｐ−アミノフェニ
ルアセチル基である。この種の他のアシル基は天然産ア
ミノ酸から誘導されるδ−アミノアジポイル及びその誘
導体、例えばＮヘンシイルーδ−アミノアジポイルを包
含する。

（ｘ　ｉｉｉ　）式Ｒ’−ＣＯ・ＣＯ−の置換グリオキ
シリル基ただしＲ’は脂肪族、アルアリファチックまた
は芳香族基、例えばチェニル基、フェニル基、またはモ
ノ−、ジーまたトリー置換フェニル基であり、置換基は
例えば１種またはそれ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｆ、
Ｂｒ、または■）、メトキシ基、メチル基、またはアミ
ノ基、または融合ベンゼン環である。

導入されるアシル基がアミノ基を含有する時、種々の反
応段階中これを保護することが必要なことがある。保護
基は分子の残部、特にラクタム及び７−アミド結合に影
響することなく加水分解によ、り除去できるものが都合
がよい。アミン保護基及び４−　ＣＯＯＨ位でのエステ
ル化基は同じ試薬を使用して除去できる。有利な操作は
工程の最終段階で両者を除去することである。保護され
たアミノ基はウレタン、アリールメチル（例えばトリチ
ル）アミノ、アリールメチレンアミノ、スルフェニルア
ミノまたはエナミン型を包含する。エナミンブロッキン
グ基は０−アミノーメチルフエニ、ル酢酸の場合に特に
有用である。このような基は一般に希鉱酸、例えば希塩
酸、濃有機酸、例えば濃酢酸、トリフルオロ酢酸及び極
低温、例えば−８０℃の液体臭化水素から選ばれた一種
またはそれ以上の試薬により除去できる。都合のよい保
護基はｔ−フトキシカルボニル基であり、これは希鉱酸
、例えば希塩酸で、あるいは好ましくは強有機酸（例え
ばギ酸またはトリフルオロ酢酸）で、例えば０〜４℃の
温度、好ましくは室温（１５〜２５°Ｃ）で加水分解に
より容易に除去される。別の都合のよい保護基は２，２
．２−１−リクロロエトキシ力ルボニル基であり、これ
は亜鉛／酢酸、亜鉛／ギ酸、亜鉛／低級アルコールまた
は亜鉛／ピリジンの如き試薬で開裂しうる。

アミノ基がプロトン化されたままの条件下で酸付加塩と
してアミノ酸塩化物を使用することによりＮＨ，基はＮ
Ｈ３”として保護しうる。

酸付加塩を形成するために使用する酸は、好ましくはＸ
＋ｌのｐｋａ（２５℃の水で）を有するものである（た
だしＸはアミノ酸のカルボキシル基のｐｋａ値（２５℃
の水で）である、酸は好ましくは一価である。実際酸Ｈ
Ｑ（以下参照）は一般には３未満、好ましくは１未満の
ｐｋａを有する。

酸塩化物がアミノ酸塩化物の塩である時、特別有利な結
果が本発明に従う方法から得られることが判った。アミ
ノ酸塩化物は、 式ＩＩＪ　−Ｒ＋　−Ｃ０Ｆｌａ１ （ただし、Ｒ２は二価の有機基であり、Ｈａｌは塩素ま
たは臭素である）を有する。このようなアミノ酸塩化物
の塩は、 弐　　Ｃ）Ｉ３Ｎ−Ｒ′−ＣＯＯＩＩａｌ）　　’　Ｑ
　−（ただし、Ｒ′およびＨａｌは上記と同じであり、
Ｑ−は酸のアニオンであり、ＨＱは上記のｐｋａを有す
る）を有する。酸ＨＱは好ましくは強鉱酸、例えば塩酸
または臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸である。それ
から誘導される群を含をする貴重なペニシリン抗生物質
の理由から、重要なアシル塩化物はＤ−Ｎ〜（α−クロ
ロカルボニル−α−フェニル）−メチルアンモニウム塩
化物、Ｄ−（ＰｈＣＨ（ＮＨｉ）ＣＯＣｌ）　”　Ｃ１
−テあり、これは便宜上Ｄ−α−フェニルグリシル塩化
物塩酸塩として本明細書中称される。

末法により得られ、かつアシルアミド基Ｒ’ＣＩ（Ｎ）
ｌｚ）ＣＯＮＩＩ−（りｆ、ニジＲｕハ上記ト同し；テ
アル）を有するペニシリンはケトンＲ”ＣＯＲ５（ただ
し、Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基（ｃ、〜Ｃａ　）で
ある）と反応でき、基 を含有すると考えられる化合物を生じる。この種の化合
物はへタシリン、サルピシリン、Ｐ−ヒドロキシへタリ
シン及びサルピシリンを包含する。

米国特許ｇ４，８１３，６４８　号７〜２０　ｆｒＡを
含めて記載のアシル基もまた本明細書中に包含され参考
として十分に組み込まれる。

末法のアシル化法がペニシリンを生成するのに使用され
る時、最終生成物が５業に公知の常法に従って単離、精
製される。

式 ％式％ （ただし、Ａはトリアルキルシリル基である）を有する
化合物をアシル化するのに末法で使用される、好ましい
アシル塩化物は以下のものを包含する。

ｆａ）　　　　　　　　Ｑ Ａ−Ｃ）１２Ｃ−（１！ （ただしＡは を表わし、Ｒは水素、ヒドロキシまたはメトキシであり
、Ｒ′は水素またはメチルであり、アミノ基は必要なら
ば特にプロトン化を包含する常用のプロンキング基によ
り保護される）；（ｂ）０ Ｂ−ＣＨ−Ｃ−ＣＩｌ−ＨＣ（！ ＮＨ。

（ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
あり、ＲｚはＲ′がヒドロキシの場合水素、クロロまた
はヒドロキシであり、Ｒ２はＲ１が水素またはアセトキ
シの場合水素である）；（ただし、Ｒはフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフェニルま
たはシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イルである） （ただし、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３
，４−ジヒドロキシフェニルまたはシクロヘキサ−１，
４−ジエン−１−イルである）； １置 （ただし、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３
，４−ジヒドロキシフェニルまたはシクロへキサジエン
−１−イルである）；（ただし、Ｒ’　はフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル
またはシクロへキサジエン−１−イル−でありＲ２は水
素またはヒドロキシである）；ｆｊ）　　　　　　Ｆｆ
ｆｃ　　Ｓ　　ＣＨｚＣＣ１；（ρ ＋＋）　　　　　ＮＣ−ＣＨ２Ｃ−ｃｌ　ｉＨ，Ｎ Ｎ＝ＣＣＨｚ　　Ｓ　　　ＣＨｚ　　ＣＣ１！ＨＮ　　
ＯＣＨｚ （ただし、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３
．４−ジヒドロキシフェニルまたは、シクロへキサジエ
ン−１−イルである）； （ただし、Ａは水素または１〜４個の炭素原子のアルキ
ルまたはＣＩｈ５Ｏ□−であり、Ｘは酸素または硫黄で
あり、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４
−ジヒドロキシフェニルまたはシクロヘキサ−１゜４−
ジエン−１−イルである）； （ただし、Ｒは水素またはメチルである）；（ただし、
Ｒ１及びＲ２の各々は水素、クロロまたはフルオロであ
る）； 昌 Ｃ＝ＮＨ Ｈ２ （ただし、Ｂは であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシであ
り、Ｒ２はＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまたは
ヒドロキシでありＲ２はＲ１が水素またはアセトキシの
場合水素である）； Ｂ−ＣＨ−Ｃ−Ｃ１ （ｅｅ）　　　　　　　　　ＮＨ Ｃ＝０ ■ ＩＩＲ （ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
あり、Ｒ２はＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまた
はヒドロキシであり、Ｒ２＆よＲ１が水素またはアセト
キシの場合水素であり、Ｒは水素またはシアノメチルで
ある）：（ｇｇ）　　　　　　Ｃｆ１ｚ＝ＣＨＣＨｚ　
　Ｓ　　ＣＨＩ　　ＣＣ１Ｂ−ＣＨ−Ｃ−ＣＩ （ｉｉ）　　　　　　　　　　ｌ Ｎ１（ （ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
あり、Ｒ２はＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまた
はヒトじＪキシであすＲ２はＲ１が水素またはアセトキ
ンの場合水素である）；（ただしＲは水素またはメチル
である）及びアミノ基は、所望ならば、特にプロトン化
を包含する常用のブロッキング基で保護される； ＮＨ。

（所望なら塩として） （ただし、Ｂは であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシであ
りＲ２はＲ’がヒドロキシの場合水素、クロロまたはヒ
ドロキシでありＲ２はＲ１が水素またはアセトキシの場
合水素である）； Ｉ Ｂ　−Ｃｌ１−Ｃ−ＣＩ （ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
ありＲ２はＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまたは
ヒドロキシでありＲ２はＲ１が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
ありＲｔはＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまたは
ヒドロキシでありＲ２はＲ１が水素またはアセトキシの
場合水素である）； （ｗｗ）　　　　　　　Ｂ−ＣＩ−Ｃ−ＣＣＨ Ｃ＝０ 薯 ＨｓＣＣＣ１ｌ：Ｉ ■ （ただし、Ｂは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシで
ありＲ２はＲ１がヒドロキシの場合水素、クロロまたは
ヒドロキシでありＲ２はＲ１が水素またはアセトキシの
場合水素である）：酸塩化物は還流上塩化チオニルでの
酸の処理によるような、激しい条件下で通常製造される
が、感受性（５ｅｎ５ｉｔｉｖｅ　）保護基を包含する
感受性基が存在する時、塩化オキサリルと酸の塩との反
応により実際上中性条件で酸塩化物は製造することがで
きる。

実施例１ ６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）およびＣＤＺＣ
Ｎ　ｚ　　１０　ｍ　ｌおよびトリメチルクロロシラン
１．１３ｍ１の混合物に２５〜２７℃で、３０分にわた
りトリエチルアミン１．２３ｍｊ＋を滴下した。

さらに２時間かきまぜを続けた。ついで乾燥二酸化炭素
ガスを混合物に約３時間バブルした。この時間の終りに
、ＮＭＲ（核磁気共鳴）で次の構造０　　　　　　　　
Ｃ−０−５ｉ　（Ｃ１１３）　３を有するシリル化カル
ボキシ６−ＡＰＡ　（ＳＣＡ）６０％の存在がわかった
。

この混合物を冷蔵庫に二夜保った。翌日Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルアニリン０．１１ｍ１を加え、１昆金物を＝８℃に
冷した。ついで次の割合でＩ）−（−）　−ｐ−ヒドロ
キシ−２−フェニルグリシルりロＩＪド塩酸塩（′４＠
４ｌ９％）１．２ｇを加えた。

臣皿」立し　　ム皮ユニし　　添凱ユニ瓦０　　　　　
−８　　　　０．３０ ２０　　　　　−４　　　　０．３０ ４０　　　　　−４　　　　０．３０ ６０　　　　　−４　　　　０．３０ １２０　　　　　　＋３ ２２０　　　　　＋１５ ３１０　　　　　＋２０ ３１０分の反応の終りに、酢酸エチＪし６０％、酢酸２
０％、水２０％の溶剤系を使（＼反応１昆合物試料につ
き行なった薄層クロマトグラフイー（ＴＩ、Ｃ）はアモ
キシシリンの存在を示した。

最終反応混合物の冷試料’１ｍｌに０□０１．Ｏｍｆを
加えた。遠心分離により分離後、水相はＮＭＲによりア
モキシシリン７８％と６−ＡＰＡ約２０％を含むことが
わかった。アモキシシリンの存在はＴＬＣによっても確
認された。

実施例２ ＣＩｌ□Ｃ（ｌｚ４０ｍｌ中の６−アミツベニシラン酸
５．４　ｇ　（０，０２５モル）および９３％へキサメ
チルジシラザン６゜２ｍｌ　（ＨＭＤＳ、０．０２７５
モル）およびイミダゾール０．０７ｇ（約ｏ、ｏｏｔモ
ル）の混合物を窒素パージ下約１７．５時間還流した。

この時間の終りに、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ
）０．１３ｍｆｔ　（約０．００１モル）を加えた。溶
液は濁った。さらに７時間還流を続け、冷却器にｓｕ４
ｃｇの析出が認められた。この点でＮＭＲば６−ＡＰＡ
のアミノ基とカルボキシル基両者の約Ｉ００％のシリル
化を示した。ついでＨＭＤＳ０．２ｍ／　（０，００１
２５モル、約５モル％）とＴＭＣＳｏ、０６ｍ１！（約
０．　ＯＱ　０５モル）を加え、窒素パージしながら還
流をさらに１７時間続けた。この時、ＮＭＲスペクトル
は少量のＨＭＤＳとＴＭＣＳの添加前と同一であった。

ついで乾燥二酸化炭素を反応混合物に室温で７５分バル
ブし、ついでＮＭＲはＨＭＤＳは存在せず、９２％以上
のシリル化カルボキシ６−ＡＰＡ（ＳＣＡ）を示した。

ついでＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ）４．４５ｍ
ｌ　（０，０３５モル）を加え、混合物を一３℃に冷し
た。ついで次の割合でＤ−（−’）　−２−フェニルグ
リシルクロリド５．６５ｇ（純度９５％、０．０２６モ
ル）を加えた。

特ｌＬΩｔし　　轟」：ｒ（Ｌ　　垂〕Ｌ辷ＬＬＯ−３
１，０５ ２００１，３０ ４００１，３０ ５００１，００ ６００１，００ 反応をＮＭＲで追跡し、反応開始後約５時間でほとんど
変化を示さなかった。温度は３℃であった。ついで反応
混合物を次の１６時間氷に入れて保った。ついで冷蔵か
ら除去し、室温（約２０〜２４°Ｃ）で３．５時間かき
まぜた。多量の固体物質がなお存在した。ついで反応混
合物を室温（２２〜２４℃）で約６３時間かきまぜた。

この時間の終りに、わずかに濁りがあった。試料を０２
０で抽出し、ＮＭＲはアンピシリンと６−ＡＰＡを示し
た。

反応混合物を約Ｏ℃に冷し、氷水３５ｍｌの添加後冷時
５分かきまぜた。ポリッシュ濾過後、混合物を冷水およ
びＣＩｌ□ＣＩ！、２で洗った。分離後、水相はＴＬＣ
によってアンピシリンおよび６−ＡＰＡよりも遅い大き
な帯域を示し、これは新しい中間物Ｘを表わしている。

水相をＮＨ，ＯＨでｐ）１３．０に調節し、アンピシリ
ンの種を入れた。メチルイソブチルケト７（ＭＩＢＫ、
３５ｍ１）を加え、混合物をかきま、ぜ、さらにＮＨ，
ＯＲでｐＨ５，２に調節し、２０゛Ｃで１時間かきまぜ
、水浴中でさらに１時間かきまぜ、−夜冷酸した。アン
ピシリンの沈澱を濾過で集め、まず冷水２５ｍｌで、つ
いでＭＩＢＫ４９　ｍ　ｌで、最後にイソプロピルアル
コール８５部と水１５部の混合物４０ｍｅで洗い、５０
℃で乾燥し、ＴＬＣでアンピシリンと同定されるもの４
．５ｇが得られたことがわかった。

人施■ユ ＣＨｚ（Ｊｚ　５０ｍｇ中の６−ＡＰＡ５．４　ｇ、　
ＨＭＤＳ（９３％）６．２ｍｌ、イミダゾール０．０６
　ｇの混合物を窒素パージ下１８時間還流した。ついで
ＴＭＣＳｏ、１ｒｒｌを加えると、濁りが生じた。さら
に２時間還流し透明溶液を得、冷却器にＮＨ４Ｃｅが析
出した。ついでさらにＴＭＣＳｏ、１ｍ／を加え、ごく
わずかに濁りが残った。窒素パージなしに次の６５時間
還流を続けた。ついで混合物を約２２℃に冷し、乾燥二
酸化炭素の添加をはじめた。

７５分後、ＮＭＲは９０％以上のビスシリル化カルバマ
ート（ＳＣＡ）の生成を示した。

ついでＤＭＡ４．４５ｍ／を加え、次の割合でＤ−（−
）−２−フェニルグリシルクロリド塩酸塩（純度９７％
）５．６ｇを加えた。

時間（分）　　温度（℃）　　添加（ｇ）０　　　　　
２０　　　　　１．３５ ２０　　　　　２０　　　　　１．３０３２　　　　　
２０　　　　　１．００４８　　　　　２０　　　　　
１．００７５　　　　　２０　　　　　１．００この混
合物をさらに１７時間かきまぜた後、反応混合物試料お
よび希釈反応混合物（ＣＩＩ（Ｊｌ、２ｍ７！でうすめ
た反応混合物１ｍｆｆ１）につきＴＬＣを行ない、各々
でアンピシリンの小さな帯域と折中間物Ｘの大きな帯域
を示した。

ついで反応混合物を０℃に冷し、氷水４０ｍ１を加え、
混合物を５分かきまぜ、ポリッシュ濾過し、水およびＣ
Ｈ，＋１．で洗った。水相を分離し、１０％を試料とし
て除き、残りをＮＨ４ＯＨでｐＨ３，０に調節し、アン
ピシリンの種を入れ、かきまぜた。

さらにＭＩＢＫ４０ｍｌを添加後、混合物をかきまぜ、
Ｎ）１．ＯＲでｐＨを５．２に調節し、室温で１時間か
きまぜ、水浴でさらに１時間かきまぜた。結晶が沈殿し
た。−夜冷蔵後、結晶性生成物を濾過で集め、ＭＩＢＫ
、水、ＭＩＢＫ、イソプロパノ−ルー水（８５対１５）
４０ｍｌで順に洗い、４５°Ｃで乾燥しアンピシリン６
、２５　ｇを得た。（試料用に対し補正し６．８ｇ、６
８％収率）。

Ｌ施史↓ ＣＤｚＣｌｚ　１０　ｍ　ｌ中の６−ＡＰＡｌ、０ｇお
よびＴＭＣ５１，１３ｍ１の混合物にＴＥＡｌ、２３ｒ
ｎｊ！を３０分にわたり滴下し、混合物をさらに２時間
かきまぜた。ついで乾燥二酸化炭素を４時間バブルした
。この時間にＮＭＲは約５５〜６０％のカルボキシシリ
ル化を示した。ついで混合物を一夜冷蔵した。朝ＤＭＡ
０．７７ｍ１を加え、混合物をかきまぜ、−８℃に冷し
、次の割合でＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシ−２−フェニ
ルグリシルクロリド塩酸塩１．２ｇを加えた。

種層」光し　　Ａ１：Ωロー　　垂力ＬΩＯ−０−８０
，３０ ２０−４０，３０ ４０−４０，３０ ６０−４０，３０ ３１０分の終りに、ＮＭＲはアモキシシリン約７８％と
６−ＡＰＡ約２０％を示した。

実施例５ 乾燥６−アミツベニシラン酸（１０，０ｇ、４６、２４
ミリモル、１．０当量）を無水塩化メチレン（１７５ｍ
ｊりに２５℃でかきまぜ懸澗した。

トリエチルアミン（１０，７６ｇ、Ｉ　Ｏ６，３６ミリ
モル、２．３０当量）を２５°Ｃで力■え、ついでトリ
メチルクロロシランの添加速度によって温度を約３２℃
以下に保ちながらトリメチルクロロシラン（Ｉ　１．７
０ｇ、１０７．７５ミリモル、２．３３当量）を１０〜
１５分にわたり加えた。２０〜３０分かきまぜ後、沈殿
トリエチル塩酸塩を含む混合物は８０　ＭｌｌｌＮＭＲ
により完全シリル化しているか分析した。ついで混合物
に２０°Ｃで約２時間二酸化炭素ガスを通し、８０　Ｍ
Ｈｚ　ＮＭＲにより完全にカルボキシル化しているか分
析した。ときにはさらに炭酸ガス導入が必要であった。

必要ならば乾燥塩化メチレンによってカルボキシル化混
合物の容量を約１７５ｍ１に再調節した。カルボキシル
化完結後、スラリをプロピレンオキシド（２，９５ｇ、
３、５６　ｍ　ｌ、５０．８７ミリモル、１．１当量）
で処理し、０〜５°Ｃに冷した。Ｄ−（−）’−２−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルクロリド塩酸塩へミ
ジオキサン溶媒和物を約２℃で５Ｘ２．７１ｇの割で添
加した〔合計１３．５４ｇ　（５０，８７ミリモル、１
．１当量）加えた〕。次の部分を添加する曲に、上記酸
塩化物の各部分を溶解０させた。これは各部分当り約２
０分を要した。この段階的添加は著しく重要であった。

最終アシル化混合物の未溶解酸塩化物塩酸塩をしらべた
。混合物を０〜５℃に３０分保ち、冷した（０〜５℃）
脱イオン（Ｄｌ）水（１００ｍｊりで１０分高速かきま
ぜて処理した。混合物を分離させ、下層の塩化メチレン
を除去した。水性混合物をケイソウ土の薄い（グイカラ
イド）プレコートを通してポリッシュ濾過（はとんど固
体はない）し、ケーキを冷（０〜５°Ｃ）ＤＩ水（１５
ｍＪ）で洗った。結晶化前に下層の有機層を除いた。透
明な淡黄色水溶液（ｐ１１２〜２．５）を０〜５℃でｐ
Ｈ３，５に調節し、必要により種を入れた。このスラリ
を０〜５℃に４０分保ち、ｐＨを６Ｎ水酸化アンモニウ
ムで４．８〜５．０に調節し、２時間結晶化した。スラ
リを濾過し、こうして集めた固体アモキシシリンを冷（
０〜５℃）１対ｌイソプロパツール／水の混合物で洗い
、ケーキを塩化メチレン（３０ｍｌ）で洗い、雪白色の
アモキシシリン三水和物約１３．５ｇ（約７０％）を得
た。

＊）かきまぜを止め、混合物のフラスコ底の固体につき
しらべた。この試料ではスラリを５℃以上に加温しては
ならない、さもないと結果は誤りとなろう。

実施例６ ローアミノペニシラン酸１０８ｇ（０，５モル）、イミ
ダゾール１．０　ｇ　（０，０１７モル）、乾燥塩化メ
チＬ／７８００ｍｐ、ＨＭＤＳ　（約り８％純度）１２
０ｍｌ　（０，５６モル）をかきまぜて３．３時間還流
加熱した。還流しゆう乾燥窒素ガスによって反応をパー
ジし、反応で生成するＮＨ，を−掃した。

ついでトリメチルクロロシラン（ＴＭＣ３）２．０ｍｊ
！（０，０１６モル）を加えた。Ｎ２でパージしながら
さらに１９時間還流を続け、ついで冷却器に昇華したＮ
Ｈ，Ｃ１をきれいに除き、７ＭＣ３２，６ｍ１（０，０
２０６モル）を反応に加えた。ＳＺでパージしながらさ
らに３４時間還流を続けた。乾燥塩化メチレンで反応混
合物容量をｌ　ＯＯＯｍｌにした。ついでＮＭＲは６−
アミノペニシラン酸のアミノ基およびカルボキシル基の
１００％のシリル化を示した。この溶液をＮ２芳スで蔽
い、９日保った。ＮＭＲで上記の安定性がわかった。こ
の溶液をかきまぜ、ＣＯ２を約９０分バブルした。温度
は２０〜２２℃であった。ＮＭＲでビストリメチルシリ
ル６−７ミノペニシラン酸がビストリメチルシリルカル
ボキシ６−アミノペニシラン酸（ＳＣＡ）に１００％転
換していることがわかった。

このマスター混合物を下記のアシル化実験に使った。ご
の溶液中の化学薬品は次の構造式を有していた。

ＮＭＲはビストリメチルシリルカルボキン６−アミノペ
ニシラン酸が９日後安定なことを示した。

このマスター混合物１００ｍ／（６−アミノペニシラン
酸１０．８　ｇに当量のＳＣＡ、０．０５モル）を２２
℃でかきまぜ、Ｔ　Ｅ　Ａ　−ＨＣＩ　８．０　ｇ　（
０，０５８モル）とプロピレンオキシド４．２ｍＩ！　
（０，０６モル）（米国特許第３，７４１，９５９号参
照）を添加した。

若干のＴＥＡ−Ｈ１！が沈殿した。混合物をかきまぜ、
＋３°Ｃに冷した。次の割合でＤ−（−）　−ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩へミノオキサン
溶媒和物１５．５ｇ（純度７９％、０．０５５モル）を
反応に加えた。

至旭」工Ｌ　　片脚」分虹　　１皮ユニと３、０　　　
　　０　　　　　　＋　３３．０　　　　　７　　　　
　　＋２ ３、０　　　　２０　　　　　　＋　２６．５　　　　
３３　　　　　　＋２ １５．５ さらに７０分後乾燥塩化メチレン約５０ｍ１を反応混合
物に加え、粘度を減らした。

さらに１６０分後、試料２ｍｌをとり出し、Ｄ２０１、
　Ｑ　ｍ　（ｌに加えた。遠心分離後、水相のＮＭＲ分
析は約６％の未アシル化６−アミノペニシラン酸を示し
た。

１０分後、反応混合物を６０　Ｏｍｌのビーカーに移し
、塩化メチレン５０ｍ１で洗って移しかえを完全にした
。水浴中でかきまぜながら冷脱イオン氷水５　Ｑｍｊ！
を加えて、固体を含まずｐＨ１，ｏを有する２相溶液を
得た。

液体陰イオン交換樹脂（ＬＡ−１）１５．０ｍ１をかき
まぜてこの２相系に加え、Ｉ））１２．０で種を入れた
。結晶化がはじまった。さらにＬＡ−１１０、０ｍ　／
ｌを徐々に約５分にわたり加えた。ｐＨは３、０であっ
た。ついでＮａ８Ｌ　０．１５　ｇを加えた。

ついでＬＡ　　ｌ　　５．Ｏｍｌを加えた。ｐｌ＋は４
．５であった。かきまぜを続け、水４．Ｑ　ｍ　ｌｌ中
のＮａＨＳＯｓ（重亜硫酸ナトリウム）１．Ｏｇを滴下
した。ついでＬＡ−１１０，Ｏｍｌを加えた。ｐＨは上
昇し続けた。合計ＬＡ−１４０ｍ／で、最終ｐＨは５．
６であった。ついでアセトン５　ｍ　ｌを加えた。この
点で水５．　Ｑ　ｍ　ｌに溶かしたＮａ）ＩＳＯ３１，
５ｇを３０分にわたり加えた。水浴中でかきまぜを続け
た。

沈殿した生成物を濾過で集め、ケーキを塩化メチレン５
０ｍ６、水４０　ｍ　ｌ　、イソプロピルアルコール−
水（８０対２０）　　１０　Ｏｍｌ、塩化メチレン１０
　Ｏｍｌで順に洗った。ケーキをついで常圧で４５℃で
乾燥しアモキシシリン三水和物１８．２ｇを得、これは
６−アミノペニシラン酸に対し８７％の収率であり、１
％の試料採取に対し補正すると全収率は約８８％であっ
た。

ＬＡ−１液体陰イオン交換樹脂は、各第二級アミンが次
の構造式 （ただし、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３の各々は脂肪族炭化水素基
であり、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３は全体として１１〜１４個の
炭素原子を含んでいる）を有する第二級アミンの混合物
である。ときに［液体アミン混合物ＮＩＩＩＪと呼ばれ
るこの第二級アミンの特定の混合物は次の物理特性を有
する透明なこはく色液体である。２５℃の粘度７０ｃｐ
ｓ、２０℃の比重０．８４５．２５℃の屈折率１．４６
７．１０１■での蒸留範囲、１６０℃までが４％、１６
０〜２１０℃５％、２１０〜２２０℃７４％、２２０℃
以上１７％。

大施貫ニ トリメチルシリル６−トリメチルジリルオキシカルポニ
ルアミノペニシリネート（０，５４ｇ、２、４９７ミリ
モル）の塩化メチレン溶液（５，Ｏｍｌりをトリエチル
アミン塩酸塩（０，２０ｇ、１．４５ミリモル）で処理
し、続いてプロピレンオキサイド（０，１６２ｇ、　２
．７５ミリモル）で２５℃で処理した。トリエチルアミ
ン塩酸塩のほとんどの溶解を容易にするために混合物を
２５℃で２０分攪拌した。フェノキシアセチルクロライ
ド（０，４３ｇ、２．７５ミリモル）を２５℃で滴下し
混合物を２５℃で３０分攪拌した。試料を取り出しＣＭ
Ｒで２０．０　ＭＨｚで分析した。ＣＭＲ（ＣＩ３核磁
気共鳴スペクトル）データはフェノキシアセチルクロラ
イドおよびＡＰＡカーバメートの完全す消失並ヒにペニ
シリン■トリメチルシリルエステルの出現を示した。ペ
ニシリン■トリメチルシリルエステルの存在はトリエチ
ルアミン及びトリメチルクロロシランでのペニシリン■
遊離酸のシリル化により製造した同一試料とのスペクト
ル比較により証明された。ＣＭＲスペクトルから概算し
た収率は８５〜９０％であった。

同一モル猾の試薬及び適当な酸塩化物を使用してクロキ
サシリン、ジクロキサシリン、スタフシリン及びナフシ
リンを同様にして製造した。これらのアシル化混合のＣ
ＭＲデータは少くとも８５％に概算される収率の極めて
きれいなアシル化混合を示した。

叉亙五工 式 （ただしＢはトリアルキルシリル基である）を有する化
合物を、適当な酸塩化物または酸塩化物塩酸塩である試
薬（必要ならばブロッキング基を含有する）と上記操作
に従って反応させ、続いて除去が所望されるブロッキン
グ基を除去することにより以下の化合物を生成した：ア
ルメシリン（ａｌｍｅｃｉｌｌｉｎ　）、アーメシリン
（ａｒｍｅｃｉｌｌｉｎ　）、アジトンリン（ａｚｉｄ
ｏｃｉｌｌｉｎ　）、アズロシリン（ａｚｌｏｃｉｌｌ
ｉｎ）、ハカムピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ
　）、弐 を有するＢａｙに４９９９、 式 ％式％ 式 ■ を有するＢＬ−Ｐ１９０８、カルフェシリン（ｃａｒｆ
ｅｃｉｌｌｉｎ）　、カリンダシリン（ｃａｒｉｎｄａ
ｃｉｌｌｉｎ）、サイクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌ
ｉｎ　）　、クロメトシリン（ｃｌｏｍｅｔｏｃｉｌｌ
ｉｎ　）　、クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ
　）　、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉ
ｎ　）、 弐 を有するＥＭＤ−３２４１２、エビシリン（ｅｐｉｃｉ
ｌｌｉｎ　）、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉ
ｎ　）、（フルクロキサシリン（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉ
ｌｌｉｎ　））　、フルブシリン（ｆｕｒｂｕｃ目１ｉ
ｎ）、ヘタシリン（ｈｅｔａｃｉｌｌｉｎ　）、 式 を有する１、Ｓ、Ｆ、−２６６４、イソプロピシリン（
ｉｓｏｐｒｏｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メチシリン（ｍｅｔ
ｈｉｃｉｌｌｉｎ　）、メズロシリン（ｍｅｚｌｏｃｉ
ｌｌｉｎ　）　、ナフンリン（ｎａｆｃｉｌｌｉｎ　）
　、オキサシリン（ｏｘａｃｔｌｌｉｎ　）、フェンペ
ニシリン（ｐｈｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　）、式 ％式％ 式 を有するアパルシリン（ａｐａｒｃｉｌｌｉｎ　）、（
ＰＣ−９０４）、ピペラジリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌ
ｉｎ　）、３゜４−ジヒドロキシピペラシリン（３，４
−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ　）　
、ピルへニジリン（ｐｉｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　）　
、ビブアンピシリン（ｐｉｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ　）
、 を有するＰＬ−３８５、ブラシシリン（ｐｒａｚｏ−ｃ
ｉｌｌｉｎ　）、サルピシリン（ｓａｒｍｏｘｉｃｉｌ
ｌｉｎ　）、サルピシリン（５ａｒｐｉｃｔｌｌｉｎ　
）　、チカルシリンクレジルナトリウム（ｔｉｃａｒｃ
ｉｌｌｉｎ　ｃｒｅｓｙｌ　ｓｏｄｉｕｍ　）、チカル
シリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ　）　、カルベニシリ
ン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　）　、カルベニシリ
ン（ｃａｒｆｅ−ｃｉｌｌｉｎ　）、フィブラシリン（
ｆｉｂｒａｃｉｌｌｉｎ　）及びを有するＢａｙ−ｅ−
６９０５゜ 本発明は工業的応用が可能である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｂはトリアルキルシリル基である）を有する
   シリル化核を、２〜２０炭素原子を含有する有機カルボ
   ン酸の酸塩化物でアシル化しついで基Ｂを水素に変換す
   る連続工程からなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、▲数式、化学式、表等があります▼は該有機
   カルボン酸からヒドロキシル基の除去後の残基である） を有する通常のペニシリンの製造方法に於いて、アシル
   化の前に該シリル化核を無水の不活性有機溶媒中０℃〜
   １００℃の範囲の温度で反応完結まで乾燥二酸化炭素を
   添加することにより式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＢは上と同じである）の化合物に変換すること
   を特徴とする上記製造方法。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を無水の不活性有機溶媒中約等モル量のＤ−（
   −）−α−アミノアリールアセチルクロライド塩酸塩と
   反応させることからなる、６−α−アミノアリールアセ
   トアミドペニシラン酸の製造方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を無水の不活性有機溶媒中約等モル量のＤ−（
   −）−２−ｐヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩
   酸塩と反応させることからなる特許請求の範囲第（２）
   項記載のアモキシシリンの製造方法。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を無水の不活性有機溶媒中約等モル量のＤ−（
   −）−２−フェニルグリシルクロライド塩酸塩と反応さ
   せることからなる特許請求の範囲第（２）項記載のアン
   ピンリンの製造方法。
5. （５）反応を−１０℃以上の温度で行なう特許請求の範
   囲第（２）項〜第（４）項のいずれかの項に記載の製造
   方法。