LU82285A1 - Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
! BL-2837/EM/m
8 0 ÎâÎ ârj GRAND-DUCHĂ DE LUXEMBOURG
.............V......J
! du 21...MXTJR....1S.8..Q................. Monsieur le Ministre i 1ŸŸŸŸ de lâĂconomie Nationale et des Classes Moyennes i w Titre dĂ©livrĂ© : ........................................ â . , , â .... _ . ....
\ h Service de la Propriété Industrielle
V ; LUXEMBOURG
I ; il b<1 w c ,p Demande de Brevet dâinvention uA-„«_______________________________________________ I. RequĂȘte I^..mcdĂȘ±ĂȘ...Ăite....GĂĂiO...GROM...LMITEĂŒ>....ClangeB....Eou3.e^.....6~12....ClazgeĂ...Street1............(i) j l&nĂąm..MlZ,.8EE1...Gr.anĂąe-Bmtagne..............................................................................................................................................................................
| x^^Menl^.e^.Îč^JE.Ăeyer.L·AJE.rEr.eĂżMngM^ĂmÎgm>6Î.m..^rgpÏ;Îird.n.Î....................(2) Ăąu CimetiĂšref.....Luxembourg?.......agissant en qualitĂ© de. mandataires............................................................
dĂ©pose........ ce .ĂŒing.tz&±-un...mar.B....mÂŁl...neuf....cent....quatra...tĂą.ng±.............................................(3) Ă .....2.s:i........ .....heures, au MinistĂšre de lâĂconomie Nationale et des Classes Moyennes, Ă Luxembourg : ^ 1. la prĂ©sente requĂȘte pour lâobtention dâun brevet dâinvention concernant : [^nt.iMoiique8...du...type....c.ĂȘpT^l.o.8poxdne....et.prooĂȘM...de..prĂȘpcipatiQn,Ă........................................(4) dĂ©clare, en assumant la responsabilitĂ© de cette dĂ©claration, que lâ(es) inventeur(s) est (sont) : 2......Baxvy TSBĂącĆd AIRES» BS Bueh&u RoaĂą1 Iofanham1 Middlesex? G.B...........................................(5) 2. Niait Galbvaith WEIR?.....60 Rydal Garderie, Wembley? Middleeex. G.B.......................................
2. la dĂ©lĂ©gation de pouvoir, datĂ©e de ..L0ĂŻlĂąr.e8............................................ le .....ZmCĂŒP.B..19.8.0...........................
3. la description en langue..............fTQXiĂQĂ tB.e.................................... de lâinvention en deux exemplaires ; j 4.......~.------------------ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versĂ©es au Bureau de lâEnregistrement Ă Luxembourg, le .........................................................................................................................................................
j revendique pour la susdite demande de brevet la prioritĂ© dâune (des) demande(s) de j (6)----------------------brevet.-----------------------------------------------dĂ©posĂ©e(s) en (7) .....Grande-Bretagne....................................................................
le tÂŁ&i0fe=die»aLja83euRzĂ^^ .......et......(8) le vingt-quatre septembre mil neuf cent soixante dix neuf sç le No 79 32982..........
au nom de .....lĂŒ ..dĂ©posante.......................................................................................................................................................................................................(9) Ă©lit domicile pour lui (elle) et, si dĂ©signĂ©, pour son mandataire, Ă Luxembourg ........................................
4.6........rue....du....Cime±iĂšr.e.1........Luxembourg......................................................................................................................................................... (10) ** sollicite la dĂ©livrance dâun brevet dâinvention pour lâobjet dĂ©crit et reprĂ©sentĂ© dans les annexes susmentionnĂ©es, â avec ajournement de cette dĂ©livrance Ă .......BtX..............................mois.
* iĂm...Mei..ĂŻĂŻmĂąataiT.e.e......................
.......^7/- .................................
ProcĂšs-verbal de DĂ©pĂŽt , _ La susaite demande de brevet dâinvention a Ă©tĂ© dĂ©posĂ©e au MinistĂšre de lâĂconomie Nationale , et des Classes Moyennes, Service de la PropriĂ©tĂ© Industrielle Ă Luxembourg, en date du : - in âą 21 mare 1980 no .......Pr. le Ministre Ă heures /' 6e lâĂconomie Nationale et des Classes Moyennes, ..... „
^ T fl·., mm l ĂSĂL
. / tzmm--Lg... ""JkJp â4 ;_/ y_ Î r a 1/ ili NOITl. DrĂ©nom. firme, strireee^ - t9\ e1Ăź! lĂźnu ir^nrSfeleritP ·ÎÎŻÎč> · » aciĂźcsnt fui nnaUtĂš rte mandataĂŻro _ /9·« rt rtn I i
BL-2837/EM/BM
Revendication de la priorité de deux demandes de brevet déposées en Grande-Bretagne le 22 mars 1979 sous le No 79 10088 et le 24 septembre 1979 sous le No 79 32982
BREVET D'INVENTION
Antibiotiques du type céphalosporine et procédé de préparation 1
La société dite :
V. GLAXO GROUP LIMITED
Clarges House Clarges Street 6-12 London W1Y 8DH Grande-Bretagne I i I 1 I ' 1
La présente invention concerne des composés du type : des céphalosporines qui possÚdent des propriétés anti biotiques de valeur.
Les cĂ©phalosporines, auxquelles on se rĂ©fĂ©rera dans i 5 le prĂ©sent mĂ©moire, sont dĂ©nommĂ©es en rĂ©fĂ©rence au â â cĂ©phame â selon J. Amer Chem. Soc., 19^2, 84, 3400, le terme âcĂ©phĂšmeâ se rapportant Ă la structure cĂ©phame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des cĂ©phalosporines sont 10 dâun usage largement rĂ©pandu pour le traitement de maladies provoquĂ©es par des bactĂ©ries pathogĂšnes tant chez les ĂȘtres humains que chez les animaux et conviennent tout particuliĂšrement bien au traitement de maladies provoquĂ©es par des bactĂ©ries qui rĂ©sistent Ă lâaction dâautres anti-15 biotiques, comme les pĂ©nicillines et au traitement de patients sensibles Ă la pĂ©nicilline. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable dâutiliser un antibiotique du type des cĂ©phalosporines qui prĂ©sente une activiis Ă la fois contre des microorganismes Gram-positifs et des 20 microorganismes Gram-nĂ©gatifs et dâimportants efforts de recherche ont Ă©tĂ© dĂ©ployĂ©s en vue du dĂ©veloppement de divers types de cĂ©phalosporines Ă large spectre .
Ainsi, par exemple, dans le brevet britannique N° i 1 399 086, on a dĂ©crit une nouvelle classe dâantibiotiques 25 du type des cĂ©phalosporines contenant un groupe 7ÎČ-(α- oxyimino Ă©thĂ©rifiĂ©)-acylamido, le groupe oxyimino prĂ©sentant la configuration syn. Cette classe de substances antibiotiques se caractĂ©rise par le fait que les composĂ©s qui la composent exercent une puissante activitĂ© anti-30 bactĂ©rienne contre toute une sĂ©rie dâorganismes Gram- positifs et Gram-nĂ©gatifs, associĂ©e Ă une stabilitĂ© tout particuliĂšrement remarquable contre les Ă-lactamases pro- h duites par divers organismes Gram-nĂ©gatifs.
La dĂ©couverte de cette classe de composĂ©s a stimulĂ© 35 la poursuite des recherches dans le mĂȘme domaine en vue de dĂ©couvrir des composĂ©s possĂ©dant des propriĂ©tĂ©s amĂ©liorĂ©es 2 par exemple, contre des classes particuliĂšres dâorganismes, â en particulier des organismes Gram-nĂ©gatifs. Par exemple, dans le brevet britannique N° 1 496 757, on a dĂ©crit des cĂ©phalosporines contenant un groupe 7Ă-acylamido de la 5 formule { | · R.C.CO.NH-
â rA
N , \.(CH2)m C (CH2)nC00H (A)
RB
10 R
(dans laquelle R représente un groupe thiényDs ou furyle,
A B
R et R peuvent largement varier et peuvent ĂȘtre, par exemple, des groupes alkyle en ou former un groupe cycloalkylidĂšne en C^-C^ avec lâatome de carbone auquel 15 ils sont attachĂ©s et m et n sont chacun Ă©gaux Ă 0 ou Ă 1, de telle maniĂšre que la somme de m et de n soit Ă©gale Ă 0 ou Ă 1), les composĂ©s se prĂ©sentant sous la forme dâisomĂšres syn ou de mĂ©langes des isomĂšres syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomĂšre syn. La position 3 de la molĂ©-20 cule de la cĂ©phalosporine peut ne pas ĂȘtre substituĂ©e ou peut contenir un substituant choisi parmi toute une gamme de substituants possibles. On a constatĂ© que ces composĂ©s exerçaient une activitĂ© tout particuliĂšrement bonne contre des organismes Gram-nĂ©gatifs.
25 A partir de ces composĂ©s, on a mis au point dâautres substances de structure similaire au cours de recherches i plus poussĂ©es encore, destinĂ©es Ă dĂ©couvrir des antibio tiques possĂ©dant une activitĂ© antibiotique Ă large spectre amĂ©liorĂ©e et/ou une activitĂ© Ă©levĂ©e contre des organismes 30 Gram-nĂ©gatifs. Ces recherches ont entraĂźnĂ© non seulement des variations du groupe 7Ă-acylamido de la formule (A) mais Ă©galement l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molĂ©cule de la cĂ©phalosporine.
Ainsi, le mĂ©moire descriptif du brevet sud-africain 35 N° 78/1870 dĂ©crit des cĂ©phalosporines dans lesquelles la chaĂźne latĂ©rale du type 7Ă-acylamido est, entre autres, t
V
3 i un groupe 2- ( 2-aminothiazole-4-yl ) -2~( alcoxyimino ' Ă©ventuellement substituĂ©) acĂ©tamido. Dans ces composĂ©s, le substituant en position 3 peut ĂȘtre choisi parmi une large gamme de radicaux organiques comprenant, entre autres, 5 un groupe de la formule -CH^SR* oĂč Rx peut ĂȘtre un groupe hĂ©tĂ©rocyclique, par exemple un groupe pyridyle, qui peut ĂȘtre substituĂ© par, entre autres, un groupe carbamoyl-mĂ©thyle. Le mĂ©moire descriptif du brevet en question contient, parmi de nombreux autres exemples, des rĂ©fĂ©rences 10 Ă des composĂ©s dans lesquels le groupe alcoxyimino Ă©ventuellement substituĂ© susmentionnĂ© est un radical carboxy-alcoxyimino ou carboxycyclo alcoxyimino.
Le brevet belge N° 836 813 dĂ©crit des substances du type des cĂ©phalosporines dans lesquelles le groupe R dans 15 la formule (A) peut ĂȘtre remplacĂ©, par exemple, par un i groupe 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxyimino est un groupe hydroxyimino ou un groupe hydroxyimino bloquĂ©. Dans de tels composĂ©s, la position 3 de la molĂ©cule de la cĂ©phalosporine est substituĂ©e par un radical mĂ©thyle qui peut 20 lui-mĂȘme ĂȘtre Ă©ventuellement substituĂ© par n*importe quel | radical choisi parmi un grand nombre de restes de composĂ©s ! nuclĂ©ophiles qui y sont dĂ©crits. Comme exemples de tels restes, on peut citer le groupe mercapto qui peut ĂȘtre attachĂ© Ă un noyau hĂ©tĂ©rocyclique Ă 5 ou 6 chaĂźnons contenant 25 de 1 Ă 4 hĂ©tĂ©roatomes choisis parmi lâoxygĂšne, le soufre et l'azote. Parmi les exemples donnĂ©s de tels noyaux hĂ©tĂ©-? rocycliques se trouve le groupe pyridyle qui peut, si L· I on le souhaite, ĂȘtre substituĂ©, par exemple, par un groupe 1 alkyle infĂ©rieur ou un groupe carbamoyle. Dans le brevet ri ,1 30 belge en question, en n'attribue aucune activitĂ© antibiotique vf - Ă de tels composĂ©s qui y sont seulement mentionnĂ©s comme r â intermĂ©diaires convenant Ă la prĂ©paration des antibiotiques ; qui y sont dĂ©crits.
» Au surplus, le brevet belge N° 852 427 dĂ©crit des ' 35 composĂ©s du type des cĂ©phalosporines oĂč le groupe R dans la formule (A) peut ĂȘtre remplacĂ© par toute une sĂ©rie de t \ 4 groupes organiques diffĂ©rents, y compris le radical 2- * aminothiazole-4-yle et oĂč l'atome d'oxygĂšne dans le groupement oxyimino est attachĂ© Ă un groupe hydrocarbonĂ© aliphatique qui peut lui-mĂȘme ĂȘtre substituĂ©, par exemple, 5 par un radical carboxyle. Dans des composĂ©s de ce genre, le substituant en position 3 peut varier trĂšs fortement et peut ĂȘtre, entre autres, un groupe hĂ©tĂ©rocyclothiomĂ©-thyle Ă©ventuellement substituĂ©. De nombreux exemples de tels groupes sont citĂ©s dans le brevet belge 852 427, y 10 compris ceux dans lesquels le groupement hĂ©tĂ©rocyclique du groupe est un noyau hĂ©tĂ©rocyclique Ă 3-8 chaĂźnons contenant de 1 Ă 4 atomes dâazote, par exemple un radical imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle ou tĂ©trazolyle, qui peut ĂȘtre substituĂ©.
15 La demanderesse a dĂ©couvert Ă prĂ©sent que par le choix appropriĂ© d'un petit nombre de radicaux particuliers en position 7Ă» en combinaison avec un groupe N-carbamoyl-mĂ©tiiyl-pyridinium -thio mĂ©thyle en position 3, on pouvait obtenir des composĂ©s possĂ©dant une activitĂ© tout particuliĂšrement 20 bonne (qui sera dĂ©crite plus en dĂ©tail dans la suite du prĂ©sent mĂ©moire) contre toute une sĂ©rie d'organismes pathogĂšnes que lâon rencontre couramment.
La prĂ©sente invention a donc plus particuliĂšrement pour objet des cĂ©phalosporines qui rĂ©pondent Ă la formule 25 de structure gĂ©nĂ©rale suivante : f2 ÎÎœ â ? s
VzzZâc.co.nh-pâK
* 30 N R3 0J-i^j_CH2SYÂź (1) - O.C.COOH 0 \ C00
Rb 35 (dans laquelle Ra et R*3 qui peuvent ĂȘtre identiques ou diffĂ©rents, reprĂ©sentent chacun un groupe alkyle en dj-C^ 5 ! » ou forment un groupe cycloalkylidĂšne en CL-Cg avec 1*atome ? de carbone auquel ils sont attachĂ©s et YÂź'reprĂ©sente un groupe N-carbamoylmĂ©thylpyridiniuiq), ainsi que les sels | atoxiques et les esters mĂ©taboliquement labiles et atoxi- I! 5 ques de ces composĂ©s.
; < Les composés suivant la présente invention sont des f isomÚres syn. La forme isomÚre syn est définie par la configuration du groupe :
Ra .10 i
Î -0.C.C00H
ib 'jk ί par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mé moire, la configuration syn se représente en structure de I 15 la façon suivante : I mo
X
IS N
20 \=J- C.CO.NH - N Ra \ â
0.C.C00H
25
Il faut bien comprendre que les composĂ©s conformes Ă â la prĂ©sente invention sont des isomĂšres gĂ©omĂ©triques et quâils peuvent se prĂ©senter sous la forme dâun certain mĂ©-t - lange avec lâisomĂšre anti correspondant.
; 30 La portĂ©e de la prĂ©sente invention s'Ă©tend Ă©galement âą aux solvatĂ©s (en particulier les hydrates) des composĂ©s conformes Ă lâinvention. La portĂ©e de lâinvention sâĂ©tend .
Ă©galement aux sels dâester de composĂ©s de la formule (i).
; · Il faut bien comprendre que le groupe N-carbamoyl- | ÂŁ 35 mĂ©thylpyridinium peut ĂȘtre attachĂ© Ă lâatome de soufre par lâintermĂ©diaire de lâatome de carbone 2, 3 ou 4 du noyau pyridinique.
j * k 6
Les composes conformes Ă la prĂ©sente invention peuvent exister sous des formes tautomeres (par exemple en ce qui concerne le groupe 2-aminothiazolyle) et il est bien Ă©vident que la portĂ©e de la prĂ©sente invention s'Ă©tend Ă 5 toutes ces formes tautomeres, par exemple la forme 2- iminothiazolinyle. Au surplus, les composĂ©s de la formule (I) reprĂ©sentĂ©e plus haut peuvent Ă©galement exister sous la forme dâamphions, par exemple oĂč le groupe 4-carboxyle est protonĂ© et le groupe carboxyle terminal dans la chaĂźne âą 10 latĂ©rale en position 7 est dĂ©protonĂ©. Il est bien Ă©vident que la portĂ©e de lâinvention sâĂ©tend Ă©galement Ă ces formes amphioniques et Ă leurs mĂ©langes.
Il faut Ă©galement comprendre que lorsque lâun des substituants Ra et Rb dans la formule (I) reprĂ©sente un 15 groupe mĂ©thyle cependant que lâautre de ces substituants reprĂ©sente un groupe Ă©thyle, lâatome de carbone auquel ils sont attachĂ©s comprend un centre dâasymĂ©trie. De tels composĂ©s sont diastĂ©rĂ©oisomĂšres et la portĂ©e de l'invention sâĂ©tend Ă©galement aux diastĂ©rĂ©oisomĂšres individuels de ces 20 composĂ©s, comme aussi Ă leurs mĂ©langes.
Les composĂ©s conformes Ă la prĂ©sente invention font preuve dâune activitĂ© antibiotique Ă large spectre. L'activitĂ© des composĂ©s conformes Ă lâinvention est tout particuliĂšrement Ă©levĂ©e contre des organismes Gram-nĂ©gatifs.
25 Cette activitĂ© Ă©levĂ©e sâĂ©tend Ă de nombreuses souches Gram-nĂ©gatives productrices de Ă-lactamases. Les composĂ©s pos-* sĂšdent Ă©galement une stabilitĂ© Ă©levĂ©e vis-Ă -vis des Ă- lactamases produites par toute une sĂ©rie d'organismes Gram-positifs et Gram-nĂ©gatifs.
« 30 On a constatĂ© que les composĂ©s conformes Ă lâinvention exerçaient une activitĂ© inhabituellement Ă©levĂ©e contre des . . souches d'organismes du type des Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activitĂ© Ă©levĂ©e contre divers microorganismes appartenant 35 aux entĂ©robactĂ©riacĂ©es (par exemple des souches des organismes suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter 7 cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus \ ' mirabilis et, plus particuliĂšrement des organismes du genre
Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii et des souches d*Haemophilus influenzae.
5 Les propriĂ©tĂ©s antibiotiques des composĂ©s suivant la prĂ©sente invention se comparent trĂšs favorablement Ă celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci sâapplique plus particuliĂšrement Ă leur activitĂ© contre des souches de divers organismes du type Pseudomonas 10 qui ne sont pas sensibles Ă de nombreuses substances antibiotiques existant Ă lâheure actuelle dans le commerce.
(Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des cĂ©phalosporines font normalement preuve dâune ! toxicitĂ© peut Ă©levĂ©e chez lâhomme. Lâemploi des amino- I 15 glycosides en thĂ©rapie humaine tend Ă se limiter ou Ă se » | compliquer par la toxicitĂ© relativement Ă©levĂ©e de ces anti- | biotiques. Les antibiotiques du type des cĂ©phalosporines ĂŻ conformes Ă la prĂ©sente invention possĂšdent par consĂ©quent des avantages potentiellement trĂšs supĂ©rieurs par rapport fj 20 aux aminoglycosides.
Ă Les sels atoxiques que lâon peut former Ă partir des I composĂ©s de la formule gĂ©nĂ©rale (i) comprennent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec les mĂ©taux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) 25 et les sels avec des mĂ©taux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par , exemple les sels avec la lysine et avec lâarginine), les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec la procalne, la phĂ©nĂ©tylbenzylamine, la dibenzylĂ©thylĂšne-r w 30 diamine, 1âĂ©thanolamine, la diĂ©thanolamine et la N-mĂ©thyl- i glucosamine). Dâautres sels atoxiques comprennent les sels d'addition dâacides, par exemple formĂ©s avec les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique , nitrique, phos-phorique , formique et trifluoracĂ©tique . Les sels peu-35 vent Ă©galement se prĂ©senter sous la forme de rĂ©sinĂątes formĂ©s avec, par exemple, une rĂ©sine de polystyrĂšne ou 8 m une rĂ©sine en un copolymĂšre de divinylbenzĂšne et de poly-" styrĂšne rĂ©ticulĂ© contenant des groupes amino ou des groupes amiro quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une rĂ©sine contenant des groupes carboxyle, par exemple une 5 rĂ©sine dâacide polyacrylique. On peut utiliser les sels de "bases solubles (par exemple les sels de mĂ©taux alcalins comme les sels de sodium) des composĂ©s de la formule (I) pour de nombreuses applications thĂ©rapeutiques, Ă©tant donnĂ© la rapide distribution de tels sels dans le corps aprĂšs . 10 leur administration. Cependant, lorsque lâon souhaite dis poser de sels insolubles des composĂ©s de la formule (I) en vue dâune application particuliĂšre, par exemple pour la rĂ©alisation de prĂ©parations pour dĂ©pĂŽt, on peut former de tels sels de maniĂšre classique, par exemple avec des amines 15 organiques convenables.
Ces sels et dâautres sels, comme les sels avec lâacide toluĂšne-p-sulfonique et avec lâacide mĂ©thane sulfonique peuvent sâutiliser Ă titre d â intermĂ©diaires pour la prĂ©paration et/ou la purification des composĂ©s de la formule (I) sui-20 vant lâinvention, par exemple dans les procĂ©dĂ©s dĂ©crits ci-dessous.
Les esters mĂ©taboliquement labiles et atoxiques que lâon peut former Ă partir des composĂ©s apparentĂ©s de la formule (l) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par 25 exemple les esters alcanoyl (infĂ©rieur) - oxy-mĂ©thyliques ou -Ă©thyliques, comme les esters acĂ©toxyâ mĂ©thyliquesou -Ă©thyliques ou les esters pivaloyloxymĂ©thyliques. En plus des esters prĂ©citĂ©s, la portĂ©e de la prĂ©sente invention sâĂ©tend Ă©galement aux composĂ©s de la formule (I) se prĂ©sentant sous 30 la forme câautres Ă©quivalents physiologiquement acceptables, ÂŁ câest-Ă -dire des composĂ©s physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters mĂ©taboliquement labiles, sont convertis in vivo en composĂ©s antibiotiques apparentĂ©s de la for-' mule (I).
33 Les composés préférés suivant la présente invention comprennent: les composés de la formule (I) dans laquelle 9 ί ' i ί * yŸ représente un groupe 1-carbamoylméthylpyridinium-4-yle.
*- La prĂ©fĂ©rence est Ă©galement donnĂ©e aux composĂ©s dans les- 3. "b quels R et R reprĂ©sentent tous deux des groupes mĂ©thyle ou forment un groupe cyclobutylidĂšne avec lâatome de car-5 bone auquel ils sont attachĂ©s.
Les composĂ©s conformes Ă lâinvention tout particuliĂš- rement prĂ©fĂ©rĂ©s sont les substances qui suivent Ăź (6R,7R)- 7-/Î Z ) -2- ( 2-arainothiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxyprop-2-oxy-imino ) acĂ©tamido7*-3-/Tl -carbamoylmĂ©thylpyridinium-4-yl)-10 thiomĂ©thyl7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate et (6Î,7Î.)-7âÎÎζ)-j I 2- ( 2-amino thiazole-4-yl ) -2- ( 1 -carboxy cyclo but-1 -oxyimino ) |I acĂ©tamido7-3-/r 1 -carbamoylmĂ©thylpyridinium-4-yl ) thiomĂ©thyl/··- ! ! cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate et leurs sels atoxiques et leurs esters mĂ©taboliquement labiles et atoxiques. Ces composĂ©s 'Ă 15 tout particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©s possĂšdent les propriĂ©tĂ©s antibiotiques gĂ©nĂ©rales dĂ©crites plus haut Ă propos des I composĂ©s de la formule (i) dans une mesure tout particuliĂš- j Ăź ! rement remarquable. Cependant, il faut encore mettre 1âac- || cent sur leur excellente activitĂ© contre des souches de ; ! 20 Pseudomonas. Les composĂ©s possĂšdent Ă©galement une activitĂ© intĂ©ressante contre des souches de Staphylococcus aureus. j i| Les composĂ©s possĂšdent ch bonnes propriĂ©tĂ©s antibiotiques qui, i gĂ©nĂ©ralement, ne sont pas altĂ©rĂ©es par le sĂ©rum humain jet, au surplus, lâeffet dâinoculums accrus contre les 25 composĂ©s demeure faible . La demi-vie sĂ©rique chez des primates suggĂšre la probabilitĂ© dâune demi-vie comparati-I " vement longue chez lâhomme, avec lâĂ©ventualitĂ© de pouvoir i recourir Ă des administrations moins frĂ©quentes pour des I infections moins sĂ©rieuses. Les composĂ©s en question sont 3' s 30 parfaitement rĂ©partis dans le corps de petits rongeurs donnant des taux thĂ©rapeutiques intĂ©ressants aprĂšs injection par la voie sous-cutanĂ©e. Les infections expĂ©rimentales chez la souris avec des bactĂ©ries Gram-nĂ©gatives 1 ont pu ĂȘtre traitĂ©es avec succĂšs en utilisant les composĂ©s I 35 en question et on a, plus particuliĂšrement, obtenu une f excellente protection contre des souches de Pseudomonas «i f f « 10 i .
> ? ç ĂŻl4iitnosa, un organisme normalement insensible au trai- ââ..ÎŻÏÎ, par des antibiotiques du type des cĂ©phalosporines.
» ' protection était comparable à celle obtenue en recourant I avl traitement par un aminoglycoside, tel que l'amikacine.
I . j liadministration de 500 mg/kg de chacun des composĂ©s Ă des | souris nâa pas entraĂźnĂ© de morts indiquant une LD^q supĂ©- j rieure Ă ce chiffre.
S Les composĂ©s conformes Ă la prĂ©sente invention dĂ©- ! s crits plus haut peuvent s'utiliser pour le traitement de I 10 toute une sĂ©rie de maladies provoquĂ©es par des bactĂ©ries | - pathogĂšnes chez les ĂȘtres humains et les animaux, comme j les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.
) ; ConformĂ©ment Ă une autre de ses caractĂ©ristiques, la 15 prĂ©sente invention a Ă©galement pour objet un procĂ©dĂ© de prĂ©paration des composĂ©s de la formule (i) telle que prĂ©cĂ©demment dĂ©finie ou de sels atoxiques ou dâesters mĂ©ta-boliquement labiles et atoxiques des composĂ©s en question, caractĂ©risĂ© en ce que 20 (A) on fait rĂ©agir un composĂ© de la formule suivante :
H H
h2n_j-j 0^-CH2SYÂź 25 10 C00 /clans laquelle possĂšde les significations prĂ©cĂ©demment indiquĂ©es, B est>S ou>S â» 0 (e ou ÎČ) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4 indi-30 que que le composĂ©, est une substance du type cĂ©ph-2-Ăšme ou cĂ©ph-3-Ăšme7> ou un sel dâaddition d'acide d'un tel composĂ© (formĂ©, par exemple, avec un acide minĂ©ral, tel w que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un 35 acide organique, tel que l'acide mĂ©thane sulfonique ou l'acide toluĂšne p-sulfonique), ou un dĂ©rivĂ© rĂŻ-silylique 11 .
» dâun tel composĂ©, ou un composĂ© correspondant possĂ©dant, * en position 4, un groupe de la formule -COOR oĂč R re prĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un groupe "bloquant la I fonction carboxyle, par exemple le reste d'un stannanol, 5 d'un silanol, d'un phĂ©nol estĂ©rogĂšne ou dâun alcool ara-liphatique ou aliphatique estĂ©rogĂšne (ledit alcool, phĂ©nol, ; silanol ou stannanol contenant, de prĂ©fĂ©rence, de 1 Ă 20 atomes de carbone) et possĂ©dant un anion associĂ© iĂ , com-
Ime un ion halogĂ©nure, par exemple chlorure, bromure ou Î0 iodure, ou un ion trifluoracĂ©tate, lj sur un acide de la formule : !» âąil ] R3 j; 15 j; \âZ.-C.C0QH (III) ! ! Ï
H N R
\ · 2 O.C.COOR^ 20 Rb I j ' 3 t) dans laquelle R et R possÚdent les significations précé- i 2 ; demment indiquées; R représente un groupe bloquant la , fonction carboxyle (par exemple tel que défini à propos de 1 3 25 R ) et R représente un groupe amino ou un groupe amino protégé, ou sur un agent acylant qui y correspond, ou bien * (B) on fait réagir un composé de la formule suivante : R3
30 A H H
S N ; ! B
â C.CO.NH--"s I« Ra I · (IV)
ÂŁ rJ-N A-CHX
X0.C.C00R4 2 55 Rb COOR4 12 » (dans laquelle Ra , R*3 , , B et la ligne en traits in terrompus possĂšdent les significations prĂ©cĂ©demment indiquĂ©es, R**· et R4a peuvent indĂ©pendamment reprĂ©senter des atomes d'hydrogĂšne ou des groupes bloquant la fonction 5 carboxyle et X reprĂ©sente le reste remplaçable d'un nuclĂ©-ophile, par exemple un groupe acĂ©toxy ou dichloracĂ©toxy, ou un atome dâhalogĂšne, tel quâun atome de chlore, de brocs ou dâiode), ou un sel dâun tel composĂ©, sur un nuclĂ©ophile sulfurĂ© servant Ă former le groupe 10 (oĂč ߟ possĂšde les significations prĂ©cĂ©demment in diquĂ©es) en position 3» ou bien (C) on fait rĂ©agir un composĂ© de la formule suivante :
S-^N H H
15 \ â/ C.CO.NH_!i/B\ N Ra J J CH-SY1 (V) o.c.coor4^ y V COOR4
Rb b 5 20 (dans laquelle Ra , R° , , B et les lignes en traits interrompus possĂšdent les significations prĂ©cĂ©demment in-Zl Zip diquees, R et R reprĂ©sentent tous deux dans ce cas des η groupes bloquant la fonction carboxyle et Y reprĂ©sente un groupe pyridyle), sur un agent de carbamoylmĂ©thylation ser-25 vant Ă introduire un groupe carbamoylmĂ©thyle comme substituant sur lâatome dâazote du noyau pyridyle, ensuite, si cela se rĂ©vĂšle nĂ©cessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre nâimporte lesquelles des rĂ©actions qui suivent, en nâimporte quel 30 ordre appropriĂ© : O 7 v i) conversion dâun isomĂšre ĂT en isomĂšre tr souhaitĂ©, s ii) rĂ©duction dâun composĂ© dans lequel B est^S âĂŻ 0 s de maniĂšre Ă former un composĂ© dans lequel B est S, iii) conversion dâun groupe carboxyle en une fonc-35 tion sel atoxique ou ester mĂ©taboliquement labile et a atoxique, et j « 13 ⹠« iv) Ă©limination de n*importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
Les agents dâacylation que lâon peut utiliser pour la prĂ©paration des composĂ©s de la formule (i) comprennent des 5 halogĂ©nures dâacide, en particulier des bromures ou chlorures dâacides. De tels agents dâacylation peuvent se J prĂ©parer en faisant rĂ©agir un acide (III) ou un sel de ce dernier sur un agent dâhalogĂ©nation, par exemple le penta-chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlo-10 rure dâoxalyle.
i Lorsque l'on utilise un sel dâaddition dâacide du composĂ© de la formule (II), celui-ci est gĂ©nĂ©ralement ! i ' il traitĂ© par une base avant de procĂ©der Ă la rĂ©action avec le composĂ© de la formule (ill) ou un agent acylant qui y 15 correspond.
t On peut effectuer les acylations en utilisant des halogĂ©nures dâacides dans des milieux rĂ©actionnels aqueux I et non aqueux, commodĂ©ment Ă des tempĂ©ratures de -50 Ă S , , +50°C, de preference -20 a +50°C, si on le souhaite en 20 prĂ©sence dâun agent fixant les acides. Les milieux rĂ©ac- » tionnels appropriĂ©s comprennent des cĂ©tones aqueuses, telles que lâacĂ©tone aqueuse, des esters, tels que lâacĂ©- i
Itate d'Ă©thyle, des hydrocarbures halogĂ©nĂ©s, tels que le dichloromĂ©thane, des amides, tels que le dimĂ©thylacĂ©ta-I 25 mide, des nitriles, tels que lâacĂ©tonitrile, ou des mĂ©langes if de deux ou de plus de deux de ces solvants. Comme agents Î fixant les acides convenables, on peut citer les amines | i tertiaires (par exemple la triĂ©thylamine ou la dimĂ©thyl- ~ aniline), les bases inorganiques (par exemple le carbonate !* B 30 de calcium ou le bicarbonate de sodium) et les oxiranes, i â comme les oxydes de 1,2-alkylĂšne infĂ©rieur (par exemple I - lâoxyde dĂ©thylĂšne ou lâoxyde de propylĂšne), qui fixent ! â lâacide halogĂ©nhydrique libĂ©rĂ© au cours de la rĂ©action Iâ! d'acylation.
35 Les acides de la formule (III) peuvent eux-mĂȘmes sâutiliser Ă titre dâagents acylants pour la prĂ©paration '}
K
« % 14 des composĂ©s de la formule (I). On effectue avantageusement les acylations qui font appel Ă des acides (III) en prĂ©sence d'un agent de condensation, par exemple un carbo-diimide, tel que le Î,Î'-dicyclohexylcarbodiimide ou le 5 N-Ă©thyl-Nâ-Îł-dimĂ©thylaminopropylcarbodiimide ; un composĂ© carbonylĂ©, tel que le carbonyldiimidazole ; ou un sel d'iso-xazolium, tel que le perchlorate de N-Ă©thyl-5-phĂ©nyliso-xazolium.
On peut réaliser l'acylation avec d'autres dérivés 10 amidogÚnes d'acides de la formule (III), tels que, par exempler un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).
15 On peut Ă©galement former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), lâacide sulfurique ou des acides sulfoniques aromatiques ou aliphatiques (par exemple 1*acide toluĂšne-p-sulfonique).
20 On peut commodĂ©ment former un ester activĂ© in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, en prĂ©sence dâun agent de condensation tel que dĂ©crit plus haut. L'ester activĂ© peut aussi ĂȘtre prĂ©formĂ©.
On effectue avantageusement les rĂ©actions dâacylation 25 au cours de la mise en oeuvre desquelles interviennent les acides libres ou leurs dĂ©rivĂ©s amidogĂšnes susmentionnĂ©s, dans un milieu rĂ©actionnel anhydre, par exemple le dichlo-romĂ©thane, le tĂ©trahydrofuranne, le dimĂ©thylformamide ou l'acĂ©tonitrile.
50 Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation précitées en présence d'un catalyseur, par exemple la 4-diméthylaminopyridine.
Si on le souhaite, on peut prĂ©parer les aminoacides de la formule (III) et les agents acylants qui y corres-35 pondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acide. Ainsi, par exemple, on peut commodĂ©ment : 15 utiliser les chlorures d'acides sous forme de leurs chlor-hydrates et les bromures dâacides sous forme de leurs bromâ hydrates.
Dans le procĂ©dĂ© (B) ö-dessus, le composĂ© nuclĂ©ophile 5 sulfurĂ© peut ĂȘtre utilisĂ© pour dĂ©placer toute une sĂ©rie de substituants X de la cĂ©phalosporine de la formule (IV). La I facilitĂ© du dĂ©placement est dans une certaine mesure appa- rentĂ©e au pKa de l'acide HX dont le substituant dĂ©rive. Ainsi, les atomes ou groupes X qui proviennent d'acides 10 forts tendent, dans l'ensemble Ă ĂȘtre plus aisĂ©ment dĂ©pla-I cĂ©s que les atomes ou groupes qui dĂ©rivent d'acides plus * faibles. La facilitĂ© du dĂ©placement en question dĂ©pend * , \ Ă©galement, dans une certaine mesure, du caractĂšre prĂ©cis du composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ©. On peut utiliser le ;i ! 15 composĂ© nuclĂ©ophile, par exemple, sous la forme d'un thiol ! ou d'une thione et ce peut ĂȘtre, par exemple, une N-carba- moylmĂ©thylpyridthione.
| -j Le dĂ©placement de X par le nuclĂ©ophile sulfurĂ© peut - d if avantageusement sâeffectuer en maintenant les rĂ©actifs en ; | 20 solution ou en supension. On rĂ©alise commodĂ©ment la rĂ©- ; | action en utilisant de 1 Ă 10 moles, par exemple de 1 Ă 2 moles du composĂ© nuclĂ©ophile.
On peut mettre les réactions de déplacement nucléophile en oeuvre de maniÚre classique sur les composés de la 25 formule (IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogÚne ou un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acyloxy .Les composĂ©s de la formule (IV) dans laquelle X re-. â 30 prĂ©sente un groupe acĂ©toxy, constituent des matiĂšres de dĂ©part commodes Ă utiliser pour la mise en oeuvre de la rĂ©action de. dĂ©placement nuclĂ©ophile avec un composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ©. D'autres matiĂšres de dĂ©part encore qui appartiennent Ă cette classe, comprennent des composĂ©s de 35 la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente le reste d'un I acide acĂ©tique substituĂ©, par exemple l'acide chloracĂ©fcique, ! j i · « 16 [ ·* * lâacid*3 dichloracĂ©tique et lâacide trifluoracĂ©tique.
Lps rĂ©actions de dĂ©placement rĂ©alisĂ©es sur les composĂ©s de 1a formule (IV) qui possĂšdent des substituants X de cette classe, en particulier dans le cas oĂč X reprĂ©sente 5 un groupe acĂ©toxy, peuvent ĂȘtre facilitĂ©es par la prĂ©sence dâions iodure ou thiocyanate dans le milieu rĂ©actionnel.
Le substituant X peut aussi provenir de lâacide formique, dâun acide haloformique, tel que lâacide chloroformique ou dâun acide carbamique.
10 Lorsque lâon utilisĂ© un composĂ© de la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente un groupe acĂ©toxy ou un groupe acĂ©toxy substituĂ©, il est gĂ©nĂ©ralement souhaitable que le radical de la formule (IV) soit un atome dâhydrogĂšne et que B reprĂ©sentĂ©es. Dans ce cas, on effectue avantageu-15 sement la rĂ©action dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution rĂ©actionnelle dans la gamme de 6 Ă 8, au besoin par lâaddition dâune base. La base est commodĂ©ment un bicarbonate ou un hydroxyde de 20 mĂ©tal alcalin ou de mĂ©tal alcalino-terreux, tel que le bicarbonate de sodium ou lâhydroxyde de sodium.
Lorsque lâon utilise les composĂ©s de la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente un groupe acĂ©toxy, on effectue commodĂ©ment la rĂ©action Ă une tempĂ©rature de 30°C Ă 110°C, 25 de prĂ©fĂ©rence de 50 °C Ă 80°C.
HalogĂšnes
Les composĂ©s de la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente un atome de chlore, de brome ou dâiode peuvent Ă©galement commodĂ©ment sâutiliser comme matiĂšres de dĂ©part 50 pour la mise en oeuvre de la rĂ©action de dĂ©placement nuclĂ©-ophile avec le composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ©. Lorsque lâon utilise des composĂ©s de la formule (IV) de cette classe, B peut reprĂ©senter^ S â> 0 et peut reprĂ©senter un = groupe bloquant la fonction carboxyle. Cette rĂ©action 55 s'effectue commodĂ©ment dans un milieu non aqueux qui comprend, de prĂ©fĂ©rence, un ou plusieurs solvants organiques, « j 17 avantageusement dâune nature polaire, comme des ethers, v par exemple le dioxane ou le tĂ©trahydrofuranne, des esters, par exemple lâacĂ©tate dâĂ©thyle, des amides, par exemple le formamide ou le N,N-rdimĂ©thylformamiĂ e ou des cĂ©tones, par 5 exemple lâacĂ©tone. Dâautres solvants organiques appropriĂ©s sont dĂ©crits plus en dĂ©tail dans le brevet britannique N° 1 326 531. Le milieu rĂ©actionnel ne peut ĂȘtre ni extrĂȘmement -acide, ni extrĂȘmement basique.
Dans le cas de rĂ©actions effectuĂ©es sur les composĂ©s 10 de la formule (IV) dans laquelle R^" et R^a reprĂ©sentent des radicaux bloquant la fonction carboxyle, les produits seront formĂ©s sous forme des halogĂ©nures sels correspondants, qui peuvent, si on le souhaite, ĂȘtre soumis Ă une ou plusieurs rĂ©actions dâĂ©change dâions de façon Ă obtenir 15 les sels possĂ©dant lâanion souhaitĂ©.
I Lorsque lâon utilise les composĂ©s de la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente un atome dâhalogĂšne tel que dĂ©crit plus haut, on met commodĂ©ment la rĂ©action en oeuvre | Ă une tempĂ©rature qui fluctue de â20e Ă + oOĂŽC, de prĂ©- J 20 fĂ©rence de 0° Ă + 30°C.
| Dans le procédé (C) susmentionné, le composé 3-pyri-
IdylthiomĂ©thylique de la formule (v) se met avantageusement en rĂ©action avec un agent de carbamoylmĂ©thylation de la formule E^NCOCH^Z , dans laquelle Z reprĂ©sente un sub-25 stituant labile, comme un atome dâhalogĂšne (par exemple un atome dâiode, de chlore ou de brome) ou un groupe hydro-f . carbyl sulfonate (par exemple mĂ©thylate ou tosylate). On I prĂ©fĂšre lâiodoacĂ©tamide comme agent de carbamoylmĂ©thylation.
La réaction se met de préférence en oeuvre à une tempéra- i! ⹠30 ture qui fluctue de 0 à 60°C, avantageusement 20 à 30°C.
j On peut commodĂ©ment effectuer la rĂ©action dans un solvant inerte, tel quâun Ă©ther, par exemple le tĂ©trahydrofuranne, j un amide, par exemple le dimĂ©thylformamide, un alcanol infĂ©- jj» : = rieur, par exemple lâĂ©thanol, une dialkyl(infĂ©rieur)-cĂ©tone 1 « 35 par exemple lâacĂ©tone , un hydrocarbure halogĂšne, par exemple le dichloromĂ©thane ou le chloroforme ou un ester, p \\ 18 .
Cr I par exemple lâacĂ©tate dâĂ©thyle.
| ' On peut préparer le composé 3-pyridylthiométhylique i .
; de la formule (V), utilisĂ© Ă titre de matiĂšre de dĂ©part pour la mise en oeuvre du procĂ©dĂ© (C), par exemple, par 5 la rĂ©action dâun composĂ© de la formule (IV) (telle que prĂ©cĂ©demment dĂ©finie) sur un composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ© convenable (par exemple la pyrid-4-thione, dâune maniĂšre analogue Ă la rĂ©action de dĂ©placement nuclĂ©ophile dĂ©crite Ă propos de la mise en oeuvre du procĂ©dĂ© (b). Lorsque X,.
10 dans la formule (IV), reprĂ©sente un atome dâhalogĂšne, on rĂ©alise avantageusement la rĂ©action en prĂ©sence dâun agent de fixation d'acides, par exemple une base, telle que la triĂ©thylamine ou le carbonate de calcium. Si on le souhaite, on peut utiliser le composĂ© nuclĂ©ophile prĂ©citĂ© sous 15 la forme dâun thiolate de mĂ©tal sel.
On peut sĂ©parer le produit de la rĂ©action du mĂ©lange rĂ©actionnel qui peut contenir, par exemple, du composĂ© nuclĂ©ophile non entrĂ© en rĂ©action et dâautres substances, par mise en oeuvre de toute une sĂ©rie de procĂ©dĂ©s compre-20 nant la recristallisation, 1'ionophorĂšse, la chromatographie sur colonne et l'emploi d'Ă©changeurs dâions (par exemple par chromatographie sur des rĂ©sines Ă©changeuses dâions) ou de rĂ©sines macrorĂ©ticulaires.
2
On peut transformer un ester de cephalosporine-Π25 obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention en le dérivé Πcorrespondant, par exemple, par 2 traitement de l'ester Πpar une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
On peut Ă©galement oxyder un produit de rĂ©action du 30 type cĂ©ph-2-eme de façon Ă obtenir le 1-oxyde de cĂ©ph-3-Ăšme correspondant, par exemple, par la rĂ©action sur un peracide, par exemple lâacide peracĂ©tiaue ou l'acide m-chloroperbenzoĂŻque; si on le souhaite, on peut subsĂ©quemment rĂ©duire le sulfoxyde obtenu de la maniĂšre dĂ©crite ci-35 dessous, de façon Ă recueillir le sulfure de cĂ©ph-3-Ăšme correspondant.
i .
i? ⊠jl â 19 I- ! ) ' ; . * i Lorsque lâon obtient un composĂ© dans lequel B reprĂ© sentĂ©es â} 0 » on peut transformer cette substance en le sulfure correspondant, par exemple, par rĂ©duction du sel i dâacyloxysulfonium correspondant, prĂ©parĂ© in situ par la t i 5 rĂ©action sur, par exemple le chlorure dâacĂ©tyle, dans le i cas dâun sel dâacĂ©toxy-suifonium, la rĂ©duction Ă©tant ef- 1 fectuĂ©e, par exemple, Ă lâaide de dithionite de sodium ou Ă lâaide dâions iodure, comme dans une solution dâiodure i i c de potassium dans un solvant miscible Ă lâeau, par exemple !r; . 10 lâacide acĂ©tique, lâacĂ©tone, le tĂ©trahydrofuranne, le j] dioxanne, le dimĂ©thylformamide ou le dimĂ©thylacĂ©tamide.
i j j| On peut effectuer la réaction à une température qui flue- || tue de -20° à +50°C.
On peut prĂ©parer les dĂ©rivĂ©s du type ester mĂ©taboli-15 quement labiles des composĂ©s de la formule (I) en faisant ; rĂ©agir un composĂ© de la formule (I) ou un sel ou un dĂ©rivĂ© ! protĂ©gĂ© de celui-ci sur un agent estĂ©rifiant convenable, tel quâun halogĂ©nure dâacyloxymĂ©thyle (par exemple 1'iodure) ;; commodĂ©ment dans un solvant organique inerte, tel que le H 20 dimĂ©thylformamide ou lâacĂ©tone, cette rĂ©action Ă©tant suivie, |j si cela se rĂ©vĂšle nĂ©cessaire, de lâĂ©limination de nâimporte jl quel- groupe protecteur.
i: ·; On peut former des sels avec des bases des composĂ©s de I la formule (I) en faisant rĂ©agir un acide de la formule (I) 1 25 sur une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut prĂ©- 1 parer les sels de sodium ou de potassium en utilisant les 2-Ă©thylhexanoates ou les bicarbonates respectifs. On peut i prĂ©parer des sels dâaddition dâacides en faisant rĂ©agir un | . composĂ© de la formule (i) ou un de ses dĂ©rivĂ©s du type j 30 ester mĂ©taboliquement labile, sur lâacide appropriĂ©, i ~ Lorsque lâon obtient un composĂ© de la formule (I) sous ! - la forme dâun mĂ©lange dâisomĂšres, on peut obtenir lâisomĂšre f i syn, par exemple, par mise en oeuvre de procĂ©dĂ©s classiques, , comme la cristallisation ou la chromatographie. On peut 35 distinguer les isomĂšres syn et anti par mise en oeuvre de techniques convenables, par exemple par chromatographie en * 20 ir couche mince, sur papier ou en phase liquide sous pression Ă©levĂ©e ou par leur spectre de rĂ©sonance magnĂ©tique proto-nique .
En vue de leur utilisation Ă titre de matiĂšre de dĂ©-5 part destinĂ©es Ă la prĂ©paration des composĂ©s de la formule (I) conformes Ă la prĂ©sente invention, on emploie de prĂ©fĂ©rence les composĂ©s de la formule gĂ©nĂ©rale (III) et les anhydrides et halogĂ©nures dâacides qui y correspondent sous leur forme isomĂšre syn ou sous la forme des mĂ©langes 10 des isomĂšres syn et des isomĂšres anti correspondants contenant au moins 90 % de lâisomĂšre syn.
On peut prĂ©parer des acides de la formule (III) (Ă a "h condition que R et R ne forment pas de groupe cyclopro-pylidĂšne avec lâatome de carbone auquel ils sont attachĂ©s) 15, par lâĂ©thĂ©rification d'un composĂ© de la formule suivante :
X
\ - / (VI '-C.COOR5 20 u
Nv
X0H
-Z
(dans laquelle possÚde les significations précédemment 5 25 indiquées et R représente un groupe bloquant la fonction carboxvle), par réaction sur un composé de la formule générale suivante:
Ra â ? T.C.COOR (VU) 30 «
Rb ^ s. 2 (dans laquelle Ra , R et Rr possĂšdent les significations prĂ©cĂ©demment dĂ©finies et T reprĂ©sente un halogĂšne, tel que le chlore, le brome ou lâiode; un groupe sulfate ou un 35 groupe sulfonate, tel que tosylate), cette rĂ©action Ă©tant
K
suivie de lâĂ©limination du groupe R bloquant la fonction f 21 l :! - carboxyle.
On peut Ă©galement prĂ©parer des acides de la formule gĂ©nĂ©rale (III) par rĂ©action d'un composĂ© de la formule suivante * 5 r3 | \ âJ-âCO.COOR5 (VI11) I . 10 \ (dans laquelle et R·5 possĂšdent les significations prĂ©- ÎčÎŻ .
cédemment indiquées) sur un composé de la formule suivante: i
Ra '9 i: 15 H N.0.C.C00R (IX) ! 2 t
Rb j; (dans laquelle Ra , R^ et R^ possÚdent les significations ! précédemment indiquées), cette réaction étant suivie de !; 20 l'enlÚvement du groupe bloquant la fonction carboxyle.
! ' j La réaction mentionnée en dernier lieu s'applique I tout particuliÚrement bien à la préparation des acides de ] la formule (III), dans laquelle Ra et Rb forment un groupe | cyclopropylidÚne avec l'atome de carbone auquel ils sont ?j 25 attachés.
i j Ces procédés de préparation des acides sont décrits sj
Il de maniÚre plus détaillée dans la description du brevet ' belge Ne 876 538.
On peut convertir les acides de la formule (III) en j s 30 les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et I ^ en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés ç classiques.
ÎŻ j; Lorsque X reprĂ©sente un atome d'halogĂšne (c'est-Ă - ; dire de chlore, de brome ou d'iode) dans la formule (IV), 35 on peut prĂ©parer les comDOsĂ©s de dĂ©part du type cĂ©ph-3-Ăšme de maniĂ©rĂ© classique, par exemple par 1'halogĂ©nation d'un * * 22 ft 1Ă-oxyde dâester dâacide 7Ă-amino protĂ©gĂ© -3-mĂ©thylcĂ©ph- 3-Ăšme-4-carboxylique, Ă©limination du groupe protecteur en position 7Ă, acylation du composĂ© 7Ă-amino ainsi obtenu pour former le groupe 7Ă-acylamido souhaitĂ©, par exemple 5 dâune maniĂšre analogue Ă celle dĂ©crite Ă propos du procĂ©dĂ© (A) susmentionnĂ©, suivie de la rĂ©duction ultĂ©rieure du groupe IĂ-oxyde. Ce mode opĂ©ratoire est dĂ©crit dans le brevet britannique N° 1 326 531. On peut prĂ©parer les composĂ©s du type cĂ©ph-2-Ăšme correspondantspar mise en oeuws 10 du procĂ©dĂ© dĂ©crit dans la demande de brevet nĂ©erlandais publiĂ©e N° 6 902 013, par exemple par la rĂ©action dâun composĂ© du type 3-mĂ©thylcĂ©ph-2-Ăšme sur le N-bromosuccioimide, de façon Ă obtenir le composĂ© du type 3-bromomĂ©thylcĂ©ph-2-Ăšme correspondant.
15 Lorsque X reprĂ©sente un groupe acĂ©toxy dans le composĂ© de la formule (IV), on peut prĂ©parer les matiĂšres de dĂ©part de ce genre, par exemple, par lâacylation de lâacide 7â aminocĂ©phalosporanique, par exemple dâune maniĂšre analogue Ă celle dĂ©crite Ă propos du procĂ©dĂ© (A) susmentionnĂ©. On 20 peut prĂ©parer les composĂ©s de la formule (IV) dans laquelle X reprĂ©sente un substituant autre que des groupes acyloxy, par l'acylation des composĂ©s 3-hydroxymĂ©thyliquescorrespondants que l'on peut prĂ©parer, par exemple, par lâhydrolyse des composĂ©s 3-acĂ©toxymĂ©thyliques appropriĂ©s, par exanple, 25 de la maniĂšre dĂ©crite, entre autres, dans les brevets britanniques N9 1 474 519 et 1 531 212.
De mĂȘme, on peut prĂ©parer les composĂ©s de la formule (II) dâune façon classique, par exemple par le dĂ©placement nuclĂ©ophile dâun composĂ© 3-acyloxymĂ©thylique ou 3-halo-30 mĂ©thylique correspondant sur une N-carbamoylmĂ©thylpyrid-thione.
Un autre procĂ©dĂ© de prĂ©paration des matiĂšres de dĂ©part de la formule (II) se caractĂ©rise par la dĂ©protection du composĂ© 7Ă-amino protĂ©gĂ© correspondant, rĂ©alisĂ©e de maniĂšre 35 classique, par exemple en utilisant du POCl^ dans du mĂ©tha- nol ou du PClj-.
5 23 j.
ÎŻ j
Il faut bien comprendre que les composĂ©s de la formule (il) sont nouveaux et que, par consĂ©quent, la portĂ©e de la prĂ©sente invention sây Ă©tend Ă©galement.
Le composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ© utilisĂ© dans le procĂ©dĂ© 5 (B) ciâdessus, peut se prĂ©parer en faisant rĂ©agir une bromoâ S - pyridine, par exemple la 4-bromopyridine, sur de lâiodoacĂ©- « tamide, cette rĂ©action Ă©tant suivie de la rĂ©action sur un ! sulfure ou un hydrosulfure sel, par exemple le sulfure de | sodium, de maniĂšre Ă obtenir la 1-carbamoylmĂ©thylpyrid- 10 thione, par exemple la carbamoylmĂ©thylpyrid-4-thione. Ces ! composĂ©s nuclĂ©ophiles sulfurĂ©s sont nouveaux et il est donc Ăźj bien Ă©vident que la portĂ©e de lâinvention sây Ă©tend aussi.
Il faut bien comprendre qu'au cours de certaines des transformations susmentionnĂ©es, il peut devenir nĂ©cessaire 15 de protĂ©ger nâimporte quels groupes sensibles dans la molĂ©cule du composĂ© en question, de façon Ă Ă©viter lâapparition i de rĂ©actions secondaires indĂ©sirables. Par exemple, au cours de n'importe lesquelles des suites rĂ©actionnelles dĂ©-1 crites plus haut, il peut ĂȘtre nĂ©cessaire de protĂ©ger le j 20 groupe NHU du radical aminothiazolyle, par exemple par tri- | ! tylation, acylation (par exemple chloracĂ©tylation), proto- ! nation ou par tout autre procĂ©dĂ© classique. Le groupe pro- I tecteur peut ensuite ĂȘtre enlevĂ© de n'importe quelle maniĂšre commode qui n'entraĂźne pas de dĂ©composition du composĂ© sou-25 haitĂ©, par exemple, dans le cas dâun groupe trityle, par ! lâemploi d'un acide carboxylique Ă©ventuellement halogĂšne, tel que lâacide acĂ©tique, lâacide formique, lâacide chlor-j acĂ©tique ou lâacide trifluoracĂ©tique, ou en utilisant un acide minĂ©ral, par exemple lâacide chlorhydrique ou des 30 mĂ©langes de tels acides, commodĂ©ment en prĂ©sence dâun solvant protique, tel que lâeau ou bien, dans le cas dâun groupe chloracĂ©tyle, par traitement par de la thiourĂ©e.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisĂ©s j pour la prĂ©paration des composĂ©s de la formule (l) ou pour 35 la prĂ©paration des matiĂšres de dĂ©part nĂ©cessaires, sont avantageusement des groupes que lâon peut sĂ©parer au cours ! « 24 « « \Î d'une Ă©tape appropriĂ©e de la suite des rĂ©actions, commodĂ©ment au cours de la derniĂšre Ă©tape. Cependant, dans certains cas, il peut ĂȘtre trĂšs commode dâutiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle mĂ©taboliquement 5 labiles et biologiquement acceptables, comme les radicaux acyloxy-mĂ©thyle ou -Ă©thyle (par exemple acĂ©toxy-mĂ©thyle ou -Ă©thyle ou pivaloyloxymĂ©thyle) et conserver ceux-ci dans le produit final, de façon Ă obtenir un dĂ©rivĂ© du type ester biologiquement acceptable du composĂ© de la formule (I).
10 Les spĂ©cialistes de la technique connaissent parfai tement bien les groupes bloquant la fonction carboxyle qui conviennent et dont une liste illustrative et non limitative figure dans le brevet britannique N° 1 399 086. Les groupes carboxyles bloquĂ©s prĂ©fĂ©rĂ©s comprennent les radi-15 eaux arylalcoxy infĂ©rieur carbonyle, tels que p-mĂ©thoxy-benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphĂ©nyl-mĂ©thoxycarbonyle, le radical t-butoxycarbonyle et des radicaux haloalcoxy (infĂ©rieur)-carbonyle, tels que 2,2,2-tri-chlorĂ©thoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonc-20 tion carboxyle peuvent ensuite ĂȘtre enlevĂ©s par mise en oeuvre de nâimporte lesquels des procĂ©dĂ©s convenables dĂ©crits dans la littĂ©rature; ainsi, par exemple, dans certains cas, on peut appliquer une hydrolyse catalysĂ©e par un acide ou une base, tout comme on peut procĂ©der Ă des 25 hydrolyses Ă catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent lâinvention sans pour autant limiter cette derniĂšre. Toutes les tempĂ©ratures apparaissent en degrĂ© Celsius dans les exemples en question. Le terme â Ă©therâ se rapporte Ă l'Ă©ther diĂ©thy-30 lique, le terme "pĂ©troleâ se rapporte Ă lâĂ©ther de pĂ©trole (P.E. 40°-60°), le terme â Kieselgelââ dĂ©signe la silice * chromatographique et le terme ââ Calofort U" est une forme de carbonate de calcium finement divisĂ©. On a dĂ©terminĂ© les spectres de rĂ©sonance magnĂ©tique protonique sur les 35 produits Ă 100 MHz. Les intĂ©grales Ă©taient en accord avec les attributions; on nâa pas dĂ©terminĂ© les signes des !.
; ÎŻ if 25 ! il * i constantes de couplage, J, en Hz. On a utilisĂ© les abrĂ©- h . viations suivantes : s = singlet; d = doublet; m = multiplet, et ABq = quartet AB. PrĂ©paration 1 5 Iodure de A-bromo-l-carbamoylmĂ©thylpyridinium i j ! : On a secouĂ© un mĂ©lange de chlorhydrate de 4-bromopy- ridine (980 ml), dâeau (5 ml), dâĂ©ther (10 ml) et dâhy droxyde de potassium (400 mg) et on a extrait la couche I aqueuse sĂ©parĂ©e avec une quantitĂ© supplĂ©mentaire dâĂ©ther || 10 (10 ml). On a sĂ©chĂ© les solutions organiques rĂ©unies :1 (DĂźa^O^) et on les a traitĂ©es par une solution d'iodoacĂ©- I; tamide (1,4 g) dans de lâacĂ©tone (15 ml). On a laissĂ© re- â poser le mĂ©lange dans le noir Ă 22° pendant 3 jours. On a sĂ©parĂ© les cristaux obtenus par filtration, on les a 15 lavĂ©s Ă lâĂ©ther et on les a sĂ©chĂ©s sous vide de façon Ă recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (308 mg); Ï (DMSO-dg) 1,04 (d, J 7Hz) (pyrid-2 et 6-yle); 1,43 (d, J Hz) pyrid-3 et 5-yle); 1,88 et 2,27 (2 larges s)(C0NH2), 4,52 (s, NÂźCH2). i 20 PrĂ©paration 2 ;j 1-(CarbamoylmĂ©thyl)pyrid-4-thione h On a traitĂ© de lâiodure de 4-bromo-1 -carbamoylmĂ©thyl- pyridinium (810 mg) dans de lâĂ©thanol (20 ml) par du sulfure de sodium anhydre (205 mg) et on a agitĂ© le mĂ©lange ; 25 au reflux pendant 30 minutes. On a laissĂ© refroidir le mĂ©lange et on lâa ensuite filtrĂ©. On a traitĂ© le filtrat l par de lâĂ©ther (60 ml) et on a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© ainsi | obtenu par filtration, on lâa lavĂ© Ă lâaide dâĂ©ther et on ! â lâa rapidement sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă obtenir un solide 30 que lâon a purifiĂ© sur une colonne de gel de silice en pro-I cĂ©dant Ă l'Ă©lution avec un mĂ©lange 1:1 de chloroforme et dâĂ©thanol. On a recueilli des fractions de 50 ml et on a rĂ©uni les fractions 4 Ă 7 et on les a Ă©vaporĂ©es jusquâĂ obtenir un volume dâenviron 10 ml. On a briĂšvement chauffĂ© 35 le mĂ©lange jusquâĂ lâĂ©bullition et on lâa ensuite laissĂ© | refroidir Ă 4° jusqu'au lendemain. On a sĂ©parĂ© les cristaux t ' pnv filtration et on les a sĂ©chĂ©s sous vide de façon Ă ob-tenir Ie composĂ© indiquĂ© dans le titre (63 mg); P.F.(KofLer) B 250 Ă 264· (dĂ©comp.); 4fflax 235,5 » 0^356); 4max 351,5 ^K: P» ^4726); \lnĂ 293 nm (E^80) (EtOH).
a) ( 1S « 6R. 7R ) -7-/TZ ) -2- ( 2-t-ButoxvcarbonvlOro-D-P-oximino ) - E' 2- ( 2-tritvlaminothiazole-4-vl ) acĂ©tamido7-3- ( uvrid-4- ylthiomĂ©thyl)cĂ©nh-3-Ăšme-4-carboxylate de diphĂ©nylmĂ©thyle ? PP Î0 On a traitĂ© un mĂ©lange agitĂ© de 1-oxyde de (1S,6R,7R)- ? 3-bromomĂ©thyl-7-^T Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)- I 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acĂ©tamido7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carbo- f xylate de diphĂ©nylmĂ©thyle (1,54 g) et de 4-mercaptopyridine
(0,195 g) dans du tĂ©trahydrofuranne sec (12 ml) par de la 15 triĂ©thylamine (224 ml) de façon Ă obtenir un mĂ©lange rouge. AprĂšs une agitation vigoureuse Ă 22° pendant 3 heures, on a rĂ©parti le produit ainsi obtenu entre de l'acĂ©tate dâĂ©thyle et de lâeau (contenant une faible quantitĂ© de saumure). On a lavĂ© la couche organique avec de lâeau (deux 20 fois) et on lâa sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e sous vide de façon Ă obtenir une mousse (1,647 g). On a purifiĂ© cette mousse par chromatographie sur une colonne de Kieselgel Merck 60 (70 Ă 230 mesh, 80 g) que lâon a Ă©luĂ©e Ă lâaide dâun mĂ©lange de toluĂšne et dâacĂ©tate dâĂ©thyle (3:2) par fractions 25 de 80 ml. On a recueilli les fractions appropriĂ©es, on les a rĂ©unies et Ă©vaporĂ©es de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (0,92 g) sous la forme dâune mousse ;^âa_7 -7° (o, 0,88, CHC13); 4max(EtOH) 255 ma 252). D
b) ( 1S, 6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-t-Butoxy-carbonyfprop-2-oxyimino)- ? 30 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-5-Zri-carbainoyl·- ^ méthylpyridinium-4-yl ) thio-méthyl7 céph-3-Úme-4-carhoxy- late de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure
On a mis le produit de lâĂ©tape (a) (0,106 g) et de lâiodoacĂ©tamide (0,055 g) en suspension dans du chloroforme 35 (0,5 ml) et on a laissĂ© reposer la suspension Ă 22° pendant 1 .
I.
ÎŻ j; 27 Ï.
I* * , 18 heures. On a ensuite agitĂ© le mĂ©lange Ă 22° pendant j 6 heures et on a laisse reposer le mĂ©lange Ă environ 15° | pendant 21/2 jours. On a diluĂ© le mĂ©lange avec de lâacĂ©- ! tĂ€te dâĂ©thyle (environ 3 ml) et on lâa ajoutĂ©, goutte Ă i 5 goutte, Ă de lâĂ©ther (25 ml). On a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© par filtration et on lâa lavĂ© Ă lâĂ©ther et on lâa sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă obtenir le produit indiquĂ© dans le | titre (0,105 g) sous la forme dâun solide; C&Jd â14·° |(c, 0,28, CHC13);>) max(CHBr3) 3550 Ă 2800 (NH et EH2), 1806 10 (Ă-lactame), 1735 (C02R), 1690 et 1518 (CONH), 1638 (C=N), 1604 et 1499 (C=C, aromatique) et 755 cmâ"1 (phĂ©nyle).
c) (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-t-Butoxycarbonvlprop~2-oxvimino)-2-( 2-tritylarainothiazole-4-yl ) acĂ©tamido7-5-/Tl -carbamoyl-mĂ©thvlpvridinium~4-vl)thiomĂ©thvl7-cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxy-| 15 late de diphĂ©nylmĂ©thyle, iodure ÎŻ On a traitĂ© le produit de lâĂ©tape (b) (0,744 g) dans i de lâacĂ©tone (5 ml) par de 1*iodure de potassium pulvĂ©ru lent sec (0,4 g).
On a traitĂ© le mĂ©lange agitĂ© et refroidi (-10°) par 20 du chlorure dâacĂ©tyle (0,086 ml) et on a agitĂ© le produit Ă 0-2° pendant 1 1/4 heure. On a lentement ajoutĂ© le mĂ©lange Ă une solution agitĂ©e de mĂ©tabisulfite de sodium (1 g) dans de lâeau (100 ml) et on a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© par filtration et on lâa lavĂ© avec de lâeau et sĂ©chĂ© sous 25 vide sur du pentoxyde de phosphore de façon Ă obtenir un solide (0,679 g) contenant une certaine quantitĂ© de matiĂšre de dĂ©part. On a rĂ©pĂ©tĂ© lâopĂ©ration de rĂ©duction sur le produit (0,679 g) exactement de la maniĂšre dĂ©crite plus haut (sauf que la durĂ©e de rĂ©action Ă 0-2° Ă©tait de 50 mi-30 nutes), de façon Ă obtenir un prĂ©cipitĂ© que lâon a soumis Ă une extraction Ă lâaide de chloroforme. On a lavĂ© la solution organique avec de lâeau et on lâa sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e de façon Ă recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (0,636 g) sous le forme dâune mousse; C ^ ~37°C (c, 0,34, 35 CHC13); ^maX (EtOH) 307,5 nm (&j^m 170) avec une inflexion Ă 26Î um (E 163) et ^yĂCHBrg) 5460 , 3406 et environ - 28 * 3250 (NH et NHÂŁ) , 1800 (Ă-lactame), 1730 Ă 1690 (large, C02R et CONH), 1605 et 1500 (C=C, aromatique) 1528 (CONH) et 76Îż cm (phĂ©nyle).
d) (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-vl)-2--(2-carboxy-5 prop-2-oxvimino)acétamido7-3-/Tl-carbamovlméthylpyri- dinium-4-vl) thiométhyl7céph-3-Úme-4-carboxylate
On a traitĂ© le produit de lâĂ©tape (c) (0,53 g) par de 1âanisole (1 ml) et on y a ajoutĂ© de l'acide trifluoracĂ©-tique (4 ml). On a agitĂ© la suspension pendant 2 minutes 10 Ă 22° et on l'a ensuite Ă©vaporĂ©e jusqu'Ă obtenir une huile que l'on a triturĂ©e avec de l'Ă©ther et sĂ©chĂ©e sous vide de maniĂšre Ă obtenir un solide (0,392 g) que l'on a traitĂ© par de l'anisole (0,12 ml), cette opĂ©ration Ă©tant suivie d'un traitement Ă l'acide trifluoracĂ©tique (15 ml). On a occa-15 sionnellement agitĂ© la suspension Ă 22° pendant 15 minutes et on l'a ensuite filtrĂ©e. On a lavĂ© le rĂ©sidu avec de l'acide trifluoracĂ©tique (2x5 ml) et on a Ă©vaporĂ© le filtrat et les liqueurs de lavage jusqu'Ă l'obtention d'une huile dont la trituration avec de l'Ă©ther a donnĂ© un solide 20 que l'on a sĂ©parĂ© par filtration, lavĂ© Ă l'Ă©ther et sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (0,352 g) sous le forme d'un solide associĂ© Ă 1,1 mole d'acide trifluoracĂ©tique; /âce J -50° (c 0,35, DMSO); λ (tampon Ă pH6) 232 nm (eJiâ 283) et 308 nm (eJ^_ 317) avec I COI** q/ I cm 25 une inflexion Ă 260 nm (E ^ 204).
EXEMPLE 2 a) (1S.6R.7R)-7-/Tz)-2-(1-t-butoxvcarbonvlcvclobut-1-oxy-imino)-2-(2-tritylaminothia2ole-4-yl)acétamido/^-(pyrid-4-ylthiométhyl)céph-3-Úme-4-carboxylate de di-ï 30 phénylméthvle, 1 -oxyde
On a traitĂ© du 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3-bromomĂ©thyl-7-/12)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclo but-1-oxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazole-4âyl)acĂ©tamido/cĂ©phâ3-Ăšmeâ4-carboxylate de diphĂ©nylmĂ©thyle (4,86 g) dans de l'acĂ©tone (150 ml) par de 35 : la 4-mercaptopyridine (693 mg) et du Calofort U (1,56 g)e
On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 80 I .
i i I 29 - f * H minutes, onl'a filtré et on a lavé le résidu à l'acétone.
;j On a Ă©vaporĂ© le filtrat et les liqueurs de lavage de façon i Ă obtenir un solide que lâon a dissous dans du dichloro- mĂ©thane (100 ml) et lavĂ© par une solution aqueuse saturĂ©e 5 de bicarbonate de sodium (100 ml), de lâeau (100 ml), une saumure (100 ml) et sĂ©chĂ© sur du sulfate de sodium anhy-j! dre. On a Ă©vaporĂ© le solvant de façon Ă recueillir une y mousse. On a chromatographiĂ© cette mousse sur une colonne fi j| de Kieselgel 60 (160 g) et on a Ă©luĂ© la colonne avec un I10 mĂ©lange de dichloromĂ©thane et dâacĂ©tone (3:1). On a rĂ©uni les fractions appropriĂ©es et on les a Ă©vaporĂ©es de façon Ă ' obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme dâune mousse (2,98 g)Ăź\? max (CHBr^) 3400 (NH), 1806 (Ă-j lactame), 1722 (C0ÂŁR), 1680 et 1514 cmâ1 (CONH) et va- j 15 leurs Î (CDCl^) englobant 1,74 et 3,08 (2 doublets; protons pyridyle), 3,00 (s; CHPh2), 3,28 (s; proton thiazolyle), ; 3,88 (dd, J10 et 5ĂŻ 7-H), 5,48 (d, J5; 6-H), 5,45 et 6,23 (2 doublets; 3-CH2), 7,46 et 8,0 (multiplets; protons | cyclobutyle), 8,55 (s; groupe t-butyle).
| 20 b) (1S.6R,7R)-7-/TZ)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxv- imino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-/Tl -' carbamoylméthylpyridinium-4-yl ) thiomethyl7 céph-3-Úme- I 4-carboxylate de diphénylméthvle. 1-oxyde, iodure
On a dissous le produit de lâĂ©tape a) (2,9 g) et de 25 lâiodoacĂ©tamide (0,99 g) dans du chloroforme (16 ml) et Ăź on a agitĂ© le mĂ©lange Ă 21° pendant 16 heures, puis on lâa laissĂ© reposer Ă 22° pendant 3 jours. On a ensuite ajoutĂ© : la solution, goutte Ă goutte, Ă de lâĂ©ther agitĂ© (500 ml) = et on a filtrĂ© le tout de façon Ă obtenir le composĂ© indi- 30 que dans le titre sous la forme dâun solide (3,08 g); 0max (Nujol) 3340 (NH et NH2), 1800 (Ă-lactame), 1724 (C02R), 1690 et 1520 (CONH) et 1690 cmâ1 (C0NHo); (EtOH) 309 * λ q/ <l max c) (6R.7R)-7-/tZ)-1-t-butoxycarbcnylcyclobut-1-oxyimino )-2-35 (2-tritylaminothiazo!b-4-yl)acĂ©tamido7-5-/ri-carbamovlmĂ©- thylpyridinium-4-yl )thiomĂ©thyl7cĂ©Dh-3-Ăšme-4-carboxylate de dimĂ©thylphĂ©nyle, iodure « \ 30
On a traitĂ© le produit de l'Ă©tape b) (2,9 g) dans de l'acĂ©tone (20 ml) par de l'iodure de potassium (1,54 g) et on a refroidi le mĂ©lange Ă -10°, puis on l'a traitĂ© par du chlorure d'acĂ©tyle (0,33 ml). On a agitĂ© le mĂ©-5 lange Ă une tempĂ©rature de 0 Ă 5° pendant 2 1/2 heures et on l'a ensuite lentement ajoutĂ© Ă une solution agitĂ©e de mĂ©thabisulfite de sodium (4 g) dans de l'eau (10 ml) et on a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© par filtration, on l'a lavĂ© Ă lâeau et on l'a sĂ©chĂ© sur du pentoxyde de phosphore de façon Ă 10 obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (2,52 g); λ (EtOH) 308 nm (E^m (CHBr^) 3460, 3400, 3260 (NH et NH2), 1794 (Ă-lactame), 1720 (C02R), 1700 (C0NH2) et 1690 et 1526 cm"1 (CONH).
d) (6RâŠ7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxy-15 cyclobut-1 -oxvimino ) ac Ă©tamido7-3-/Tl -carbamoylmĂ©thylnv-ridinium-4-yl)thiomĂ©thvl7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate
On a traité le produit de l'étape c) (2,0 g) par de l'anisole (4 ml) et de l'acide trifluoracétique (16 ml).
On a agité la suspension à 22° pendant 2 minutes et on 20 a évaporé les solvants de façon à obtenir une huile que l'on a triturée par de l'éther de façon à recueillir un solide.
On a mis le solide ainsi obtenu en suspension dans de l'anisole (2,5 ml) et de l'acide trifluoracĂ©tique (58 ml) et on a agitĂ© le tout pendant 15 minutes Ă 22° pour le filtrer 25 ensuite. On a lavĂ© le rĂ©sidu avec de l'acide trifluoracĂ© tique (2 x 5 ml) et on a Ă©vaporĂ© le filtrat et les li-» queurs de lavage de façon Ă obtenir une huile qui a engen drĂ© un solide par trituration avec de l'Ă©ther. On a dissous ce produit solide dans de l'acide trifluoracĂ©tique 30 (40 ml) et on y a ajoutĂ© de l'eau (100 ml). On a agitĂ© la solution pendant 30 minutes Ă 22°, on l'a concentrĂ©e jusqu'Ă un volume d'environ 60 ml sous vide et on lâa lavĂ©e Ă l'Ă©thĂ«r (3x100 ml). On a ensuite briĂšvement Ă©vaporĂ© la phase aqueuse et on l'a lyophilisĂ©e de façon Ă obtenir le 35 composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'un solide (1,13 g), associĂ© Ă 1,5 mole d'acide trifluoracĂ©tique; Xmax (EtOH) 236, 260 et 309,5 nm (E1^ 244, 167 et 257)ĂźKmax ⊠31 * (Nujol) 3300 (NH2 et MH), 1780 (Ă-lactame), 1670 (CFjCOg"), 2600 et 1720 (C02H), 1710 (C0NH2), 1690 et 1550 cnf1(C0NH).
On a purifié le produit davantage par chromatographie en phase liquide sous pression élevée et sur colonne.
5 EXEMPLE 3 a) (6R17R)-7-/TZ)-2-( 1 -butoxycarbonylcyclohut-l-oxyimino )- 2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl ) acétamido7--3-/ri -carba-moylméthylpvridinium--4-yl ) thioinéthyl7oéph-3-Úme--4-car-boxylate de diphénylméthyle, bromure 10 On a traité du (6R,7R)-3~bromométhyl-7-ZTz)-2-(l-t- f butoxycarbonylcyclobut-1 -oxyimino ) -2- ( 2-t r i tylamino thiazole - 4-yl )-acétamido7céph-3-Úme-4-carboxylate de diphénylméthyle if (300 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) par de la 1- | carbamoylméthylpyrid-4-thione (53 mg) et on a agité la sus- j| 15 pension ainsi obtenue à 22° pendant 24 heures. On a dilué
Ile mĂ©lange rĂ©actionnel avec du chloroforme (10 ml), on lâa filtrĂ© et on a Ă©vaporĂ© le filtrat jusqu'Ă un volume dâenviron 2 ml, puis on l'a diluĂ© Ă l'Ă©ther de pĂ©trole (10 ml).
IOn a sĂ©parĂ© le fin prĂ©cipitĂ© par filtration et on lâa sĂ©chĂ© 20 sous vide de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (284 mg) sous la forme dâun solide; /~α_7ÎČ ~ 54° (o 0,47, CHClj); λ 310 rrn (E^m 197); 4^236 im <ĂŻ& 25°)i X±nf 258 nm (B^m 175) (EtOH).
b) (6R.7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazole-4-vl)-2-(1-carboxv-25 cyclobut-1-oxvimino)acĂ©tamido75-/ri-carbamoylmĂ©thyl- pyridinium-4-yl)thiomĂ©thyl7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate , On a traitĂ© le produit obtenu ci-dessus Ă lâĂ©tape (a) (1,17 g) par de lâanisole (1,2 ml) et de lâacide trifluor-» acĂ©tique (4,8 ml) et on a secouĂ© le mĂ©lange ainsi obtenu 30 Ă 22° pendant 5 minutes jusquâĂ la dissolution du solide.
On a Ă©vaporĂ© la solution jusquâĂ obtenir une huile que lâon y a triturĂ©e avec de lâĂ©ther de façon Ă recueillir un solide.
On a humidifiĂ© le solide Ă lâaide dâanisole (0,12 ml) et on lâa traitĂ© par de l'acide trifluoracĂ©tique (12 ml). On 35 a laissĂ© reposer la solution ainsi obtenue Ă 22° pendant 15 minutes et on l'a ensuite Ă©vaporĂ©e jusqu'Ă l'obtention « 32 dâune huile que l'on a triturĂ©e avec de lâĂ©ther (50 m ).
On a sĂ©parĂ© le solide par filtration, on lâa lavĂ© Ă lâĂ©ther et on lâa sĂ©chĂ© sous vide. On a traitĂ© le rĂ©sidu par un mĂ©lange chaud (30°) d'acide trifluoracĂ©tique et dâeau (1:4, 5 50 ml) et on a secouĂ© la suspension lĂ©gĂšre Ă 30° pendant 10 minutes et on lâa ensuite lavĂ©e Ă l'acĂ©tate dâĂ©thyle (50 ml). On a lavĂ© la couche aqueuse Ă lâĂ©ther (50 ml) et on l'a ensuite concentrĂ©e par Ă©vaporation et lyophilisĂ©e de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre, as-10 sociĂ© Ă de lâacide trifluoracĂ©tique (375 mg), sous la forme dâune mousse-./âce 7-n -14° (c 0,52, ELOĂźEtOH = 1:1); λ 235 nm (Ÿ 250)! *max 309,5 m (Sj*. 329); *lnf 255 nm ^ jcm (tampon Ă pH 6,4).
EXEMPLE 4 15 (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazole~4~vl)-2-(1-carboxycyclo- but-1-oxyimino)acétamido7-3-/Tl-carbamovlméthylpyridiniuia- 4-yl)thiométhvl7céph-5-Úme-4-carboxylate, sel de sodium
On a agitĂ© un mĂ©lange d'acide (6R,7R)-3-acĂ©toxymĂ©thyl- 7-/Tz)-2-(aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxy-20 imino)-acĂ©tamido7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylique hydratĂ© (1,165 g) de 1-(carbamoylmĂ©thyl)pyrid-4-thione (697 mg) et de bicarbonate de sodium (659 mg) dans de l'eau (2 ml) Ă 80°, sous atmosphĂšre dâazote, pendant 1 h 1/4. On a refroidi la solution ainsi obtenue, on lâa diluĂ©e Ă l'eau et on lâa en-25 suite introduite goutte Ă goutte et sous agitation dans de lâacĂ©tone (600 ml) de façon Ă obtenir un solide.
, On a chromatographie une solution de ce solide dans de l'eau (30 ml) sur une colonne de rĂ©sine du type AmberUte 5 XAD-2. On a Ă©luĂ© la colonne Ă lâeau (1400 ml) puis on lâa 30 Ă©luĂ©e Ă l'aide dâun mĂ©lange d'eau et dâĂ©thanol (3:1, 800 ml) des fractions de 200 ml Ă©tant prĂ©levĂ©es.. On a rĂ©uni les * fractions 6-11, on les a concentrĂ©es par Ă©vaporation et on les a lyophilisĂ©es de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'une mousse (525 mg); Z~a_7jQ 35 -9°o (c 0,94 ; eau); Xmax (tampon Ă pH 6,4) 235,5 nm (E1cm 304) et 5°9 nrn (E Vt 295), inflexion Ă 250 nm (E^q _ 255).
: 33 I EXEMPLE 5 ( 6R, 7R) -7-/TZ) -2- ( 2-Amir-Dthiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxyprop-j 2-oxyimino ) acĂ©tamido7-3-/Tl -carbamoylmĂ©thylpyridiniuin-4-yl ) I thiomĂ©thyl7oĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate, sel de sodium 5 On a chauffĂ© du chlorhydrate dâacide (6R,7R)â3âacĂ©t - oxymĂ©thyl-7-/rz) -2- ( 2-aninothiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxy-prop-2-oxyimino ) acĂ©tamido7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylique ( 564 mg) du bicarbonate de sodium (275 mg), de lâeau (1 ml), de la 1-(carbamoylmĂ©thyl)-pyrid-4-thione (335 mg) et de lâiodure 10 de sodium (1,8 g)Ă 80° pendant 1 h 1/4. On a laissĂ© refroi- ] dir la solution jusquâĂ la tempĂ©rature ambiante, on y a jj ajoutĂ© de lâeau (1 ml) et on a ajoutĂ© la solution, goutte S* Ă goutte, Ă de lâacĂ©tone agitĂ©e (250 ml). On a filtrĂ© le ! prĂ©cipitĂ© obtenu, on lâa lavĂ© Ă lâacĂ©tone et Ă lâĂ©ther et 15 on lâa sĂ©chĂ© sous vide.
ĂOn a purifiĂ© le solide ainsi obtenu sur une colonne dâAmberlite XAD-2 (60 g) en Ă©luant d'abord Ă lâeau (7 frac-j tions de 60 ml), puis Ă l'aide d'eau et dâĂ©thanol (3:1) 11 (5 fractions de 60 ml). On a rĂ©uni ces derniĂšres fractions âj 20 et on les a concentrĂ©es par Ă©vaporation et on les a fina- ! lement lyophilisĂ©es de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© j dans le titre sous la forme dâune mousse (253 mg); /âa 7^ \ -1t; °-5â H20); Vx 2?Ăšâ5 â (B1 cm338)> W 3Ă9 â (E1cm338)i Xinf 234 m (B1cm249) (tamPon Ă pH 6).
I 25 EXEMPLE 6 < a) ( 1S, 6R,7R)-7-formamido-3-(pvrid-4-yl)thiométhylcénh-3- _ Úme-4-carboxylate de diphényiméthyle . 1-oxyde, iodure
On a traitĂ© (lS,6R,7R)-3~bromomĂ©thyl-7-formamido-cĂ©ph-. 3-Ăšme-4-carboxylate de diphĂ©nyimĂ©thyle (3,03 g) dans de i ; 30 lâacĂ©tone (100 ml) par de la 4-nercaptopyridine (1,0 g) et ! du â Calofort ĂŒâ (1,2 g). On a agitĂ© le mĂ©lange et on lâa ! » chauffĂ© sous atmosphĂšre dâazote pendant 20 minutes, puis ; on l'a filtrĂ©. On a Ă©vaporĂ© le filtrat jusquâĂ lâobtention - dâune mousse. On a secouĂ© le rĂ©sidu de la filtration avec 35 du chloroforme (250 ml) et de lâeau (150 ml), on a procĂ©dĂ© j Ă une nouvelle filtration et on a ajoutĂ© le filtrat Ă la « 34 mousse. On a traitĂ© la phase aqueuse du mĂ©lange par une solution de bicarbonate de sodium jusqu'Ă lui confĂ©rer un pH de 7. On a ajoutĂ© un peu de solution de chlorure de sodium en vue d'Ă©claircir lâĂ©mulsion, puis on a sĂ©parĂ© la 5 phase organique, on l'a lavĂ©e (eau : 100 ml), on l'a sĂ©chĂ©e (Na2$0^) et on l'a Ă©vaporĂ©e jusqu'Ă lâobtention dâun solide cristallin. On a triturĂ© le solide avec de l'Ă©ther (environ 100 ml) et on lâa sĂ©parĂ© par filtration et sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre 10 (2,68 g); Z~a_7D +3^-° (ç 0,93, CHC13)j P.F. (Kofler) 152 Ă 156° (avec dĂ©comp.), b) ( 1S«6R,7R)-3-/T1 -carbamoylmĂ©thvlpyridinium-4-vl)thio-mĂ©thyl7-7-formamidocĂ©i3h-3-Ăšme-4-carboxylate de diphĂ©nyl-mĂ©thyle, 1-oxyde, iodure 15 On a traitĂ© le produit obtenu Ă l'Ă©tape a) (2,4 g) dans du N,N-dimĂ©thylformamide (12 ml) par de l'iodoacĂ©ta-mide (1,6 g) et on a laissĂ© reposer la solution ainsi obtenue dans le noir Ă 22° pendant 30 heures. On a lentement ajoutĂ© la solution Ă de l'acĂ©tate dâĂ©thyle agitĂ© (250 ml) 20 et on a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© ainsi formĂ© par filtration et on l'a lavĂ© avec de l'acĂ©tate d'Ă©thyle (2 x 75 ml) et de l'Ă©ther (50 ml). On a ensuite sĂ©chĂ© le solide sous vide de façon Ă obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (3,13 g) sous la forme d'un solide;/ a 7^ â54° (c 0,47, CHCl^,); ÎοΠâ â U -icZ 3 25 W?1 â (E1cm 118>: W66 â <E1om 104>i W 457 â ( E 107); 257 m (Ÿ 105) (EtOH).
c) (1S.6R,7R)-7-amino-3-/Tl-carbamoylméthylpyridinium-4-yl)thiométhvl7céph-3-Úme-4-carboxylate de dinhénvlméthvle.
1-oxyde, iodure, chlorhydrate - 30 On a agitĂ© le produit de l'Ă©tape b) (5,74 g) dans du mĂ©thanol (80 ml), Ă 0° et on a ajoutĂ©, goutte Ă goutte et en lâespace de 10 minutes, du chlorure de phosphoryle (2,5 ml) Ă la suspension ainsi obtenue. On a vigoureusement agitĂ© le mĂ©lange Ă 0° pendant 2 heures et on l*a ensuite 35 diluĂ© avec de lâĂ©ther (200 ml). On a sĂ©parĂ© le solide obtenu par filtration et on l'a lavĂ© avec de l'Ă©ther 8 s · 1 ' 35 j j* i ! j (3 x 50 ml), puis on lâa sĂ©chĂ© sous vide. On a remis ce solide en suspension dans du mĂ©thanol (80 ml) et on lâa : ; traitĂ© par du chlorure de phosphoryle (2,5 ml) comme indi- I] que plus haut, en suivant le mĂȘme mode opĂ©ratoire, de façon I 5 Ă recueillir un solide (4,75 g)* On a triturĂ© le solide \] - avec de lâĂ©ther (100 ml), on lâa sĂ©parĂ© par filtration, on M lâa lavĂ© Ă lâĂ©ther (2 x 50 ml) et on lâa sĂ©chĂ© sous vide ! j M de façon Ă recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre |j (4,50 g); ZX7p +1SL(ÂŁ °â32> H2°>- W a°.5 a» <*& h 10 359); 4inf 274 nm (3^124); λ-nf234 nm (B^178) ; ^ 262 nm (eJ^ 107) (EtOH).
II j cm | ! d) (lS,6R,7R)-7-/rz)-2-(l-t-butoxYcarbonvl-cyclobut-1- I oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yb)-acĂ©tamido7-3- zn -carbamoylmĂ©thylpyridinium-4-yl)thio-mĂ©thvl7cĂ©ph-5-i 15 Ăšme-4-carboxylate de diphĂ©nyl-mĂ©thyle, 1-oxyde, iodure j ; i! On a traitĂ© une solution dâacide (z)-2-(l-t-butoxy- ; carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) j acĂ©tique (583 mg) dans du tĂ©trahydrofuranne sec (7 ml) par J du 1-hydroxyhenztriazole monohydratĂ© (148 mg) et du N,Nâ- jj 20 dicyclohexylcarbodiimide (247 mg) et on a agitĂ© le mĂ©lange j; Ă 22° pendant 30 minutes.
j On a dissous le produit obtenu Ă lâĂ©tape c) (730 mg) a | dans du N,N-dimĂ©thylformamide (20 ml) et on y a ajoutĂ© de 3 lâoxyde de propylĂšne (0,1 ml). On a filtrĂ© le mĂ©lange l 25 tĂ©trahydrofurannique dans la solution au dimĂ©thylformamide.
j On a traitĂ© la solution ainsi obtenue par une quantitĂ© sup- | ' plĂ©mentaire dâoxyde de propylĂšne (0,1 ml) et on lâa ensuite agitĂ©e Ă 22° pendant 2 heures et on lâa finalement laissĂ© reposer Ă 22° pendant 16 heures supplĂ©mentaires. On a lĂ©- ta ! : 30 gĂšrement concentrĂ© la solution par Ă©vaporation et on lâa j rĂ©partie entre du chloroforme (150 ml) et de lâacide chlor- j . hydrique 1N (150 ml). On a lavĂ© la couche organique avec ! * de lâacide chlorhydrique 2N, de lâeau et une saumure et on ! lâa ensuite sĂ©chĂ©e (Na2S0^) et Ă©vaporĂ©e jusqu'Ă lâobtention j 35 dâune huile que lâon a lentement ajoutĂ©e Ă de l'Ă©ther agitĂ© i (150 ml). On a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© ainsi obtenu par * 36 I ' * ·
K
\ filtration, on l'a lavĂ© Ă lâĂ©ther et on lâa sĂ©chĂ© sous * vide de façon Ă recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (650 mg) sous la forme dâun solide ; -111° (c 0,34, CHCl^). L'Ă©chantillon Ă©tait identique au produit 5 de l'exemple 2b) selon la chromatographie en phase liquide sous pression Ă©levĂ©e.
e) (6R.7R)-7-/TZ)-2-(1-butoxycarbonvlcvclobut-1-oxyimino)-2(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-/Tl-carbamoyl-méthvlpyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-Úme-4-carboxv-10 late de diphénylméthyle, iodure
On a traitĂ© une solution du produit de lâĂ©tape d) (503 mg) dans du Î,Î-dimĂ©thylformamide sec (3 ml) par de lâiodure de potassium sec (330 mg) et on a refroidila solution jusquâĂ -10°, puis on lâa traitĂ©e par du chlorure 15 d'acĂ©tyle (0,075 ml). On a agitĂ© le mĂ©lange Ă 0-3° pendant 1 heure et on l'a ensuite lentement ajoutĂ© Ă une solution agitĂ©e de mĂ©tabisulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (50 ml). On a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© obtenu par filtration, on lâa lavĂ© Ă l'eau et on l'a rĂ©parti entre du chloroforme 20 (100 ml) et une solution diluĂ©e de mĂ©tabisulfite de sodium (100 ml). On a lavĂ© la couche organique avec de l'eau et une saumure, puis on l'a sĂ©chĂ©e (Na2S0if) et on lâa Ă©vaporĂ©e jusqu'Ă l'obtention d'un verre que l'on a dissousdans du chloroforme (3 ml). On a lentement ajoutĂ© la solution 25 Ă du pĂ©trole agitĂ© (75 ml) et on a sĂ©parĂ© le prĂ©cipitĂ© ainsi obtenu par filtration et on lâa lavĂ© Ă l'aide de pĂ©trole, puis on lâa sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă obtenir un solide.
On a dissous le solide dans de lâacĂ©tone (2 ml) et on a traitĂ© la solution par de 1'iodure de potassium pulvĂ©ru-30 lent sec (220 mg) et du chlorure dâacĂ©tyle (0,05 ml), on l'a agitĂ©e pendant 1 heure, puis on lâa diluĂ©e avec une 1 solution de mĂ©tabisulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (50 ml) et on lâa traitĂ©e de la maniĂšre dĂ©crite plus haut v de façon Ă rĂ©cupĂ©rer le composĂ© indiquĂ© dans le titre (285 35 mg) sous la forme dâun solide;CaJj) "95° (c 0,29, CHCl^); W 312 â ^cm 180>; Xinf 260 11111 <E1cm 189> 37 ! · : i h f) (6R. 7R) -7-/TZ)-2-( 2-Aininothiazole-4-vl)-2-( 1 -carboxy-; .i Ï cyclobut-1 -oxyimino ) acĂ©tamido7-3-/Tl -carbamoylmĂ©thyl- !| pyridinium-4-yl ) thiomĂ©thyl7 cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate !j On a traitĂ© le produit de lâĂ©tape e) (220 mg) par de
Il 5 l'anisole (0,25 ml) et ensuite par de l'acide trifluoracĂ©- {; tique (1 ml) et on lâa ensuite traitĂ© sensiblement de la i maniĂšre dĂ©crite Ă lâexemple 3 b), de façon Ă obtenir le i j composĂ© indiquĂ© dans le titre; associĂ© Ă de lâacide tri- j fluoracĂ©tiçpe (52 mg) sous la forme dâune mousse; | . 10 233 rm (Ÿ 239); 4max 308,5 no (E^ 259); 254 nm (E^ 192) (tampon Ă pH 6). Le spectre de rĂ©sonance â i om magnĂ©tique nuclĂ©aire ressemblait Ă celui du produit de l'exemple 3 b).
On peut prĂ©senter les composĂ©s antibiotiques confor-j 15 mes Ă la prĂ©sente invention sous une forme qui convient Ă leur administration de toute maniĂšre commode, par analogie au Cas d'autres antibiotiques et, par consĂ©quent, la prĂ©sente invention a aussi pour objet des compositions phar-! maceutiques caractĂ©risĂ©es en ce quâelles comprennent au i 20 moins un composĂ© antibiotique conforme Ă la prĂ©sente inven- ; tion, adaptĂ© Ă lâusage en mĂ©decine humaine ou en mĂ©decine I vĂ©tĂ©rinaire. On peut prĂ©senter les compositions concernĂ©es dâune maniĂšre classique Ă l'aide de nâimporte quels excipients ou vĂ©hicules pharmaceutiques nĂ©cessaires.
25 On peut incorporer les composĂ©s antibiotiques suivant l'invention Ă des compositions qui conviennent Ă lâinjection et c'est ainsi quâon peut les prĂ©senter sous forme de r doses unitaires dans des ampoules ou sous forme de doses multiples dans des rĂ©cipients contenant, au besoin, un Ăź 30 conservateur. Les compositions en question peuvent se prĂ© senter sous des formes telles que des suspensions, des so-lutions ou des Ă©mulsions dans des vĂ©hicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition* comme des agents de mise en suspension, de stabili-35 - sation et/ou de dispersion. On peut aussi prĂ©senter lâin-1 grĂ©dient actif sous la forme d'une poudre destinĂ©e Ă ĂȘtre c i » 38 ajoutĂ©e Ă un vĂ©hicule appropriĂ©, par exemple de lâeau apy-rogĂšne stĂ©rile, avant son emploi.
Si on le souhaite, ces compositions sous forme de poudre peuvent contenir une base atoxique convenable afin 5 dâamĂ©liorer la solubilitĂ© dans lâeau de lâingrĂ©dient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est ajoutĂ©e Ă de lâeau, le pH de la composition aqueuse obtenue soit physiologiquement acceptable. La base peut aussi ĂȘtre prĂ©sente dans lâeau Ă laquelle on ajoute la poudre. La base peut » 10 ĂȘtre, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou lâacĂ©tate de sodium ou une base organique comme la lysine ou lâacĂ©tate de lysine.
On peut aussi présenter les composés antibiotiques sous la forme de suppositoires qui contiennent, par 15 exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérines.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut également présenter les préparations sous forme de capsules ou gélules individuelles, sous forme liquide ou semi-solide* 20 ou sous la forme de gouttes.
Les compositions destinĂ©es Ă lâusage en mĂ©decine vĂ©tĂ©rinaire peuvent, par exemple, aussi se prĂ©senter sous la forme de prĂ©parations intramammaires dans des bases Ă libĂ©ration soutenue ou rapide du principe actif.
25 Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 Ă 99 du principe actif, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se prĂ©sentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de prĂ©fĂ©rence, de 50 Ă 1500 mg de lâingrĂ©-30 dient actif. La dose d'ingrĂ©dient actif que lâon utilise ; pour le traitement de lâĂȘtre humain adulte varie, de prĂ©- v fĂ©rence, de 250 Ă 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la frĂ©quence d'administration. Par exemple, en vue du traitement de lâĂȘtre humain adulte, de 1000 Ă 3000 mg de 35 principe actif par jour, administrĂ© par la voie intraveineuse ou intramusculaire suffisent normalement. Des doses quotidiennes plus Ă©levĂ©es peuvent cependant ĂȘtre nĂ©ces-saires en vue du traitement dâinfection Ă pseudomonas.
ß * * t Π· ß»
On peut administrer les composĂ©s antibiotiques confor-; j - mes Ă la prĂ©sente invention en combinaison Ă d*autres agaits I thĂ©rapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pĂ©nicillines ou dâautres cĂ©phalosporines.
^ 5 Les exemples qui suivent illustrent la maniĂšre dâin- ; I corporer les composĂ©s conformes Ă 1*invention Ă des compo- i sitions pharmaceutiques.
EXEMPLE A
Composition pour infection 10 II faut introduire du ( 6R, 7R) -7-/ÎZ ) -2- ( 2-aminothiazole ? - 4-yl)-2-(carboxyprop-2-oxyimino)acĂ©tamido7-3-/I1-carbamoyl- (mĂ©thylpyr idinium-4-yl ) thiomĂ©thyl7 cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate stĂ©rile, sel monosodique, dans des fioles en verre, de r telle façon que chaque fiole contienne une quantitĂ© de pro- 15 duit Ă©quivalant Ă 500 mg de lâacide antibiotique. Il faut ' 1 . effectuer le remplissage de maniĂ©rĂ© aseptique sous une at mosphĂšre dâazote stĂ©rile. Il faut fermer les fioles en se 1 servant de bouchons ou de disques en caoutchouc, maintenus j en position par des capsules en aluminium, de maniĂšre Ă j 20 empĂȘcher tout Ă©change gazeux ou toute entrĂ©e de microorga- \\ nismes. Il faut apprĂȘter le produit en le dissolvant dans H de lâeau pour injections ou dans tout autre vĂ©hicule stĂ©rile (convenable, peu de temps avant son administration.
EXEMPLE B
3 . .
j 25 Composition pour injection ! On peut prĂ©parer une composition similaire Ă celle dĂ©- | . crite Ă lâexemple A en utilisant le (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2- j . aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acĂ©ta- mido7â3-/T 1 -carbamoylmĂ©thylpyridiniuĆ-4-yl ) thiomĂ©thyl7cĂ©ph-30 3-sme-4-carboxylate, sel monosodique, de telle maniĂšre que chaque fiole contienne une quantitĂ© de produit Ă©quivalant Ă <i ** ! - 1,0 g de l'acide antibiotique.
EXEMPLE C
*· Composition pour injection j * 35: (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-
Claims (9)
- 41 il . ; 1 j ' i* I REVENDICATIONS j t 1. CĂ©phalosporines qui rĂ©pondent Ă la formule de i structure gĂ©nĂ©rale suivante 5 f 2 ! Î* ? â s i \zmlâ-C.CO.NH-N P N RS A-N Aâ CH SYÂź (I) l ÎŻ \ « ^ Ny/ ^ ! * 10 0.C.C00H T 0 |j ' coo Rb f;i b I (dans laquelle Ra et R° qui peuvent ĂȘtre Identiques ou dif- ji 15 fĂ©rents, reprĂ©sentent chacun un groupe alkyle en C^-^ ou forment un groupe cycloalkylidĂšne en CU-Cg avec lâatome de || carbone auquel ils sont attachĂ©s et reprĂ©sente un groupe fi N-carbamoylmĂ©thylpyridinium), ainsi que les sels atoxiques et les esters mĂ©taboliquement labiles et atoxiques de ces 20 composĂ©s. i
- 2. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que représente un groupe N-carba-moylméthylpyridinium-4-yle.
- 3. (6R,7R)-7-/rz)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2- 25 carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7~3-^Tl-carbamoÿlméthyl- pyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-Úme-4-carboxylate.
- 4. Sels atoxiques du composé suivant la revendication3.
- 5. (6R,7R)-7-ZT7)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acétamido7-3-/Tl-carbamoylméthyl- 30 pyridinium--4-yl)thiométhyl7céph-3-Úme-4-carboxylate.
- 6. Sels atoxiques du composé suivant la revendication 5.
- * 7. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration dâun composĂ© de la formule (I) tel que dĂ©fini dans la revendication 1 ou dâun sel ato-v xique ou dâun ester mĂ©taboliquement labile et atoxique dâun 35. tel composĂ©, caractĂ©risĂ© en ce que : j (A) on acyle un composĂ© de la formule suivante : i i ~ 40 ⊠t 2-oxyimino ) acĂ©tamido7-3-/Tl -carbamoylmĂ©thylpyridinium-4-yl)thiomĂ©thyl7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate .... 1,00 g carbonate de sodium, anhydre .............. 100 mg- MĂ©thode 5. ii faut mĂ©langer la cĂ©phalosporine stĂ©rile au carbo nate de sodium stĂ©rile dans des conditions aseptiques. Il faut introduire le mĂ©lange de maniĂšre aseptique dans des fioles en verre sous une atmosphĂšre dâazote stĂ©rile. Il faut fermer les fioles en utilisant des bouchons ou des * 10 disques en caoutchouc, maintenus en position par des cap- ' suies en aluminium, de façon Ă empĂȘcher tout Ă©change ga zeux ou toute entrĂ©e de microorganismes. Il faut apprĂȘter le produit en le dissolvant dans de l'eau pour injections ou dans tout autre vĂ©hicule appropriĂ©, peu de temps avant 15 son administration. EXEMPLE D Composition pour injection ( 6R, 7R) -7-/Tz)-2- ( 2-Amino thiazole-4-yl )-2- ( 1 -carboxy-20 cyclo but-1 -oxyimino ) acĂ©tamido7â-3-/Tl -carbamoylmĂ©thylpyri- dinium-4-yl)thiomĂ©thyl7cĂ©ph-3-Ăšme-4-carboxylate 500 mg AcĂ©tate de lysine...............191 mg. MĂ©thode Comme dĂ©crit Ă lâexemple C. v C Ï .. Î . ' 42 ÎŻ! ( Î Î ÎŻ ! ,Πη2ÎœÏâÎ > J.âο« s cooÂź /dans laquelle IÂź possĂšde les significations indiquĂ©es dans la revendication 1, B reprĂ©sentĂ©es ou >S â>0 (a ou ÎČ) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2, 3 10 et 4 indique que le composĂ© est une substance du type cĂ©ph-â 2-Ăšme ou cĂ©ph-3-Ăšme7> ou un sel dâaddition d'acide ou un dĂ©rivĂ© N-silĂżlique d'un tel composĂ©, ou un composĂ© correspondant possĂ©dant, en position 4, un groupe de la formule -COOR (oĂč R reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou un groupe 15 bloquant la fonction carboxyle) et possĂ©dant un anion associĂ© AÂź , sur un acide de la formule : a3 â A \ â /âC.CQQH (III) " o N R \ ' 2 0.C.C00R 25 · Rb 1 /clans laquelle Ra et R^ possĂšdent les significations indi- f 2 » quĂ©es dans la revendication 1, R reprĂ©sente un groupe blo- x 30 quant la fonction carboxyle et R-' reprĂ©sente un radical amino ou amino protĂ©gĂ©7 ou sur un agent acylant qui y correspond, ou bien (B) on fait rĂ©agir un composĂ© qui rĂ©pond Ă la formule sui-vante : ! . ⹠· t ; 43 3 I .1 ^ IL I " y^S H H II S N : ! r Vâ L, C.CQ.NH-!-Y 'S , ·· Ra f ĂŻ| (IV) S 5 N i / -J-N .Î-CH _X ! XO.C.COOR4a 2 1 âb 4 I R COOR1 j (dans laquelle Ra , r\ , B et la ligne en traits in- 1 10 terrompus possĂšdent les significations prĂ©cĂ©demment indi- 3 4 4a I] 3 quĂ©es, R et R peuvent indĂ©pendemment reprĂ©senter des ! ' atomes dâhydrogĂšne ou des radicaux bloquant la fonction ! carboxyle et X reprĂ©sente le reste remplaçable dâun composĂ© : nuclĂ©ophile) ou un sel dâun tel composĂ©, 15 sur un composĂ© nuclĂ©ophile sulfurĂ© servant Ă former le grou-pe-CE^SXÂź (oĂč XÂź possĂšde les significations indiquĂ©es dans la revendication 1) en position 3, ou bien (C) on fait rĂ©agir un composĂ© de la formule suivante : 320 R S^N H H \â/ C.CQ.NH_! N Ćž J 1 ,-]LcK SY1 (V) o.c.coor^ Îł V COOR4 Rb k -2 » (dans laquelle Ra , R , R; , B et les lignes en traits in- - terrompus possĂšdent les significations prĂ©cĂ©demment indi \ ^ Zj. ÎÎź + 30 quĂ©es, R et R reprĂ©sentent tous deux dans ce cas des _ 1 groupes bloquant la fonction carboxyle et Y reprĂ©sente un * groupe pyridyle), sur un agent de carboylmĂ©thylation servant Ă introduire un ÂŁ groupe carbamoylmĂ©thyle Ă titre de substituant sur l'atome 35 dâazote du noyau pyridyle, ensuite, si cela se rĂ©vĂšle nĂ©cessaire et/ou souhaitable f : ' 44 A dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe les-Îœ'-' quelles des rĂ©actions suivantes, en tout ordre appropriĂ© : i) conversion dâun isomĂšre Î en isomĂšre Ăčr voulu , ii) rĂ©duction d'un composĂ© dans lequel B reprĂ©sente 5 >S â$ 0 pour former un composĂ© dans lequel B reprĂ© sente >S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel ; atoxique ou ester mĂ©taboliquement labile et atoxique, iv) enlĂšvement de n'importe quel groupe bloquant la a 10 fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
- 8. Compositions pharmaceutiques destinées à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, en 15 association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique convenable.
- 9. ProcĂ©dĂ© pour combattre les infections bactĂ©riennes chez les animaux Ă sang chaud, caractĂ©risĂ© en ce que l'on administre Ă ces animaux une quantitĂ© efficace du point de 20 vue antibactĂ©rien d'au moins un composĂ© suivant l'une quelconque des revendications 1 Ă 6 ou une composition pharmaceutique suivant la revendication 8. fi ... <** w * Î
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