LU81842A1 - Production de cephalosporines - Google Patents
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Service de la Propriété Industrielle
~ 7 ' ’ LUXEMBOURG
.Φ m- w / f fv demande de Brevet d’invention I. Requête ....La--&ociâtê..-di-ta.t.....B3ISîûJ>:îY£3S.....COIGAÎiY-r......M5....Park ..Avenue/.... .1........ai ...i.YORK-,.....ΐϊ·,·Υ.„......loo22,.....Etats-Unis, .d Vkriéx-icnae.....représentée ..par -Koasiau-r--J-acqu-es-de-..tëuyssr.,.... agissant.. on.....qualité.....de...mandataire (2) * dépose........ ce .....fcxenfcC~ôt”Uil.....QCtOtXG.....1.9GO.....S.OiX.an.te”diX”nouf......(3) i à.........15........... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ....."Prodestio-n····4a.....céphalosporines.".............................................................................................................................
// ï^/pé/s^ÿî’/t/ 1^~Μ^ΰ£^^~ΰί^^7 i ..................................................................................... (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de NEW“ YQBK........................... le .3.0 P.ÇtobrG l979 3. la description en langue..........f rançaise.................................de l’invention en deux exemplaires ; 4..............//......... . planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 31.....Gcfcobre....l&79....................... ...................................................................................................................—..........................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (G).........................brevet............................................déposée(s) en/1^........ai2x....E.fca.fcs_~ïlPis...d.t.ABfôrigûe............._ le .............19.....mars.....1979...........(Sa».....25511)..............................................................................................................................................(Sj au nom de .......s.....inventeurs....................................................................................................................................................... (9) v - élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _________________________________ ........35-r......bld......Royal.......................................... eu» ._ sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes . susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .............fi............................... mois.
\t* .|-r,.7.Luatàlre\..........t........4_ l ......\......\.....
-.J \J\J
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : .........Pr. le Ministre à ]^5 heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / ; p. d.
mr \ J
^ A CS007 D. >o. 868
REVENDICATION DE LA PRIORITE
S' mm 1 11 a*—1— ! ·1'ΜΙ·»·>»·Ι·Ι1·»···Ι.Ι Ml I
de la demande de brevet / d^/i/odéjé/çl'ytÎW/
* Eh/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE
Du 19 MARS 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : BRISTOL-MYERS COMPANY
pour: "Production de .céphalosporines".
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour
Production de céphalosporines, f
La présente invention concerne un nouveau procédé de production d'agents antibactériens appartenant à la classe des céphalosporines ou d'intermédiaires se prêtant à cette production.
De nombreux "brevets décrivent la production de céphalosporines par réaction d'un noyau silylé [par exemple d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'acide 7-aminodésacéto--xycéphalosporanique] .avec un acide de chaîne latérale sous forme de son chlorure d'acide. Lorsque cet acide contient
CD. IB .GP. 6 SY-16UB
i * un radical amino libre, ce dernier est de préférence protégé, par exemple par protonation, et on- utilise ainsi pour produire la céphalexine, par exemple, le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle. Le radical carboxyle en position 4- du noyau peut être bloqué par silylation ou estérification. Quelques exemples de ces brevets sont les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.67I.W, 3-694-.4-37, 3-74-1.959, 3-957-773 3-965-098, 4-.051-131 et le brevet anglais n° 1.073-530. Souvent, le radical acétoxy en position 3 de l'acide 7-^^0-céphalosporanique est déplacé avant l'acylation par un thiol hétérocyclique, comme dans le cas du céforanide (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4-.100.34-6 décrivant aussi l'état antérieur de la technique), de la céfatrizine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-867-380), du céfaparole (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-84-1.021), de la céfazoline (brevetsdes Etats-Unis d'Amérique n° 3-518-997 et 3-819-623) I et du céfazaflur (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.828.037) notamment, de même qu'au moyen d'autres thiols mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-928.338.
L'invention a donc pour objet un composé de formule :
0 H H
(J § ! (CH^Si-O-C-MH-J—
V
X0-A
ï, où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CHgE;
A représente un radical (CH^^Si- ou un radical estérifiant Λτ\ ™ nn η o SY-1 6llB
protecteur facile à éliminer, qui est de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, ^-i^danyle, 3~phtalidyle, pivaloyloxy-méthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et E représente un atome d'hydrogène ou un radical . 0 ^0 --..0-, NELjC .....·"- 0- ou -S-Z, où Z représente un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal, comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant* choisis parmi les atomes , d'halogène et les radicaux alkyle en et de préférence méthyle, alkoxy en C-^C^, cyano, nitro, cyeloalkyle en C^-C^, alkényle en trifluorométhyle, alkylthio en di(alkyl en C1-Gî+)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle i jusqu'en G^, -COOSiCCH^)^ et -(Cïïg^COOSiCCH^)·^, où n repré sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de 1'hétérocycle Z et 1'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole.
Des composés particuliers préférés faisant l'objet de l'invention sont ceux dans la formule desquels A représente un radical (CH^)^Si et E représente
0 J ' N-N H-S N-N
H, -O-C-CH^* 0^ C KEî2> S -V’ -s -^S>-CH5' -s“V · CEj N-N HN-N N-N 0 ,-S—H.s> ou S-^gll-cHgb-OSifCH^ CHgC^O-SitCH,) L'invention a aussi pour objet le procédé de production d'un composé de formule :
0 HH
Il ä ! q (CH^jSi-O-C-HH—ί- 0 L° <
X)-A
où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou -CH2E; A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer: -0 . E représente un atome d'hydrogène ou un radical C£LC 0-, 3 ïïïï2C ——0 - ou -S-Z, où Z représente un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel ï hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et C-^-0^, alkoxy en C^-C^, cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en Cp-G^, trifluorométhyle, alkylthio en G-^-C^, di(alkyl en C^-0^)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en 0^, -GOOSi(CH^)^ et -(0Η2)η0008ΐ(σΗ2)2, où n représente 1, 2 ou 35 l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de 1'hétérocycle Z, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone séc à une solution d'un com-' posé de formule :
HH
Z * = (CHj)^SilîH—I— 0 \°
X0-A
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E; A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer qui est de préférence choisi, parmi les radicaux benzhydroxyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5“indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxy-méthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et E représente un atome d'hydrogène ou un radical CH-^C --0-, KŒ2C--0- ou -S-Z, où Z représente un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes . d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle en C-^-C^ et de préférence j méthyle, alkoxy en cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en C^C^, trifluorométhyle, alkylthio en C-^-C^, di(alkyl en C^-G^)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSi(CH3)3 et -(CHg^COOSiCCH^, où n représente 1, 2 ou 3j mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de 1'hétérocycle Z et 1'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thidiazole, dans = : un solvant organique inerte anhydre, qui est de préférence le chlorure de méthylène, à une température de 0 à 100°C, 3 de préférence de 0 à 20°C, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.
Dans des formes de réalisation préférées particulières du procédé, A représenté un radical (CE^Si, B repré- s.ente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E et E représente, Λ ο Ο Ν-Ν Η-jN Ν-] Η, -O-C-CH^ -O-C-HHg, -S -S'-ksA-cH^, -s-kgj· ch3
N-N HN-N N-N O
-S—,-S—^Jn ou' S^gJÎ-CHgS-OSifCHj \ // H CHgC^O-Si (CH^ L'invention a de plus pour objet un procédé perfectionné de production d'une céphalosporine classique de formule :
O H H R-C-NH-—|—N
<
uH
/" i° où R-G- représente le reste subsistant après l'élimina tion du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique de 2 à 20 atomes de carbone, B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -ch2e, E représente un atome d'hydrogène ou un radical - CH^C —-0-, —— 0- ou -S-Z, où Z représente un . hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal· comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant» choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle en C^-O^ et de préférence méthyle, alkoxy en C-^-C^, cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en C^-C^, trifluorométhyle, alkylthio en C-^-C^, di(alkyl en 0^-Gî+)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSi(CH^)^ et -(CÏÏ2)n000Si(CH^)^, où n représente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de 1'hétéro-cycle Z et 1'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole, suivant lequel, en succession, on acyle au moyen du chlorure d'acide issu de cet acide carboxylique organique un noyau silylé de formule : H H «» » k°
•0-A
où A représente un radical (CH^^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer, de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryi-e, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy-benzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxymé-thyle, 5“in.danyle, l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle, et B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène et, si la chose est désirée, on élimine les radicaux protecteurs éventuels en A et B, caractérisé, en ce qu'avant l'acylation, on convertit le noyau silylé en un composé de formule : t.
0 HH
H * 5 ς
( CH^ )3 Si-O-C-MH —S
<
X0-A
où A et B ont les significations ci-dessus, pan addition de dioxyde de carbone . sec à une solution du noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre, qui est de préférence le chlorure de méthylène, à une température de 0 à 100°C, et de préférence de 0 à 20°C, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.
Dans des formes de réalisation préférées de ce procédé, A représente un radical (CH^)^Si, B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CEyS et E représente,
9 9 **—Æ . Ά p N—N
H, -O-C-CH^j -0-c-hh2, -s —Jà, -S-Ag^L-CH^ a CH^ N-N HN-N N-N 0
“S—, ~S~~0U SAs^^CH2C-OSi(CHy I / H
CHgC^O-SifC^)^
Une céphalosporine classique est aux fins de l’invention une céphalosporine qui a déjà été décrite dans les brevets et la littérature scientiques,y compris les résumés qui en paraissent.
Préparation des réactifs.
Les procédés spécifiques ci-après sont généralement applicables à la préparation des acides 7“amino-3" hétéro cyclo thi omé thyl c éph-3 - èm-h-carb oxyliques.
a) Acide 7“9JQiino-3~(l-carboxyméthyltétrazol thiométhyl)-3-céphèm-^f-carhoxylique O + ^v-r^
Nas J1— N-CH2C02Na ()J-4VJ- CHj-O-Ü-CHj
0O2H
V
. h^nt/s1 ch2^s-ü—n-ch2co2h C°2h 1. On introduit dans un hallon à 3 cols muni d'un agitateur, d'un régulateur de température, d'un thermomètre et d'un tube d'admission d'azote, 18 g (0,066 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique (qui a de préférence été recristallisé suivant le procédé à l'acide toluènesulfonique) et 300 ml de tampon au phosphate 0,1 M d'un pH de 6,h (20,7 g de phosphate de sodium, monobasique mofiohydraté et 8,5 g de phosphate de sodium dibasique anhydre,plus de l'eau en quantité suffisante pour faire 2 litres).
2. Sous agitation du mélange décrit en 1, on ajoute 1,5 g de bisulfite de sodium et 16 g (0,078 mole) de l-carboxymêthyl-5-mercaptotêtrazole disodique.
3. Poursuivant l'agitation, on fait barboter de l'azote dans le mélange pendant 10 minutes.
h.- En entretenant l'agitation et le barbotage d'azote, on chauffe la suspension en 20 minutes à 56°C. Pendant cette durée, on ajoute, peu à peu, 6,5 g de bicarbonate de sodium.
K "fïVi Λ·η4*τ>ΰ4“ ο-η 4- Ί ία σ*Α 4-ο4-*ι r\ir\ û4“ Ίο "Ko *r»*Kr>4-o σ*ο d'azote, on maintient la température de la solution à |?60C pendant heures. Le pH doit rester à une valeur de 6,2 à 6,6.
6. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace jusqu'à 5°0- 7·“ Ou ajoute JO ml d'un mélange 1:1 d'acide phosphorique et d'eau au mélange ou bien on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH de 2,0 à 3,0.
8.- On recueille le produit par filtration et on lave le gâteau de filtration avec 20 ml d'eau froide, puis 200 ml d'éthanol froid.
b) 1. On met en suspension dans lh ml d'acétoni-trile anhydre, 2,72 g d'acide 7-amiuocéphalosporanique et 1,16 g de 5_meucapto-l-méthyl-lH-tétrazole. On ajoute alors h,25 g de complexe salin de trifluorure de bore et d'éther diéthylique qu'on dissout. On chauffe la solution à 50°C pendant 2 heures pour assurer l'avancement de la réaction.
On refroidit la solution de réaction, on y ajoute lh ml d'eau et on ajuste le pH à h,0 à l'aide d'ammoniaque aqueuse, sous refroidissement au moyen de glace. On recueille par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 5 ml d'eau, puis 5 d'acétone, après quoi on les sèche pour obtenir 3,0 g (rendement 91,5%) d'acide 7-amino-3-[5“(l“méthyl-l,2,3 Λ-tétrazolyl)thiométhyl]- Δ ^-céphèm-h-carboxylique, fondant à 22b - 226°G avec décomposition.
2. Le remplacement du complexe salin de trifluorure de bore et d'éther diéthylique utilisé en 1 ci-dessus par les autres complexes salins de trifluorure de bore ci-après, donne les résultats suivants : N° Complexes salins de trifluo- Quantité Conditions Kende-rure de bore (teneur en BE-,, de réaction ment __ _%)_1_ _ _ _ 1 Complexe salin d'acide acé- 6,8 g 50°C, 2 h. 82,5% tique (environ hO%) 2 Complexe salin de phénol 10,9 g 50°6, 2 h. 77,5% (environ 25%) 3 Complexe salin d'éther di- n-butylique (environ 3H%) 6,0 g 5^°0, 2 h. 88,7% 4 Complexe salin d'acide acétique 2,½ g 0-5°C,8 h 90,5% 3. Le remplacement de 1'acétonitrile par le propio-nitrile en 1 ci-dessus, amène le rendement à 87,8%.
Le remplacement de 1'acétonitrile par le sulfo-lane en 1 porte le rendement à 90,5% à la condition que la réaction soit poursuivie pendant 10 heures à 20°C.
5·“ En opérant comme en 1, mais en ajoutant 1,25 ml d'acide chlorhydrique 12 N à la solution de réaction, en poursuivant .l’agitation pendant 2 heures sous refroidissement dans de la glace et en recueillant par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 2 aliquotes de 5 ml d'acétone avant de les sécher, on obtient 3,20 g (rendement de 88%) du chlorhydrate d'acide 7“amino-3-[5~(l~méthyl-l,2,3,^—tétrazolyl)-thiométhyl]- Δ ^-céphèm-h-carboxylique, fondant à 18½ - 186°C avec décomposition.
c) En opérant comme en b ci-dessus, on convertit le 5“mercapto-l-carboxyméthyl-l,2,3^-tétrazole en acide 7-amino-3-[5“(l“Carboxyméthyl-l,2,3 ^-tétrazolyl) thiométhyl ]-céph-3-èm-^carboxylique fondant à 183°C avec décomposition.
En opérant de même, mais en remplaçant le thiol ci-dessus par des quantités équimolaires des thiols ci-après, on obtient les produits respectifs répondant aux formules indiquées :
Thiol Produit de formule H2NJT/ ^ch2-s-z
COOH
z = méthylmercaptan méthyle éthylmercaptan éthyle butylmereaptan butyle pentylmercaptan pentyle = . 1-chloroéthylmercaptan 1-chloroéthyle 2-bromo éthylmercaptan 2-bromo éthyle 2- nitroéthylmercaptan 2-nitroéthyle 5-nitropentylmercaptan 5~nitrop entyle 3~cyano-n-propylmercaptan 3-cyano-n-propyle b- ( diméthylamino ) -n-butyl- b- ( diméthylamino ) -n-butyle mercaptan 3- chloro-2-méthylbutyl- .3_chloro-2-méthylbutyle mercaptan benzènethiol phényle p-chlorob enzènethi ο1 p-chlorophényle 2,b, 5-trichlorobenzènethiol 2,4,5“trichlorophényle p-bromobenzènethiol p-bromophényle 2,5“dichlorobenzènethiol 2,5“dichlorophényle p-fluorobenzènethiol p-fluorophényle m-méthoxybenzènethiol m-méthoxyphényle p-méthoxybenzènethiol p-méthoxyphényle p-nitrobenzènethiol p-nitrophényle : 2,3,5î6-tétrachlorobenzènethiol 2,3,5î6-tétrachlorophényle benzylmercaptan benzyle p-chlorobenzylmercaptan p-chlorobenzyle phénéthylmercaptan phénéthyle p-nitrob enzylmercaptan p-nitrobenzyle
Tili ol Z = p-mettLOxyTienziylmercaptan p-métlioxybenzyle 1- naplitalèn.etliiol l-naphtyle 2- naphtalènetliiol 2-naplityle 4- chloro-l-naphtalènethiol 4-chloro-l-naplityle H-nitro-1-naplitalènetliiol 4-nitro-l-naph.tyle 2- thiénylmercaptan 2-thién.yle 3- thiénylmercaptan 3“tliiényle 2- furylmercaptan 2-furyle 3- furylmercaptan 3“ftxyl6 6-tromo-3-“Pyridazinet]iiol 6-bromopyridaziiie-3“yle ‘ 3~pyi>idazirLethiol pyridazine-3 -yle 3-méthyl-l-phéiiyl-^-pyTazole- 3-methyl-l-phenylpyrazol -5-yle tliiol imidazole-2-thiol imidazol -2-yle 1- métdyl-;?-nitro-2-imidazole- 1-méthyl-^-nitroimidazol - thiol 2-yle thiazole-2-tliiol thiazol -2-yle 5- méthyltliiazole-2-tliiol 5~méthyltliiazol -2-yle oxazole-2-thiol oxazol -2-yle 5-méthyloxazole-2-thiol 5“m©thyloxazol -2-yle 2- pyridine^hiol 2-pyridyle M—pyridine tliiol 4-pyridyle 5-nitro-2-pyridinetliiol 5-n.itro-2-pyridyle 3- métliyl-l-p]iéiiyl-5-pyrazole- 3-niétliyl-l-pliénylpyrazol - tliiol 5-yle 2-pyrazinetliiol pyrazine-2-yle H—pyrimïdinetliiol pyrimidine-4-yle 4- méthyl-2-pyrimidiiietliiol 4-méthylpyrimid-2-yl e 3 -méthyli so thiaz ol e- 5-thio 1 3-méthylisotliiazole-;?~yle isotliiazole-^-tliiol isotliiazole-^-yle 1,2,3,H~tliiatriazole-5“t]iiol 1,2,3,4-thiatriazol -J-yle 5- mercapto-3“Biétliylt]iio-l ,2,4- 3-niétliyltliio-l, 2,4-tliia- thiadiazole diazol -5-yle T-falol Z = 5-mercapto-3-métliyl3-méthyl-l,2,^-thiadiazol -thiadiazole 5-yle 2-mercapto-l,3 ,*1—thiadiazole 1,3 ,*f-thiadiazol -2-yle 5-mercapto-2-étliyl-l ,3 2-éthyl-l,3 ,^—tliiadiazol -5-yle thiadiazole 5-mercapto-2-n-Pu.tyl-l ,3'î1*“ 2-n-hutyl-l ,3 ,V-thiadiazol .- thiadiazole 5-yle 5-mercapto-2-trifluorométhyl- 2-trifluorométhyl-l,3 1,3,H—thiadiazole thiadiazol -5-yle 2- mere'apto-5“P-chlorophényl- 5-p-ehlorophényl-l,3 1,3 ,Μ—tliiadiazole thiadiazol -2-yle 3- mercapto-l,2,^-thiadiazole l^V-thiadiazol -3-yle 5-ïïLercapto-l-hutyltétrazole 1-butyltétrazol -5-yle 5-mercapto-l-phényltêtrazole 1-pïiényltétrazol -5~yle 1- benzyl-lH-tétrazole-5“thiol 1-benzyl-lH-tétrazol -5-yle 5-mercapto-lH-tétrazole lïï-tétrazol -5-yle 5-mercapto-l~p-chlorophényl- 1-p-chlorophényl-lH-tétrazol — ΙΗ-tétrazole 5-yle 2- mercapto-l,3,Μ—oxadiazole 1,3,^-oxadiazol -2-yle 2-mercapto-5-piiényl-l,3 Λ“ 5-phényl-l,3 ,H—oxadiazol ;- oxadiazole 2-yle 2-mercapto-5-’benzyl-l,3 ,*+- 5-henzyl-l,3 ,^—oxadiazol - oxadiazole 2-yle 5-mercapto-3-ph.ényl-1,2,V- 3-phényl-l,2,h-oxadiazol - oxadiazole 5-yle 2-mercapto-5-étliyl-l,3,1f- 5-éthyl-l,3Λ-oxadiazol - oxadiazole 2-yle 2-iaercapto-5-trif luorométhyl- 5-trifluorométhyl-l ,3 , ; 1,3,^-oxadiazole oxadiazol -2-yle l-métliyl-5-mercapto-l,2,3- l-méthyl-l,2,3-triazol - =* ‘ triazole 5~yle l-éthyl-5-mercapto-l,2,3- l-éthyl-l,2,3-triazol - triazole 5~yle 1f-métliyl-5-mer.capto-l,2,3- V-méthyl-l,2,3-triazol - triazole 5~yle 1+-allyl-3-mercapto-l,2,1f- ^-allyl-l^^-triazol - triazole 3-yle ^-éthyl-3-mercapt 0-1,2,^-- V-éthyl-l,2,V-triazol - triazole 3-yle
Eh-iol Z = 3-mercapto-5-méthyl-l,2,4- £-méthyl-l,2 4-triazol - triazole 3-yle 3-mercapto~l,2,4-triazole 1,2,4-triazol -3-yle 4,5-diéthyl-3-mercapto-l,2,4- 4, 7“diéthyl-l,2,4-triazol - triazole 3~yle l-cyclopropyl-3-mercapto- 1-cyclopropyl-l,2,4-triazol - 1.2.4- ·triazole 3-yle 3-mercapto-5-m.éthoxymnthyl- 5-méthoxyméthyl -1,2,4- 1.2.4- triazole triazol -3-yle
Les réactifs préférés obtenus de cette façon sont ceux dont le radical Z est de formule :
N--N N-N N-N N-N HN-N
-U -A.JS .-XJ ,
H
N-N N—"N N N
A s JL ch2cooh , -Kÿ) , — H CH3
N N N——N N —N
-AJ · -A.J » -U
CH2COOH _ ch2ch2cooh ch2ch2ch2cooh
On utilise alors ces différents produits pour remplacer l'acide 7“£Cûinodésacétoxycéphalosporanique dans , l'exemple 1 ci-après et les opérations ultérieures.
On peut remplacer les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après par différents autres chlorures d'acides afin d*obtenir des céphalosporines classiques. Une telle réaction n'est limitée à l'acylation du produit de l'exemple 2, mais comprend l'acylation des produits obtenus par les procédés des exemples 1 à 8 à l'aide des thiols définis ci-dessus de manière générale et cités en exemple.
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi pour introduire tout radical acyle désiré sur le radical amino en 7 ainsi qu>il est classique de le faire, comme il ressort, par exemple, du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3-7^1-959.
Il est dès lors possible d'introduire des radicaux acyle spécifiques, notamment, mais non limitativement, ceux définis par les formules générales suivantes : (i) H^C^Hp^GO-, où B.u représente un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué ou hétérocyclique non aromatique ou mésoionique, et n représente, 1, 2, 3 ou h. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénylacétyle, phényl-acétyle substitués, comme fluorophénylacétyle, nitrophényl-acétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxy-phénylacétyle, méthylphénylaeétyle ou hydroxyphénylacétyle; H,H-bis (2-chloroéthyl) aminophénylpropionyle, thiène-3-acétyle et thiène-^-acétyle; h-isoxazolylaeétyle et If-isoxazolylae^tyle substitués;pyridylacétyle; tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle. Le radicalisoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5-méthylisoxazol-^-yle dont le radical aryle est, par exemple, un radical phényle ou halogénophényle, comme chlorophényle ou bromophényle. Un radical acyle de ce genre est le radical :· 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol ylacétique.
(ii) ^η^2η+1^-’ °ù n représente un nombre entier de 1 à 7· Le radical alkyle peut être en chaîne droite ou " ramifiée et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou porter un substituant tel qu'un radical cyano. Des exemples de tels radicaux sont notamment les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, oetanoyle et butylthioacétyle.
(iii) C^Hp^-jCO-, où n représente un nombre entier de 2 à 7· î*e radical peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut, si la chose est désirée, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical est le radical allylthioacétyle.
(iV) Rv RU0-C-CC- ‘w
Rw où a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter, en outre, un radical henzyle, et RY et Rw, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, henzyle, phényléthyle ou alfcyle inférieur. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxy-propionyle, 2-phénoxyhutyryle, henzyloxycarbonyle, 2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthylthiophénoxy-acétyle.
(v) RV u 1
RuS-C-CO- •w
Rw où Ru a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut présenter, en outre, un radical henzyle et Rv et R.W ont les significations qui leur ont été données sous (iv).
Des exemples de tels radicaux sont les radicaux S-phényl-thioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluorophényl-thioacétyle, pyridylthioacétyle et S-henzylthioacétyle.
(vi) RuZ(CH2)mC0-, où Ru a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter, en outre, un radical henzyle, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et m représente 2, 3> ^ ou 5- Un exemple d'un tel radical est le radical S-henzylthiopropionyle.
(vii) RuCO-, où Ru a la signification qui lui a été donnée sous (i). Des exemples de tels radicaux sont no- taniment les radicaux benzoyle, benzoyle substitués (par exemple aminobenzoyle), *f-isoxazolylcarbonyle et isoxazolyl- . carbonyle substitués, cyclopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, napbtoyle et naphtoyle substitués (par exemple 2-éthoxy-naphtoyle) , quinoxalinyl carbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitués (par exemple 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyl.e). D'autres substituants possibles pour le radicàl benzoyle sont notamment les radicaux alkyle, alkoxy, phényle portant comme substituants un ou des radicaux carboxyle, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl(alkyle inférieur) amido, morpbolinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido ou ÏT-alkyl-ÏT-anilino et leurs dérivés, de tels substituants pouvant occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont les radicaux 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-biphénylcarbonyle, 2-méthylamido-benzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque représente un radical b-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être tels que précisés sous (i). Les exemples de ces radicaux b-isoxazolyle sont les radicaux 3“Phényl-5-méthylisoxazol -b-ylcarbonyle, 3-o-chlorophényl-5“ïïLéthylisoxazol -^-ylcarbonyle et 3“(2,6-dichloropbényl)-5-inétbylisoxazol -4-yl-carbonyle.
(viii)
Ru-CH-C0- i où Eu a la signification qui lui a été donnée sous (i) et Σ représente un radical amino, amino substitué (par exemple acylamido ou un radical obtenu par réaction d'un radical amino et/ou du ou des radicaux de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou 1'acétoacétate d'éthyle), hydroxyle, _ -i η η η a λ r Λ · / , -i -i I /j__ _ _ Ί cyano, acyloxy ( comme formyloxy ou alkanoloxy inférieur) ou hydroxyle éthérifié ou bien un atome d'halogène. Des exemples de ces radicaux acyle sont les radicaux a-amino-phénylacétyle, α-carboxyphénylacétyl'e et 2,2-diméthyl-5-“Oxo-1+-phényl-l-imidazolidinyle.
(ix)
Rx R^-Ç-CO- iz où Rx, et Rz, identiques ou différents, peuvent représenter chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylc arb onyle.
(*)
Y
u 11 R-NH-C- où R11 a la signification qui lui a été donnée sous (i) et peut représenter, en outre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogéné, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical est celui de formule Cl (CB^) 2^1300. — (xi)
X
où X a la signification qui lui a été donnée sous (viii) ci-dessus et n représente 1, 2, 3 ou 't. Un exemple d'un tel radical est le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle.
(xii) aminoacyle, par exemple un radical de formule R.WCÏÏ(KÏÏ2). (CH2)nC0, où n représente un nombre entier de 1 à 10 ou un radical de formule NEL.C EL Ar(CH0) CO, où m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 10 et n repré- sente Ο, 1 ou 2, Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxyle ou un radical tel que défini à propos de E:u ci-dessus et Ar représente un radical arylène, par exemple p-phénylène ou 1,^--naphtylène. Des exemples de tels radicaux sont donnés dans le brevet anglais n° 1.05^.806. Un radical de ce genre est le radical p-amino-phénylacétyle- D'autres radicaux acyle de ce genre sont notamment ceux, par exemple le radical δ -aminoadipolyle, qui dérivent des acides aminés naturels et de leurs dérivés, comme le radical D-benzoyl- <5 -aminoadipoyle.
(xiii) radicaux glyoxylyle substitués de formule Ry.CO.CO-, où représente un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple thiényle, phényle ou phényle mono-, di- ou trïsubstitué, le ou les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (î*, Cl, Br ou I), ou radicaux méthyle, méthoxy, amino ou un cycle benzène condensé.
Lorsque le radical acyle qui doit être introduit comprend un radical amino,· il peüt être nécessaire de protéger celui-ci pendant les différentes stades de réaction. Le radical protecteur est avantageusement un radical qui peut être éliminé par hydrolyse sans influencer le reste de la molécule, spécialement la liaison lactame et la liaison amido en position 7· Le radical protecteur de la fonction amine et le radical estérifiant du radical carboxyle en position !+ peuvent être éliminés à l'aide du même réactif. Un procédé avan-, ’ tageux consiste à éliminer les deux radicaux au dernier stade de la succession des opérations. Des radicaux amine protégés sont notamment les radicaux uréthanne, arylméthylamino (par exemple tritylamino), arylméthylèneamino, sulféhyl— amino et énamine. Les radicaux de blocage énamine sont particulièrement utiles dans le cas de 1'acide o-aminomé-thylphénylacétique. De tels radicaux peuvent, en général, être éliminés au moyen d'un ou plusieurs réactifs à choisir parmi les acides minéraux dilués, comme l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, comme l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroacétique et le "bromure d'hydrogène liquide à très basse température, par exemple à -80°C. Un radical protecteur avantageux est le radical t-butoxycarbonylé qui est éliminé aisément par hydrolyse à l'aide d'un acide minéral dilué, comme l'acide chlorhydrique dilué, ou de préférence à l'aide d'un acide organique concentré, comme 1lacide formique ou trifluoroacétique, par exemple à une température de O à ^0oC et de préférence à la température ambiante (à savoir 15 à 25°C). Un autre radical protecteur commode est le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être éliminé à l'aide d'un système tel que le zinc avec l'acide acétique, le zinc avec l'acide formique, le zinc avec un alcool inférieur ou le zinc avec la pyridine.
Le radical ÏÔL, peut être protégé également sous forme HH^* par mise en oeuvre de l'halogénure d^aminoacide -sous forme de sel d'addition d'ac.ide dans des conditions où le radical amino reste-protoné.
L'acide utilisé pour la formation du sel d'addition d'acide est de préférence un acide ayant un pE& (dans l'eau à 25°C) non supérieur à x+1, où x est le pEa (dans l'eau à 25°C) des radicaux carboxyle de l'aminoacide et l'acide est de préférence un acide monoprotonique. En pratique, l'acide de formule HQ (voir ci-après) a généralement un pK
cl de moins de 3 et de préférence de moins de 1.
Le procédé de l'invention donne des résultats particulièrement favorables lorsque l'halogénure d'acyle est un sel d'un halogénure d'aminoacide. Les halogénures d'amino-acides répondent à la formule : où E1 représente un radical organique divalent et Hal repré sente un atome de chlore ou de brome. Les sels de ces halogé- nures d'aminoacid.esrépondent à la formule : H2N~Rl"C0Hal [H3N-R1-COHal] V" où R-^ et Hal ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Q représente l'anion de l'acide HQ dont le pE a la valeur définie ci-dessus. L'acide HQ est de préférence un acide minéral fort, par exemple un acide halogénhydrique, tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. Un halogénure d'aminoacide important en raison des antibiotiques intéressants à structure de céphèmsqui comprennent le radical qui en dérive est le chlorure de D-N-(a-chlorocarbonyl-a-phényl)méthyl-ammonium de formule D-[PhCHCUH^)C0C1]+C1~, qui est appelé ci-après pour la commodité chlorhydrate de chlorure de D-a-phénylglycyle.
Les céphalosporines obtenues par le procédé de l'invention et comprenant le radical acylamido RUCH(M2)C0IIH-, _ où R11 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, peuvent être mises à réagir avec une cétone de formule p o p p R .R-^CO, où R et RJ représentent des radicaux alkyle inférieurs (en C-^-C^) pour la formation des composés comprenant, croit-on, le radical de formule :
Ru-jJHCSï- HN-Ur2 3 R-3
Des composés de ce type sont notamment 1'hétasporine et 1'hétacéphalexine.
Il convient de citer à ce propos également les radicaux acyle précisés aux colonnes y à 20 inclusivement du "brevet des Etats-Unis d'Amérique n° ^.013.6^8.
Lorsque l'acylation conforme à l'invention est appliquée à la production de céphalosporines, les produits finals sont isolés et purifiés suivant les techniques habituelles.
Les chlorures d'acyle préférés utilisés aux fins de l'invention pour l'acylation d'un composé de formule :
0 HH
H ! î c (CH^Si-O-C-HH—i—Y' ^
V
X0-A
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -Cïï2E; A représente un radical (CH^^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer, et E représente un atome d'hydrogène ou un radical CH^C-0-, 0- ou -S-Z, où Z représente un hétéroeycle aromatique pentagonal ou hexagonal, comprenant - ‘ deux, trois ou quatre atomes d’azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétéroeycle porte éventuellement un ou deux substituants, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle en alkoxy en cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en C^-C^, trifluorométhyle, alkylthio en di(alkyl en C^-C^)amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSi(CÏÏ3)3 et -(CH^COOSiCCH^, où n repré- sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de 1'hétéro-cycle Z, comprennent les suivants : a) 0
II
A-CH2C-C1 où A représente _^CH0NHR» 2 ^XXHpNHR’ .CHqNHR1
\_y ou (m)_ °u |T~jL
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou méthoxy et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le radical arino est protégé, si la chose est désirée, par des radicaux protecteurs classiques, notamment, en particulier par protonation; D) 0
B-CH-C-C1-HCl I
nh2 où B représente R2 ou (0L ou « où R·*" représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque représente un radical p hydroxyle ou bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R*- représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; c) ΓΤ ° K.s^-cn2c-ci; d)
i (L
^0^"S“c"clî N-OCH3 e) ?
OH 0 ' O
-Ns. ** II
^ ^Vc-NH-CH-C-Cl où E représente un radical phênyle, ^-hydroxyphényle, 3 ^-dihydroxypliényle ou cyclohexa-1 ,*l·-diène-l-yle ; i) 0 0 } \ Su __
25 w A
où E représente un radical phényle, ^-hydroxyphényle, 3 dihydroxyphényle ou cycloliexa-1 ,Μ—diène-l-yle ; g) çy ?h-"-ci ’
N-' O-C-H
0 h) ο ο ^VC-NH-CH-C-Cl αΧ * Η où Ε représente un radical phényle, 4-hydroxypliényle, 3 ,^-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-l-yle; i) • - R2 ? ο o
.fL___L II II
* N Xr-C-NH-CH-C-Cl kXJ K1 où E^ représente un radical phényle, H—hydroxyphényle, 2 3 ^-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-1 -yle et E représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle; à)
O
II
— F3C-S-CH2C-C1; k) f=\ î ^^-CH2C-Clj \ 1) 0
II
NC-CH2C-C1; m) /=\ ï N v /^-S-CH2C-C1; n) 0
Br-CH2C-Cl; o) Η2Η^Ν \ S ; p)
O
II
N=C-CH2-S-CH2-C-C1; <Ù “VS s .
hn-U—C-C-Cl ’
H
N-OCH3 - 2?) Γ1 I—IS »
^0^-CH=N-N ^^N-C-NH-ÇH-C-Cl O R
où E. représente un radical phényle, h—hydroxypliényle, 3 ,4-diliydroxypliényle on cyclohexadiène-l-yle; s) Λ * 8
A-N N -C-NH-(j;H-C-Cl '-' R
où A représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à atomes de carbone ou CÏÏ^SO^-, Σ représente un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un radical phényle, . H—hydroxyphényle, 3 ,*f-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1^-diène- 1-yle; t) /=\_ ? 8 '-* CH3 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; /=τη3 o -C-Cl ; och3 v) .
' Cf-TXLl 'r2 1 2 où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor; w) (/
rVL
och2ch3 ; x) ο
B-CH-Ü-C1«HCl I
NH
C=NH
NH2 où B représente R2
R1-^— ou (Qj_ on (TjL
où R^ représente un atome d'hydrogène on un radical hydroxyle ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R^ représente un radical ' o hydroxyle ou bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; y) 0%L,: z) \\ // °h2S-ci · Ο aa) /"Vr ^ V y—ÇH-C-C1
NH
Q-s-K
0 ΤΛ)
Cl
0_J=\ S
û=< N-CH0C-C1 )=7
Cl ce) /=V '8 ^ A-CH2-C-C1 t - dd) 0
Iv^JJ-ch2c-ci ee)
Ah ?=ο
NHH
où B représente R2
ou (Qj_ o- ITjL
où R·*" représente un atome d'hydrogène on un radical hydroxyle ο ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R"*- représente un radical ο hydroxyle ou bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical-acétoxy, et R représente un radical hydrogène ou un radical cyanométhyle; ff)
CO
K-CH2(!-C1 gg) s CH2=CH-CH2-S-CH2-C-C1 hh) ΓΥ6Η5 LA-ci
II
0 ϋ) Ο B-CH-Ü-Cl
VH
0=C-NH-Cr
Vnh2 où B représente R2 · °u (Ql °u Ç3- où R^ représente un atone d’hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R1 représente un radical hydroxyle ou bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; ÜÔ)
/=\ S
0 kk)
Or- ~Oo 11) ο
II
<TY*C1 \_/\ra2 et le radical amino est bloqué, lorsque la chose est désirée, suivant une technique classique, notamment, en particulier, par protonation; mm)
Cl * CH-Ü-C1 xr^ ci nn)
HO
Yïi « __ ^X^CHC-C1 f1 « ^83.
0=C-CHo-NH-C-NH-C^ v oo)
_ s HO
xx, CH-C-C1
¥ T
0=C-ffi A/Nv
^ AJ
N
frn.vn. n-p.Q _ -3-5 _ sv-iAitr pp) (ch,)9chchqch1-ci U-,-υ 0 q.q.) <Q>-çïï-l!-Cl
Nf N-CEL J 3 NH2 sous forme du chlorhydrate, si désiré,
•TÎTS
J
0
II
B-CH-C-C1 ¥ o y> où B représente
r1-^- ou [Qj_ ou |TjL
où R"^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle
O
ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R1 représente unradical hydroxyle ou bien R représente un atome d'hydrogène lorsque représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; ss)
S
B-CH-C-C1 NH RH y—v 1 N // Ht
0=C-CH2NH-C—(J N
où B représente R2 r1O~ 3,1 iQl ou où R"*" représente un atone d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical hydroxyle lorsque R1 représente un radical hydroxyle ou "bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R·*· représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; tt) 0 il B-^H-C-C1
fn OH
N N-CHO N ^ où B représente R2 °u (PjL ou Ç3- où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydro- p xyle ou acétoxy et R représente un atome d'hydrogène ou de η chlore ou un radical hydroxyle lorsque R représente unra- 2 dical hydroxyle ou "bien R représente un atome d'hydrogène lorsque R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy; uu) ciQ^ci -C-Cl il il w) g -CÏÏC-C1 i-o - o Φ CH^
Les chlorures d'acides sont normalement préparés dans des conditions énergiques, par exemple par réaction de l'acide au reflux avec le chlorure de thionyle, mais en présence de radicaux sensibles, notamment de radicaux protecteurs sensibles, les chlorures d'acides peuvent être préparés en milieu pratiquement neutre par réaction d'un sel de l'acide avec le chlorure d'oxalyle.
SCHEMA. DE BEAC1I0N.
Hôtes : Les symboles ont les significations suivantes : 7-ADCA = acide 7~sminodésacétoxycéphalosporanique ou acide aminodécéphalosporanique TEA = triéthylamine TMCS = triméthylchlorosilane.
7-ADCA + TEA + TMCS
^ dans CH2C12 JS.
33 J31cH3 +TEA-HC1 C02Si(CH3)3 (ci-après ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-as±iiodécé-phalo sporaniqpe )
^ C02 gazeux.à 20°C
Il _J5 - (CH3)3Si-0-C-NH-j—Ç η o^U^Lch3 C02Si(CH3)3 (ci-après ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxy-carhonyl-7-aniinodécéphalosporanique)
/——y O
+ R \\ //^-C-Cl + oxyde de propylène '—' nh3+ci“ v Ί + c°2 '—f NH3 Cl J_Nn>s^LcH3 + C1CH2CHCH3 0 X2Si(CH3)3 OSL^)3 ,C1 + CH0-CH^ I 2 CH OSKCH,)^ ^H2° 33
R-/ VcH-C-NH—ί—r^S
XI1ch3 COO“ » E = 3 pour la céphalexine E = 30- pour le céfadroxyle.
'FXFOTPIiE 1,-
Prénaration.de l'ester his-triméthylsilylique d'acide 7~amino-décéuhalosOoranique.
A une suspension de 10 g (46,48 millimoles) d'acide 7~aminodécéphalosporanique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoutF 11,8 g (13,7 ml soit 108 millimoles) de triméthylchlorosilane,puis 10,86 g (14,4 ml soit 107 millimoles) de triéthylamine, goutte à goutte, en 30 minutes. On agite le mélange de réaction pendant encore 2 heures à 2^°C. On vérifie alors la silylation complète du mélange de réaction par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. Le spectre de résonance magnétique nucléaire indique que le rapport des intégrales de -C02Si(CH3,)3 et de 7“NÏÏSi(CH3)3 est de 468:462 et que la conversion est donc de 100%.
EXEMPLE 2.-
Préparation de l'ester triméthylsilylique d'acide triméthyl-silyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique.
On fait barboter du dioxyde de carbone à 25°C pendant 2 heures sous agitation dans le mélange de réaction contenant l'ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécéphalosporanique et on vérifie que la carbonylation est achevée par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. La conversion atteint 95%· EXEMPLE 3."
Préparation du complexe formé par le diméthylformamide avec 1 ' acide 7 (L-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)-3-méthyl~3-céphèm-H— carboxylique (ou céfadroxyle) à partir d'ester triméthylsilylique diacide triméthylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéohaiosppranigue.
On agite et on refroidit à 5°G, *+6,68 millimoles d'ester triméthylsilylique d’acide trimé thylsilyloxycarbonyl- 7-aminodécéphalosporanique contenant du chlorhydrate de triéthylamine. A la suspension on ajoute, goutte à goutte, 3.7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5°C en 3 heures et sous bonne agitation, 13.7 S 0+8,7 millimoles) du produit de solvatation formé par 0,5 mole de dioxanne avec 1 mole de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-(V-hydroxyphényl)glycyle. On poursuit l'agitation du mélange à 5°C pendant 2 heures. Aucune quantité de chlorure d'acide solide ne subsiste dans le mélange de réaction. On ajoute au mélange d'acylation final, 5 ml de méthanol, puis 60 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 2,3 à l'aide de triéthylamine tandis qu'on maintient la température à 5°0. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie par filtration sur un filtre garni d'une couche de terre de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite”), puis on lave les solides avec IJ? ml d'eau. On amène le mélange de filtrat et d'eau de lavage à pH M-,5 à l'aide de triéthylamine et on y ajoute 100 ml d'isopropanol et 220 ml de U,2ï-dimé-thylformamide. On ensemence le mélange avec 10 mg de complexe formé par le diméthylformamide et le céfadroxyl et on laisse le mélange cristalliser à 25°C pendant 7 heures sous agitation. On recueille le produit et on le lave avec 20 ml de diméthylformamide 'et 2 fois 20 ml d'acétone pour obtenir en quantité de 11,51 g? soit avec un rendement de 55}96%,des cristaux blancs du complexe formé par le diméthyl-formamide avec le céphadroxyl . Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont identiques à ceux d’un échantillon authentique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de 1,9 mole de di— methylfomamide par mole de céphadroxyl .
EXEMPLE impréparation de l'acide 7~(f-g-amino-a-phénylacétamido)~3~ méthyl-3-céphèm-1!—carboxyliaue (céphalexine).
On agite et on refroidit à 5°C, ^6,4-8 millimoles d'ester trïméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarhonyl- 7-aminodécéphalosporanique contenant du chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute à la suspension 3*7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5°0 en 5 heures et sous bonne agitation, 10,2 g (^755 millimoles) de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-phénylglycyle. On poursuit l'agitation du mélange pendant.2 heures à 5°0· La chromatographie en couche mince révèle que l'acylation est incomplète. On chauffe le mélange de réaction à 25°C et on l'agite pendant 1 heure. On ajoute 50 ml d'eau au mélange d'acylation final. On ajuste le pH du mélange à 1,½ par agitation à 25°C pendant 20 minutes. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie par filtration sur de la terre de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite"),puis on lave le gâteau de filtration avec 15 ml d'eau. On ajoute 10 ml de diméthylformamide à la fraction aqueuse clarifiée contenant le composé recherche. On chauffe la solution aqueuse alors à 60 - 63°0 et on y ajoute 11 ml de triéthylamine en 15 minutes pour maintenir le pH à 4,0. On agite la suspension de cristaux ainsi obtenue pendant 1 heure à 5 “ 10°C. On recueille le produit par filtration et on le lave avec 10 ml d'eau et 15 ml d'un mélange 4:1 d'isopropanol et d'eau. On obtient ainsi 4,40 g de céphalexine monohydratée.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont comparables à ceux d'un échantillon authentique .
~RY~RMPT,~R 5.-
On prépare la céphaloglycine comme dans les exemples 1, 2 et 3 en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire d'acide 7—aininocéphaiosporanique.
tXRiiPT·έ 5.-
On prépare la céphalosporine de formule : ~ 0·'Η'"'ΗΗ_π^Ί » N-f NH2 ^L_sv^Lch2OC-NH2
COOH
en opérant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en remplaçant l'acide 7“aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire du composé de formule :
Η2Νη—Γ^Ί S
J_ï^^J-ch2oc-nh2
COOH
•RY-RMPLE 7.-
On prépare la céphalothine en opérant comme dans l'exemple 5) mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle par une quantité équimolaire de chlorure de 2-thiénylacétyle.
EXEMPLE 8.-
En opérant comme dans les exemples précédents, en faisant réagir un composé de formule :
0 HH
Il | î ς
(CH^ )^Si-0-C-NH—|—Y* N
Jr—®^sy—CE2E
o/ Xo cf
xO-A
où A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer, et E représente un atome d'hydrogène ou un radical CE^C —-0-, ~~—0“ ou -S-Z, où Z représente un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituant s choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et C^-C^, alkoxy en C-^-C^, cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en trifluorométhyle, alkylthio en C-^-C^, di(alkyl en C^-C^amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSiCCïï^)^ et -(OHp^OOSiCCH^)^, où a représente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et E représentant le radical convenable pour le produit final, avec le chlorure ou chlorhydrate de chlorure d’acide approprié contenant, si nécessaire, des radicaux protecteurs, puis en éliminant les· radicaux protecteurs éventuels, y compris le radical A dont la suppression est désirée, on prépare les composés suivants: le composé BRL-16931 de formule :
C^-CH-CO-NH-pY8^ N—N
SH
Cg^CO-N-CH^ C00H 5 le céphaeétrile, le céfaparole, la céfatrizine, le céfâzaflur, la céfazédone, le çéforanide, le ceftézole, la céfuroxime, ; la céphalothine, la céphanone, le céfaloram, la céphapirin, la cépliradine, le céfaclor, le composé ΙΈ-10612 de formule :
CH^SOgNH
cooh ; le composé HR-580 de formule : r/NV>^\
L]n l^iLcH pCONH—J N
COOH
J
1 a c éf crt axinre ; le composé PC-518 de formule : Ο-Γ^ΤΤ^Ι s-s
iNn2 —Nv^i^-CHgS —ii^g Ji—CHgCOOH
COOH ; le composé SCE-1365 de formule : ¥γν N -Lç-CO-NH—« (^SVs| Ni-$ N-OCH, J—N^LsAnJn
0V Y I
COOH CH3 ; le sigmaeef (ST-21); le composé SQ-lW+8 de formule :
CjJ-OH - COHH-r-|^S^ N-H
0^Nv^CH2S-lU> ï—0 T CH, MHCH^CN COOH ^ y le composé SQ-67590 de formule :
NC-CÎ^-S-CÎ^CONH—j N-N
O^Y“CH2SJ^^ I CH, COOH ^ ; le composé SQ-69613 de configuration L(S), de formule : ^ç.-co'e^N J-j» NH —CH2b— C=0 0' ] ij, hh2 cooh 3 ; le composé ¢-1551 de formule :
HO
YJX
CH-COHH —-N|-1? 0 NH.
0<Y^N/C==° C00H CEj
VsO 5 et les composés des formules :
VcHgCOHH -τ-γ B-N
COOH ;
/ \—CH-CONH—j-r^SN Nj-,N
^l 0^Ο-=ν-ΐΐ > I prr cooh on3 ;
/ N—ch - corn—j—r^s>si n,—iN
u XI
h <? T 2 ï 0 CH, COOH * ; | N -CHgCONH —j-|^Svj jj N=¥ i-N^—CHgOCCHj COOH et (/ ÇH-CONH—| ^ m2 ^^J_NvJ--OCH5
COOH
Les procédés de l'invention se prêtent à des applications industrielles.
Claims (8)
1. Composé de formule : O HH Il I ! s (CH^Si-O-C-NH—T-f // \r"B X0-A où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou -C^E; A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer; .0 E représente un atome d’hydrogène ou un radical CE-.C ——G-,. NE^C ——0- ou -S-Z, où Z représente un hétéro cycle aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d’azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétêrocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et alkoxy en C^-C^, cyano, nitro, cyclo alkyle en C^-C^, alkényle en C^-C^, trifluorométhyle, alkylthio en C-^—C^, di(alkyl en C-^-C^amino, phényle, henzyle, alkoxyalkyle jusqu’en C^, -COOSi(CH^)^ et -(C^^COOSiÇCH^)^, où n représente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de 1'hétêrocycle Z,
2. Composé suivant la revendication 1, de formule. :
0 HH Il I ! (CK^Si-O-C-NH—4—pS^| A—ch2e 0 I/O où A représente un radical (CH^^Si- et E représente un atome d'hydrogène.
3-- Procédé de préparation d'un composé de formule :
0 HH Il I i o (ch^ )5si-o-c-ra^ /“T B 0 \° . X0-A où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou -CH2E; A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical estérïfiant protecteur facile à éliminer; -0 E représente un atome d'hydrogène ou un radical CH-.C —--o-, 3 KS2C —-0-ou -3-Z, où Z représente un iiétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et C-^-C^, alkoxy en C-^-C^, cyano, nitro, eycloalkyle en C^-C^, alkényle en ^2~Gb9 Îrifluoro:aiéthyle, alkylthio en C-^-C^, di(alkyl en C^-C^)ami.no, phênyle, henzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSi(CH^)^ et -(^2)^00031(0^)^, où n représente 1, 2 ou 3j l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de 1'hétérocycle Z, caractérisé en' ce qu'o ajoute du dioxyde de carbone .sec à une solution d'un corner posé de formule : HH • « (CHj^SiMH—I—pSv-| o/ Lo cf · où A et B ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100°G jusqu'à achèvement de la réaction.
4·.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que A représente un radical (CH^)^Si- et Έ représente un atome d'hydrogène.
5·“ Procédé perfectionné de préparation d'une céphalosporine classique de formule : - o ? ç Il ! H-C-NH—j—j-^^l J-vJ-B
0 Lo <OH où représente le reste subsistant après l'élimina tion du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique de 2 à 20 atomes de carbone, B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou —GE^n, E représente un atome d'hydrogène ou un radical CH^C —-0-, —0- ou -S-Z, où Z représente un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et Oj-C^, alkoxy en C-^-C^, cyano, nitro, cycloalkyle en C^-C^, alkényle en ^2^4-5 trifluorométhyle, alkylthio en C-^-C^, - di(alkyl en C-^-C^) amino, phényle, benzyle, alkoxyalkyle jusqu'en C^, -COOSi(CH^)^ et -(CB^^COOSiCCïï^)^, où n représente 1, 2 ou 3s l'atome de soufre du radical -S-Z étant·uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, suivant lequel, successivement, on acyle, au moyen du chlorure d'acide de cet acide carboxylique organique, un noyau silylé de formule : - HH : | (CHj)3SiNH-|—j''8''! ° l/°
0-A où A représente un radical (CH^)^Si- ou un radical esté-rifiant protecteur facile à éliminer et B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit ce noyau silylé en un composé de formule :
0 HH H 1 1 g (CH^Si-O-C-KH—J— o/ Xo N)-a où A et B ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone sec à une solution du noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100°0, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.
6. Procédé perfectionné suivant la revendica tion 5? de préparation d'une céphalosporine classique : ο Η Η II ! U r-c-nh—;—γ N J-nA-.ge2e </ T λ < OH Λ où R-Ci~— représente le reste subsistant après élimination du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique comptant 2 à 20 atomes de carbone et E représente un atome d'hydrogène, suivant lequel, successivement, on acyle au moins du chlorure d'acide de cet acide carhoxylique orga-r" · nique, un noyau silylé de formule : H H Z 3 (ch^)3sinh !- J— 0' i 1/0 O-A où A représente (CH^)^Si- et E représente un atome d’hydrogène, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène,-caractérisé en ce qu'avant l'acylation, on convertit ce noyau silylé en un composé de formule :
0 HH Il i!s (CH^Si^C-OT—j— J—s^-cre ° V X0-A où A et E ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone sec à une solution de ce noyau silylé dans un solvant organique inerte anhydre à une température de 0 à 100°C jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.
7·- Procédé de préparation de la céphalexine, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule :
0 HH , . Il M Sv (CH^Si-O-C-HH J—K 1 i- ° I/O < >0-Si(CH3)3 dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D—(-)-2-phénylglycyle.
8.- Procédé de préparation du céfadrozyl , caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule :
0 HH |l = 1 q (CH^ )5SI-0-C-HH-4—Y ^ J—CH 3 o/ Xo dans un solvant organique inerte anhydre avec un poids à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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Also Published As
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