BE880419A

BE880419A - Procede de preparation de derives 3-hydroxy de 1,4-benzodiazepine-2-ones

Info

Publication number: BE880419A
Application number: BE0/198411A
Authority: BE
Original assignee: Krka Farma
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1979-12-04
Publication date: 1980-04-01

Description


  Procédé de préparation de dérivés 3-hydroxy

  
de 1,4-benzodiazépine-2-ones La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés 3-hydroxy des 1,4benzodiazépine-2-ones de la formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène ou de chlore.

  
Ces composés sont connus et décrits dans la litté-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
S.C. Bell, R.J. Mc Caully, C. Gochman, S.J. Childress,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Le procédé de préparation suivant l'invention pour les composés de la formule générale 1 consiste à faire réagir un composé de la formule
 <EMI ID=4.1> 
 dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, avec le nitrite de sodium de la formule

  

 <EMI ID=5.1> 


  
Les procédés actuellement connus pour la préparation de composés de la formule générale I emploient comme produit de départ la 7-chloro-1,3-dihydro-3amino-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one avec formation du sel de diazonium comme composé intermédiaire, alors que le procédé suivant l'invention utilise comme matière de départ la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydrazino-5-phényl2H-1,4-benzodiazépine-2-one, le produit intermédiaire étant le dérivé 2-azido. 

  
Le procédé suivant l'invention est plus aisé à réaliser, parce qu'il élimine la réduction compliquée

  
et dispendieuse du groupe N-oxyde, qui se forme dans le procédé connu de préparation du 4-oxyde de la 7-chloro-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
one par cyclisation de l'oxime de la benzophénone à l'aide de l'acide trifluor-acétique.

  
Le procédé suivant l'invention est réalisé en ajoutant une solution aqueuse du nitrite de sodium sous agitation à la solution du composé de départ dans un acide minéral aqueux, maintenue par refroidissement entre
-5 et O[deg.]C. Après neutralisation du mélange réactionnel, on sépare par filtration le produit réactionnel formé et on le lave à l'eau. Le produit brut obtenu peut être purifié par une  technique usuelle comme la recristallisation dans un

  
alcool aliphatique inférieur ou une chromatographie en couche mince ou sur colonne de gel.

  
L'acide minéral utilisé pour acidifier le milieu  réactionnel est avantageusement l'acide chlorhydrique  ou l'acide sulfurique.

  
Les composés de départ de la formule II, c'est-à-

  
dire les 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydrazino-5-phényl2H-1,4-benzodiazépine-2-ones, constituent eux aussi des composés nouveaux et l'un des objets de l'invention.

  
Le procédé pour leur préparation consiste à faire réagir un composé de la formule

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène ou de chlore et le symbole X un atome de chlore ou de brome, avec de l'hydrazine anhydre de la formule

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
organique aprotique, inerte dans les conditions réactionnelles vis-à-vis des réactifs et du produit formé, en présence d'un excès d'hydrazine, le produit réactionnel étant séparé par filtration et lavé, d'abord avec un solvant organique inerte, puis à l'eau.

  
Les composés de la formule IV et l'hydrazine sont 

  
des produits disponibles sur le marché.

  
Les composés de la formule générale I agissent sur

  
le système nerveux central et sont employés comme médicaments tranquillisants. Ils possèdent des effets anxiolytiques, sédatifs, anti-convulsifs et myo-résolutifs prononcés. Ils ont de plus l'avantage d'être nettement moins toxiques que d'autres dérivés benzodiazépiniques analogues. 

  
L'invention est illustrée ci-après par quelques  exemples non limitatifs de modes de réalisation.  Préparation des composés de la formule II  a) A la solution de 5,0 g (0,17 mole) d'hydrazine anhydre dans 50 ml de nitrile acétique anhydre,refroidie à 0[deg.]C, on ajoute en l'espace de 30 mn et en agitant la solution de 11,9 g (35 millimoles) de  chlorhydrate de 3,7-dichloro-5-phényl-2H-1,3-dihydro1,4-benzodiazépine-2-one dans 380 ml de nitrile acétique  anhydre. Après une agitation de 30 mn supplémentaires  entre 0 et 5[deg.]C, on sépare le produit réactionnel pré-  cipité par filtration, on le lave avec 50 ml de nitrile acétique et le résidu mis en suspension dans 250 ml

  
d'eau est agité pendant 30 mn. Par filtration et séchage,

  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1> 

  
diazépine-2-one pure, dont le point de fusion est de

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
Les spectres infra-rouge,de résonance magnétique nucléaire et de masse confirment la structure supposée de

  
ce composé.

  
b) A la solution de 0,8 g (27 millimoles) d'hydrazine anhydre dans 6 ml de N,N-diméthyl-formamide anhydre, refroidie à 0[deg.]C, on ajoute en l'espace de 30 mn et en agitant la solution de 1,18 g (3,lmmoles) de chlorhydrate

  
 <EMI ID=14.1> 

  
benzodiazépine-2-one dans 5 ml de N,N-diméthyl-formamide anhydre. Après 30 mn d'agitation supplémentaires entre 0 et 5[deg.]C, le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau refroidie à la glace et une agitation de 15 mn conduit à la précipitation du produit brut, qui est séparé par filtration et lavé avec 20 ml d'eau distillée.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dement théorique, de 7-chloro-3-hydrazino-5-(2-chlorophényl)-2H-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one pure, d'un point de fusion de 137 - 142[deg.]C. 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
Les spectres infra-rouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse confirment la structure du composé obtenu.

  
D'une manière analogue, on prépare la 7-chloro-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
1,4-benzodiazépine-2-one.

  
EXEMPLE 1

  
On prépare une solution de 3,0 g (1 millimole) de 7-chloro-3-hydrazino-5-phényl-2H-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one dans 100 ml d'une solution aqueuse à

  
 <EMI ID=18.1> 

  
froidie à -5[deg.]C, on ajoute en agitant la solution aqueuse de 0,76 g (11 millimoles) de nitrite de sodium (donnant une réaction positive avec l'indicateur potassium-amidon) ,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
puis neutralise le milieu réactionnel à l'aide d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Le produit précipité est séparé par filtration et par recristallisation dans

  
 <EMI ID=20.1> 

  
rendement théorique) de cristaux blancs de 7-chloro-3-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
one d'un point de fusion de 189-192[deg.]C.. 

  
Les spectres infra-rouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse et l'analyse élémentaire confirment la structure du composé obtenu.

  
EXEMPLE 2

  
a En refroidissant vers -5[deg.]C et en agitant, on prépare  une solution de 0,2 g (6 millimoles) de 7-chloro-3-  hydrazino-5-(2-chlorophényl)-2H-1,3-dihydro-1,4-benzodia-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
d'acide sulfurique.

  
En maintenant la solution dans cette gamme de températures, on y ajoute lentement et en agitant une solution aqueuse de 50 mg (0,07=mole) de nitrite de sodium
(donnant una réaction positive avec l'indicateur au potassium-amidon), puis on poursuit l'agitation pendant
10 mn dans la même gamme de températures, avant de neutraliser le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.

  
Le produit précipité est séparé par filtration et lavé avec 10 ml d'eau, puis séché à l'air.

  
Par purification du produit brut obtenu par une chromatographie en couche mince, on obtient 0,06 mg,

  
 <EMI ID=23.1> 

  
hydroxy-5-(2-chlorophényl)-2H-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one pure, d'un point de fusion de 162 - 164[deg.]C.

  
La structure du composé obtenu est également confirmée par son analyse élémentaire et par ses spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse. 

REVENDICATIONS 

  
1

  
1. Procédé pour la préparation de dérivés 3-hydroxy 

  
des 1,4-benzodiazépine-2-ones de la formule générale 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène 

  
ou de chlore, caractérisé en ce que l'on fait réagir

  
un composé de la formule

  

 <EMI ID=25.1> 


  
dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène

  
ou de chlore, avec le nitrite de sodium de la formule

  

 <EMI ID=26.1>

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

en ce que la réaction est réalisée dans un milieu aqueux acide, de préférence une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée entre <EMI ID=27.1>

4. Dérivés de la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydrazino- <EMI ID=28.1>

<EMI ID=29.1>

dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène

ou de chlore.

5. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydrazino-1,4-benzodiazépine-2-

one suivant la revendication 4, caractérisé en ce que

l'on fait réagir un composé de la formule

<EMI ID=30.1>

dans laquelle le symbole R désigne un atome d'hydrogène ou de chlore et le symbole X un atome de chlore ou de brome,avec de l'hydrazine'anhydre de la formule <EMI ID=31.1> 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant organique aprotique, inerte dans les conditions réactionnelles vis-à-vis des réactifs et du produit formé, de préférence le nitrile acétique ou le N,N-diméthyl-formamide.

<EMI ID=32.1>

caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température réduite, de préférence dans la gamme de

0 à 5[deg.]C.