CH637967A5 - Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
La présente invention concerne un produit d'addition du N,N-diméthylacétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-
c2h5-N
O 0 ^—$
N-CONH-CH-CONH
pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(ì-50 méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule I:
COOH
N-
CHpS^N-Ä I
-N N
- (CH^ ) 2^-0-01-^
(i)
CH-
un procédé pour sa préparation, et elle concerne en plus l'utilisation du composé I pour préparer l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule II:
65
c2H5-y"cœ,KiH"coHHjQ^
^°oH L3
et ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique.
(II)
3
637 967
Le composé représenté par la formule II ou ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique sont actuellement au stade de développement en tant qu'agents thérapeutiques car, comme il est écrit dans la publication de brevet japonais N° 10075/78, lesdits composé et sels sont excellents du point de vue de leur activité antibactérienne vis-à-vis non seulement des bactéries Gram positifs, mais également des bactéries Gram négatifs, et ils présentent une faible toxicité ainsi qu'un large spectre antibactérien.
Selon la publication du brevet japonais N° 10075/78, on obtient le composé représenté par la formule II par condensation de l'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipèrazinecarboxamido)-a-(4-hydroxy-phényl)acétique ou d'un de ses dérivés réactifs, tels que par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide mixte, avec l'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique en présence d'un solvant inerte, tel que le chlorure de méthylène ou un solvant semblable. Une telle réaction est généralement connue comme réaction d'acylation des 7-amino-céphalosporines et on l'utilise fréquemment.
Selon la publication du brevet japonais N° 10075/78, on réalise l'acylation en présence d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis de la réaction, tels que par exemple l'eau, l'acétone, le tétrahydrofu-ranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le mêtha-nol, l'éthanol, le méthoxyéthanol, le diéthyléther, le diisopropyl-éther, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et la méthylisobutylcétone. Toutefois, dans un tel procédé, l'isolement du produit recherché à partir du mélange réactionnel nécessite l'extraction au moyen d'un solvant, ce qui complique le procédé, et on rencontre des difficultés dans la séparation du produit et des sous-produits. C'est pourquoi on ne s'attend pas à une production commerciale avantageuse du composé représenté par la formule II ou de ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique.
L'utilisation en tant que solvant du N,N-diméthylacétamide et du N,N-diméthylformamide dans la réaction d'acylation est décrite dans le brevet des E.U.A. N° 3502665, et l'utilisation du N,N-diméthylacétamide est décrite dans la demande de brevet japonais mise à l'Inspection publique N° 48688/76. Toutefois, selon les expériences de la titulaire, même si l'on utilise le N,N-diméthyl-formamide dans la réaction selon la présente invention, on n'observe ni précipitation du composé de formule I à partir du mélange réactionnel ni formation de céphalosporines très pures de formule II par simple traitement du mélange réactionnel tel qu'il est produit dans un solvant.
C'est pourquoi la titulaire a pratiqué des études importantes sur un procédé simple pour la préparation du composé représenté par la formule II et de son sel pharmaceutiquement acceptable avec une pureté et un rendement élevés. En tant que résultat, elle a trouvé d'une manière inattendue que, lorsque l'on réalise l'acylation en présence de N,N-diméthylacétamide, la réaction se produit d'une manière régulière et le composé représenté par la formule I se sépare par cristallisation à une pureté et avec un rendement élevés, et que, lorsque le composé résultant de la formule I est traité avec un solvant, le N,N-diméthylacétamide se sépare facilement, pour fournir le composé de formule II avec une pureté et un rendement élevés, et avec une aisance suffisante pour la production commerciale.
Un objet de la présente invention est de fournir un nouvel intermédiaire de formule I utilisable pour la préparation des composés utiles représentés par la formule II.
Un autre objet de la présente invention est de fournir le composé de formule I utilisable compte tenu de son activité antibactérienne.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation du composé de formule I.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation du composé de formule II et de ses sels pharmaceutiquement acceptables en traitant le composé de formule I avec un solvant pour éliminer le N,N-diméthylacétamide.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation avantageux sur le plan commercial du composé de formule II et de ses sels pharmaceutiquement acceptables au moyen du procédé qui est décrit plus en détail ci-après.
D'autres objets et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante.
Selon la présente invention on peut obtenir le composé de formule I par réaction du chlorhydrate de l'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule III:
iooh ch3
avec un dérivé réactif de l'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétique représenté par la formule (IV):
^ &
C2H5-N n-conh-ch-cooh (IV)
oh en présence de N,N-diméthylacétamide en tant que solvant.
De plus, selon la présente invention, on prépare le composé de formule II en traitant avec un solvant le composé de formule I pour éliminer le N,N-diméthylaçétamide.
En particulier, dans le nouveau procédé de préparation du composé de formule II ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, on obtient d'une manière simple sur le plan commercial le composé représenté par la formule II et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous forme de produit pur, avec un rendement élevé.
On peut préparer au préalable le dérivé réactif de l'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphén-yl)acétique de formule IV, que l'on utilise en tant qu'agent d'acylation, à partir de l'acide correspondant, dans le N,N-diméthylacétamide en tant que solvant, et on peut ensuite utiliser le mélange réactionnel ainsi obtenu dans la réaction d'acylation; on peut aussi préparer au préalable le dérivé réactif dans un solvant autre que le N,N-diméthylacétamide et ensuite l'utiliser tel quel, ou bien on peut l'isoler et le purifier avant son utilisation. Dans la préparation du dérivé réactif, il est également possible d'utiliser, en plus du N,N-diméthylacétamide, un solvant auxiliaire approprié tel que, par exemple, l'acétonitrile, l'acétone, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Le solvant auxiliaire résiduaire dans le système réactionnel n'est pas critique pour la réaction d'acylation de la présente invention.
Les dérivés réactifs de l'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétique de formule IV comprennent des halogénures d'acide et des produits de réaction du composé de formule IV avec un réactif de Vilsmeier. On prépare ces dérivés réactifs selon un procédé classique. L'agent d'halogénation utilisé pour la production dudit halogénure d'acide ou le réactif de Vilsmeier comprennent, par exemple, le phosgène, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta-chlorure de phosphore, le chloroformiate de trichlorométhyle et le chlorure d'oxalyle. Un dérivé actif préféré du composé de formule IV est le produit de réaction du composé IV avec un réactif de Vilsmeier.
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On effectue l'acylation du chlorhydrate de l'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique de formule III en utilisant le dérivé réactif mentionné ci-dessus du composé de formule IV. Bien qu'il soit suffisant d'utiliser des quantités équimolaires du composé de formule IV et du composé de formule III dans la réaction d'acylation, il est recommandable dans la pratique d'utiliser un léger excès du dérivé réactif du composé de formule IV afin de permettre au composé qui n'est pas facilement accessible de formule III de réagir d'une manière efficace.
On réalise l'acylation à une température généralement d'environ —40 à environ +30°C, de préférence entre —30 et environ 0°C, et la réaction est terminée au bout d'environ 15 min à environ 2 h. Comme il est souhaitable de maintenir le système réactionnel à l'état anhydre, on sèche soigneusement les réactifs et les solvants avant leur utilisation et on réalise la réaction sous atmosphère d'azote. On peut ajouter un agent déshydratant tel que le triméthylchlorosilane pour éliminer l'humidité qui peut être présente dans le système réactionnel.
Après l'acylation ci-dessus, on ajoute au mélange réactionnel une base telle que le carbonate acide de sodium ou un produit semblable et de l'eau, et on agite le mélange réactionnel, ce par quoi le produit d'addition du N,N-diméthylacétamide de formule I précipite sous forme de cristaux pratiquement exempts de sous-produits. Par conséquent, on recueille facilement par filtration ces cristaux pour obtenir le produit d'addition du N,N-dimêthylacétamide de formule I. La quantité d'eau ajoutée à la fin de l'acylation est de 0,25 à 2,5 fois, de préférence de 1,0 à 1,5 fois la quantité du N,N-diméthyl-acétamide utilisé dans la réaction. Comme il est souhaitable qu'à ce moment le pH du mélange réactionnel soit compris entre 1 et 3, on ajuste d'une manière appropriée le pH par addition d'une base telle que le carbonate acide de sodium ou un produit semblable.
Dans la présente invention, le composé de formule II peut être sous la forme d'un hydrate, qu'il soit indifféremment le produit de départ ou le composé recherché.
On obtient le composé pur de formule II en agitant la suspension du produit d'addition de N,N-diméthylacétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo- l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydro-oxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule I, obtenu dans le procédé mentionné ci-dessus, dans l'eau, dans un solvant organique hydrophile tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile ou un produit semblable, ou dans un solvant organique hydrophobe tel que le chlorure de méthylène, le benzène ou un produit semblable, ou dans un solvant mixte d'un solvant organique hydrophile ou hydrophobe et d'eau; ou, selon une variante, en dissolvant d'abord . le produit d'addition dans l'eau, dans ledit solvant organique hydrophile ou hydrophobe ou dans ledit mélange de solvants, en présence ou en l'absence d'une base, et en précipitant les cristaux de la solution, par exemple par neutralisation ou par dilution à l'eau. On préfère le traitement ci-dessus avec de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant hydrophile.
On peut transformer le composé de formule II en ses sels pharmaceutiquement acceptables d'une manière traditionnelle. De tels sels comprennent ceux des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou un métal semblable, des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et un métal semblable, avec l'ammonium et avec des bases organiques contenant de l'azote acceptables sur le plan pharmaceutique. Des exemples typiques de telles bases comprennent la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-p-phénéthyl-amine, la 1-éphénamine et la N,N'-dibenzyléthylènediamine.
L'invention est illustrée ci-après en détail en se référant à des exemples qui ne sont pas limitatifs de la présente invention.
Exemple 1:
1) Dans 16 ml de N,N-diméthylacétamide, on dissout 4,0 g d'acide D-(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétique. A la solution, tout en refroidissant entre —20 et —22r'C, on ajoute 2,02 g d'oxychlorure de phosphore sur une période de 10 min et on laisse réagir le mélange pendant 1 h à cette température. On ajoute au mélange réactionnel précédent un mélange de 4,0 g de chlorhydrate d'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique, 12 ml de N,N-diméthylacétamide et 0,69 g de triméthylchlorosilane goutte à goutte, sur une période de 7 min, tout en maintenant le mélange entre —20 et —22"C. On laisse réagir le mélange réactionnel pendant 90 min à la même température. On amène ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, on lui ajoute 3,5 g de carbonate acide de sodium et 28,8 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h pour précipiter des cristaux. On ajoute au mélange 1,4 ml d'eau pour diluer le mélange, on agite le mélange pendant 2 h à température ambiante, puis pendant 1 h en refroidissant au bain de glace. On recueille par filtration les cristaux qui ont été précipité, on les lave avec 8 ml de N,N-diméthylacétamide aqueux (contenant 80% en volume d'eau), et on les sèche pour obtenir 6,85 g du produit d'addition du N,N-diméthylacêtamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxy-phényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyI-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique, p.f. 161-163° C (décomposition), rendement 85,3%.
IR (KBr) cm-' : Y C = 0 1773,1702,1670
RMN(D20—NaHC03) valeurs en ppm; 1,20 (3H, t, -CH,CHQ,
v ÇHi
2,11 (3H, s, - C - CH3), 2,94 (3H, s, - C - ),
11 II \
o o ch3
ch3
/
3,07 (3H, s, -C-N ), 3,20-4,20 (8H, m, > CH2 x4),
Il \
o ch3
3,97 (3H, s, >N-CH3), 4,94 (1H, d, Ce-H), 5,46 (1H, s, Ca-H), 5,66 (IH, d, C7-H), 7,09 (4H, ABq, >C6HJ.
2) A un mélange de 12,5 ml d'acétonitrile et de 6,2 ml d'eau, on ajoute 5,5 g du produit d'addition du N,N-diméthylacétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thio-méthyl]-A3-céphem-4-carboxylique. On ajoute au mélange 0,50 g de carbonate acide de sodium pour dissoudre le composé d'addition. On chauffe la solution résultante à 35° C et on y ajoute 1,0 ml d'acide chlorhydrique 6N, après quoi on agite la solution pendant 1 h à la même température, ce qui permet d'obtenir qu'il précipite des cristaux blancs. On ajoute au mélange, tout en le maintenant à 35° C, 14,8 ml d'eau. On refroidit progressivement le mélange résultant à température ambiante. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les sèche pour obtenir 4,6 g d'hydrate de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hy-droxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiomé-thyl]-A3-céphem-4-carboxylique.
Le composé recherché obtenu par le procédé précédent ne contient pratiquement pas de sous-produits tels que l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxàmido)-a*-(4-hydroxyphényl)a-cétamido]-3-[5-(l-mêthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique et un produit y-lactonisé du composé de formule II, et on peut l'isoler facilement sous forme de cristaux blancs purs. Par exemple, l'absorption à 400 nm du composé recherché, mesuré en utilisant de l'eau en tant que témoin, est très faible.
Exemple 2:
1) Dans un mélange de 8 ml de N,N-diméthylacétamide et de 1 ml d'acétonitrile, on dissout 2,0 g d'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-lpipêrazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétique. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte un mélange de 0,65 g de chloroformiate de trichlorométhyle et 1 ml d'acétonitrile sur une période de 15 min à — 20° C. Après l'addition goutte à goutte, on laisse le mélange réagir à —20°C pendant 1 h. On ajoute goutte à
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goutte à ce mélange réactionnel un mélange de 2,0 g de chlorhydrate de l'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique, de 6 ml de N,N-diméthylacétamide et de 0,3 g de triméthylchlorosilane sur une période de 10 min à — 20° C. On laisse réagir le mélange réactionnel à — 20° C pendant 90 min. 5 On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pendant 30 min (température du bain 30°C; 15 mmHg) pour éliminer l'acétonitrile. On ajoute au résidu 1,2 g de carbonate acide de sodium et 14 ml d'eau, et on agite la solution résultante pendant 2 h à température ambiante pour précipiter les cristaux. On dilue à nouveau le 10 mélange avec 7 ml d'eau et on l'agite pendant 2 h à température ambiante, puis pendant 1 h en refroidissant au bain de glace. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 4 ml de N,N-diméthylacétamide aqueux (contenant 80% en volume d'eau), et on les sèche pour obtenir 3,50 g du produit d'addition du N,N- 15 diméthylacétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(lméthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique, rendement 87,1%.
Le point de fusion et les valeurs des spectres IR et RMN sont en 2o accord avec ceux obtenus dans l'exemple 1, phase 1.
2) En utilisant le composé d'addition obtenu ci-dessus, on répète la réaction de l'exemple 1, phase 2 pour obtenir l'hydrate de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l -méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiomé- 25 thyl]-A3-céphem-4-carboxylique.
Exemple 3:
1) A une suspension de 2,0 g d'acide D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétique dans 20 ml 30 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,52 ml de triméthylchlorosilane. On ajoute goutte à goutte au mélange 1,58 ml de triéthylamine, sur une période de 3 min, en refroidissant entre 10 et 15°C, et on laisse la réaction se produire à la même température pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel à — 25° C, et on ajoute dans l'ordre 35
0,46 ml de N,N-diméthylformamide et 1,66 g de chlorure d'oxalyle, après quoi on laisse la réaction se produire pendant 1 h entre —20 et —25° C. On élimine le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 8 ml de N,N-diméthylacétamide et on ajoute goutte à goutte la solution résultante à une solution refroidie au préalable de 2,0 g de chlorhydrate de l'acide 7-amino-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique dans 6 ml de N,N-diméthylacétamide, sur une période de 4 min entre —20 et — 22° C. On laisse réagir entre —20 et ■—22° C pendant 90 min. On porte le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue par 14 ml d'eau, après quoi on ajuste le pH du mélange dilué à la valeur 2 au moyen de carbonate acide de sodium. On agite le mélange pendant 2 h pour précipiter des cristaux. On ajoute à nouveau au mélange 7 ml d'eau, on agite le mélange pendant 2 h à température ambiante, puis pendant 1 h en refroidissant au bain de glace. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 4 ml de N,N-diméthylacétamide aqueux (contenant 80% en volume d'eau) et on les sèche pour obtenir 3,25 g du produit d'addition du N,N-diméthylacétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thio-méthyl]-A3-céphem-4-carboxylique, rendement 80,8%. Le point de fusion et les valeurs des spectres IR et RMN sont en accord avec ceux du composé correspondant obtenu dans l'exemple 1.
2) A 20 ml de méthanol aqueux (contenant 80% en volume d'eau), on ajoute 2,0 g du produit d'addition du N,N-diméthyl-acétamide et de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à température ambiante, puis pendant 1 h en refroidissant au bain de glace. On recueille par filtration les cristaux et on les sèche pour obtenir 1,72 g d'hydrate de l'acide 7-[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thio-méthyl]-A3-céphem-4-carboxylique, rendement 95,0%.
Claims (8)
1. Produit d'addition du N,N-diméthylacétamide et de l'acide 7-
[D(—)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-a-(4-hydro-}—^
C2H5-(J ^l-CONH—ÇH-CONH
xyphényl)acétàmido]-3-[5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thîométhyl]-A3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule (I) :
î
(CH3)2N-C-CH3
(I)
COOH
2. Procédé de préparation du produit d'addition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du composé représenté par la formule (III) :
•S
HCl-
CHpS COOH
M-
A
-N
il N
(III) 20
N I
CH-
avec un dérivé réactif du composé représenté par la formule (IV) :
y
N-CONH-CH-COOH I
C0Hc-N 2 5 \.
(IV)
caractérisée en ce qu'on traite le composé (I) par un solvant pour éliminer le groupement N,N-diméthylacétamide.
2
REVENDICATIONS
3. Utilisation du composé (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (II) :
35
C2H5"!
n-CONH-ÇH-CONH
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé représenté par la formule (IV) est un halo-génure d'acide du composé représenté par la formule (IV) ou le produit de réaction du composé représenté par la formule (IV) avec un réactif de Vilsmeier.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé représenté par la formule (IV) est le produit de réaction du composé représenté par la formule (IV) avec un réactif de Vilsmeier.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction d'acylation à une température comprise entre —40 et +3Ô°C.
en présence, comme solvant, de N,N-diméthylacétamide.
7. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé représenté par la formule (I) est traité avec un solvant choisi dans le groupe comprenant l'eau, des solvants organiques hydrophiles, des solvants organiques hydrophobes et des mélanges d'eau et de solvants hydrophiles ou hydrophobes pour éliminer le
(II) 40 N,N-diméthylacétamide.
8. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le solvant est choisi dans le groupe comprenant l'eau et des mélanges d'eau et de solvants organiques hydrophiles.
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