BE883304A

BE883304A - Complexes d'acide phtalocyanine tetrasulfonique et d'isotopes de metaux emettant des radiations gamma de courte duree de vie et leurs applications comme agents de diagnostic

Info

Publication number: BE883304A
Application number: BE0/200620A
Authority: BE
Inventors: J Lier; D Autenrieth; J Rousseau
Original assignee: Univ Sherbrooke
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1980-11-14
Also published as: JPS565417A

Description


  L'invention concerne un nouveau complexe organo-métallique contenant un isotope d'un métal émettant des radiations

  
y à courte vie. Plus précisément, l'invention concerne la production de nouveaux complexes entre l'acide phtalocyanine tétrasulfonique et des isotopes de métaux émettant des radiations V à courte vie. Les nouveaux produits selon l'invention sont destinés à être injectés dans le sang d'un mammifère,

  
à l'état dissous ou dispersé dans un milieu _.aqueux biologiquement stérile, pratiquement isotonique, avec des fluides corporels de mammifères, pour permettre la détecticn de

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La technique radiochimique a trcuvé de nombreuses applications dans les domaines de la médecine et de la biologie.

  
On sait depuis longtemps que l'introduction dans un organisme

  
de composés contenant (ou marqués avec) un radioisotope

  
peut donner un aperçu de l'anatomie, de la physiologie et

  
des processus métaboliques de l'organisme. Ces composés, généralement appelés ' " produits pharmaceutiques radioactifs' sont particulièrement utiles dans les techniques de diagnostic

  
qui impliquent l'étude de la structure ou de la fonction de divers organes internes, par exemple le cerveau, le rein ou

  
 <EMI ID=2.1> 

  
étude diagnostique, on préfère des isotopes ayant une courte durée de demi-vie et un spectre d'émission riche en rayons

  
gamma (par opposition aux particules alpha ou béta)&#65533;

  
 <EMI ID=3.1> 

  
6 heures et un spectre d'émission, 99 % de radiation gamma

  
à 140 KeV, qui convient particulièrement bien à des techniques

  
de médecine diagnostic nucléaire.. C'est ainsi que le 99mTc

  
a une activité spécifique élevée, 5,28 x 10 millicuries par gramme (mc/g) et une grande vitesse de désintégration appropriée, alors que son produit de filtrationle 99 Te, a une activité spécifique qui est presque 90 fois plus faible et une durée

  
de demi-vie approximativement 90 fois plus langue..Pour l'organisme à étudier ou dont on veut faire le diagnostic, la

  
 <EMI ID=4.1>  relativement stable, en son produit de dégradation (le ruthénium) ne devrait normalement pas produire de quantités de radiation dangereuses, quel que soit le moyen biologique ou la voie d'élimination d'un produit pharmaceutique radioactif au
99mTc. Pour le.chercheur ou le clinicien, le spectre d'émission du 99mTc peut fournir des taux de précision élevés dans des mesures et des calculs radiod iagnostiques. Depuis peu de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
produit le Te comme produit de désintégration radioactif.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
pharmaceutiques radioactifs idéaux pour une. utilisation diagnostique, l'attention ou la sélection de composés ou de complexes de Tc,en tenant compte de la spécificité vis à vis des organes et des taux de toxicité tolérables, est une tâche

  
 <EMI ID=7.1> 

  
sont inappropriés pour une utilisation chez l'homme ou l'animal, même aux faibles quantités impliquées dans un examen diagnostique. Des composés avec une stabilité "in vivo" insuffisante peuvent être de médiocres outils diagnostiques, car ils peuvent libérer des ions ou d'autres espèces chimiques radioactifs avec une spécificité insuffisante ou indésirée vis à vis des organes. Des composés stables qui peuvent être distribués généralement dans tout l'organisme, malgré leur stabilité, ou qui n'atteignent pas une destination désirée dans l'organisme, sont également peu appropriés pour de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
par exemple desétudes de la vésicule biliaire ou du foie. Pour ces études de la fonction des organes, des composés qui sont spécifiques vis à vis d'un organe, mais qui ne sont pas excrétés par lui (ou s'ils sont excrétés, sont facilement

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Certains composés ou complexes de Tc.ont été développés pour des recherches spécifiques. Par exemple un complexe

  
 <EMI ID=10.1>  pour fournir une imago significative de la fonction du foie  en mesurant la radioactivité émise à partir du foie, de la  vésicule biliaire, des intestins et des matières fécales de l'organisme ou du patient examiné (brevet US 3 873 680).

  
 <EMI ID=11.1> 

  
en présence desulfate ferreux s'est avéré utile comme agents pour une visualitation des reins, une étude de la fonction rénale et d'autres études vasculaires, (brevet US 3 446 361).

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de balayage radiographique du squelette osseux (brevet US

  
3 735 001). Le cerveau et les reins peuvent être examinés avec un complexe de fer marqué avec le 99mTc (brevet US

  
3 787 565). On sait également que des macro-agrégats de aérum-albuline marquée avec le 99mTc sont particulièrement utilisables dans des recherches sur la fonction des poumons
(Brevets US 3 803 299 et 3 862 299). D'autres dérivés du
99mtechnetium ont été proposés à diverses fins dans les brevets US 3 812 264, 3 852 413, 3 863 004 et 3 683 066.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
des dérivés de tétraphényl porphyne sulfate marquas au 57 Co peuvent être utilisés dans la détection de tumeurs cérébrales,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
sont dissociés, ce qui explique en partie le fait que le radioisotope ne se localise pas dans les tumeurs.

  
Malgré ces développements, il reste nécessaire de disposer de produits pharmaceutiques radioactifs qui s'accumulent rapidement et sélectivement dans des tissus spécifiques.

  
Il semble particulièrement souhaitable de fournir des produits pharmaceutiques radioactifs qui montrent une affinité pour les tumeurs malignes ou les cellules tumorales afin de fournir un diagnostic précoce des tumeurs et des métastases tumorales.

  
On sait également que des phtalocyanines et précisément

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ter comme les porphyrines naturelles. Une phtalocyanine est un composé hétérocyclique constitué de 4 noyaux de benzisoindole reliés entre eux par des ponts azote. Ces composés

  
sont connus pour former des chélates stables avec des ions métalliques et certains oxydes métalliques. Des phtalocyanines métalliques peuvent être préparées par échange de l'ion métallique désiré avec l'ion central de la phtalocyanine de lithium. Une telle classe de phtalocyanines métalliques ainsi préparées est représentée par les phtalocyanines de terres,rares d'actinide et de lanthanide et plus particulièrement par

  
la phtalocyanine sulfonés d'uranyle,.qui sont décrites dans le brevet US.3 027 391 comme étant utilisables dans le traitement d'une tumeur localisable par injection directe

  
de la phtalocyanine d'uranyle dans la tumeur de l'animal.

  
Comme on peut s'en rendre compte, ces phtalocyanines sulfonées de métaux lourds ne sont utilisables que lorsqu'une tumeur a déjà été localisée par d'autres moyens et uniquement

  
 <EMI ID=16.1> 

  
lorsque le métal lourd de départ est un nucléide radioactif où les radiations détruisent la tuteur, soit lorsque le né tal lourd est un nucléide fissible ou activable par des neutrons. Malheureusement, ce procédé ne permet pas de localiser une tumeur et ne permet qu'un traitement radioactif d'une tumeur, ce qui ne laisse aucune place pour détecter la présence d'une tumeur et la traiter par d'autres moyens, la chirurgie par exemple.

  
Depuis, on sait que le principal problème associé aux tumeurs malignes est leur détection précoce afin de pouvoir commencer un traitement adéquat aussitôt que possible, il semble donc particulièrement souhaitable de fournir un procédé

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Conformément à l'invention, on a maintenant trouvé qu'il est possible de détecter facilement des tumeurs malignes en utilisant de nouveaux complexes d'isotopes de métaux émettant des rayons gamma de courte vie et d'acide phtalocyanine tétra-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1>  lièrement utiles jans la détection de la présence, de l'emplacement et de l'importance d'une tumeur maligne par le procédé usuel de balayage par radioactivité.

  
Les isotopes de métaux émettant des radiations gamma

  
de courte vie,qui peuvent être combinés avec l'acide phtalocyanine sulfonique pour donner les nouveaux complexes pharmaceutiques radioactifs selon l'invention sont le 99mtechnetium, le gallium, le gallium, le mercure, le cuivre, le

  
chrome, le cobalt, le .indium et' le zinc. Les complexes préférés pour des études.requérant une visualisation dans les

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
car le 99mtechnétium et le gallium sont faciles à obtenir, lorsqu'on le désire à partir d'un générateur, et en raison de .leur courte durée de demi-vie de 6 heures et de 68 minutes respectivement. Bien que le 99technetium soit le principal isotope actuellement utilisé dans la pratique clinique, le 6B gallium acquiert ainsi une place également importante, à la suite de développements récents dans l'instrumentation tomographique par positron. Pour une application requérant une visualisation à des intervalles plus éloignés, jusqu'à 120 heures après l'injection, on préfère des complexes d'isotopes de métaux ayant une durée de demi-vie d'environ 3 jours, tels que l'acide phtalocyanine tétrasulfonique gallium et l'acide phtalocyanine tétrasulfonique indium.

  
Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés soit, par le procédé de condensation décrit dans

  
Inor. Chem. 4, 469 (1965) par Weber et al, soit par le

  
procédé de marquage direct.

  
Le procédé de condensation consiste essentiellement à condenser le sel monosodique de l'acide sulfophtalique avec l'isotope-du métal émettant des radiations gamma de courte vie, dans le nitrobenzène à 200[deg.]C ou plus, dans une atmosphère de gaz inerte en présence d'un agent réducteur constitué d'hydroxylamine, d'urée et da chlorure d'ammonium et en présence d'un catalyseur tel que le molybdate d'ammonium. On chauffe le mélange réactionnel vers 90[deg.]C et on concentre dans un courant d'azote. Une condensation a lieu en chauffant le résidu à

  
 <EMI ID=22.1> 

  
environ 0,5 heure.

  
Néanmoins, ce procédé présente des.inconvénients en ce qu'on obtient un mélange d'isotopes marqués de complexes de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
les matériaux de départ qui n'ont pas réagi, tels que.les réactifs et l'isotope de. métal libre, ce qui se traduit par une certaine perte ds temps qui devient un inconvénient lorsqu'on utilise un isotope de métal ayant une très courte durée de demi-vie, de 3'heures environ, d'où une course contre la montre jusqu'à l'injection à l'hôte à examiner. Cependant, ce procédé est le seul possible lorsqu'on utilise un isotope de métal tel que le technetium qui ne s'avère pas spécialement approprié dans le procédé de marquage direct, en raison de ses propriétés chimiques.

  
On peut également obtenir les produits désires selon l'invention par le procédé de marquage direct. Dans ce procédé, on sépare la tétrasulfophtalocyanine obtenue par sulfonation de la phtalocyanine, de façon à recueillir le constituant principal qu'on marque ensuite directement avec l'isotope de métal désiré selon des procédés connus dans la technique. Ce procédé est appliqué de préférence avec des isotopes de

  
métaux autres que le technetium. Dans le procédé de marquage direct, on ajoute l'isotope de métal à la solution aqueuse

  
 <EMI ID=24.1> 

  
minutes à 100[deg.]C, après avoir ajusté à un pH neutre ou légèrement basique.

  
Les nouveaux complexes d'acide phtalocyanine tétrasulfonique et d'isotopes de métaux émettant des radiations

  
gamma de courte vie sont utilisables en injections dans le circuit sanguin pour diagnostiquer la présence de tumeurs chez l'animal.

  
Les phtalocyanines et leurs analogues sulfonés ne sont pas toxiques, et même leurs complexes avec des métaux toxiques donnent des complexes métalliques non-toxiques. En outre, étant donné que la quantité réelle d'isotopes de métaux de courte vie, requise pour des applications de balayage chez les animaux, est négligeable, les complexes d'acide phtalocyanine tétrasulfonique correspondants ne montrent aucune possibilité notable d'avoir des effets pharmacologiques contraires lorsqu'ils sont administrés à des animaux dans un but de détection, ... ,. ,

  
L'invention est illustrée par les exemples non-limitatifs suivants.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=25.1> 

  
générateur de go Mo/ QQm Te), on ajoute 8,04 mg (3x10 &#65533;5 mole) du sel monosodique de l'acide sulfophtalique, 6 mg (10&#65533;4 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
chauffe le mélange à 90[deg.]C et on concentre dans un courant  d'azote. En 25 minutes, on chauffe le résidu à 235[deg.]C pour que la condensation puisse avoir lieu. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on reprend le résidu par 1 ml d'eau et on applique sur une colonne à faible pou-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
chargé dans une seringue en plastique d'un ml, colonne A). On lave la colonne avec 9 ml d'eau distillée et on élue en direction inverse avec 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On fait directement passer l'éluat sur une colonne échangeuse

  
de cation (0,5 ml d'Amberlite&#65533; 12-120 (H), colonne B),

  
en séparant 5 fractions de 2ml chacune. On recueille le

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de l'échantillon de pertechnetate initial), dans la troi-sième fraction (Fraction III, colonne B). Après avoir ajusté le pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N (environ 0,1 ml), la préparation est prête à injecter à des animaux de laboratoire.

  
En procédant de la même façon et en partant du nitrate

  
ou du chlorure de gallium, de cuivre, de chrome, de cobalt, de <1><1><1>indium et de zinc, on.obtient l'acide phtalocyanine tétrasulfonique gallium, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique 64cuivre, l'acide phtalocyanine tétrasulfo-  nique chrome, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique ** cobalt, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique indium

  
et l'acide phtalocyanine tétrasulfonique 62 zinc correspondants, 

  
EXEMPLE 2

  
Afin de déterminer la nature chimique de l'entité 99mTc dans la fraction de PcTs - 99mTc purifiée (exemple 1, fraction III, de la colonne B), on a conduit une expérience de conden-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
de 99technetium métallique dans quelques gouttes d'acide nitrique concentré, après quoi on ajoute une faible quantité

  
 <EMI ID=32.1> 

  
ajouté une faible quantité d'hydroxylamine, on sèche la mélange sous vide pour obtenir un solide vert pâle. On reprend le matériau dans 2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxylamine

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
date d'ammonium et 53 mg (10-3 mole) de chlorure d'ammonium. On recouvre le mélange réactionnel de nitrobenzène (point

  
 <EMI ID=35.1> 

  
atmosphère d'azote. Après l'évaporation de l'eau, l'hydroxylamine se décompose, comme le montre la formation soudaine de gaz. La couleur du mélange réactionnel vire du violet pâle

  
 <EMI ID=36.1> 

  
porte le mélange réactionnel au reflux pendant 20 minutes. On recueille le précipité noir, on met en suspension dans  <EMI ID=37.1> 

  
méthanol absolu et on sèche, afin de recueillir 235 mg d'une poudre noire. L'activité spécifique (désintégration Y du

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
En conséquence, ou bien la préparation est contaminée par

  
 <EMI ID=40.1> 

  
le dernier complexe contient plus d'une mole de Tc par mole de PcTs. 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'ion (voir exemple 1, puis analysé par spectrophotographie UV le PcTs - 99mTc purifié (fraction III de la colonne B).

  
Le spectre UV montre les;maxima d'absorption caractéristiques

  
 <EMI ID=43.1> 

  
EXEMPLE 3

  
Distribution in vivo du PcTs - 99mTc (fraction III de la colonne B, voir exemple 1)

  
On anesthésie des lapines de 2 kg par injection intra-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Dans la veine marginale de l'oreille, on injecte la fraction

  
 <EMI ID=45.1> 

  
caméra est équipée d'un collimateur parallèle à haute résolution et contient une matrice de 37 phototubes pour obte-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Cinq minutes après l'injection, la radioactivité s'accumule dans le coeur et dans la région hépatique. Les reins sont devenus uisibles alors.que les os, et en particulier les les articulations des pattes postérieures, peuvent également être reconnus. Six heures après.l'injection, on observe une fixation prononcée dans le foie, la région cardiaque, les teins et la rate. La stabilité du complexe de PcTs - 99mTc est mise en évidence par l'absence d'activité dans l'estomac, la thyroïde et les glandes salivaires. A titre de comparaison, un balayage par scintillation d'un lapin auquel on a injecté

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tate libre, montre que contrairement à l'expérience avec le PcTs - 99mTc, l'estomac, les glandes salivaires et la thyroïde sont alors fortement marqués.

  
EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
organes en fonction du temps, on injecte à.7 rats femelles Fisher 344 CRBL, par la veine caudale, le produit pharmaceu-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
saline par rat). On sacrifie les-animaux à différents intervalles de temps et on les dissèque. On prélève des échantillons du foie, des reins, des poumons, des muscles, de la rate

  
QQm

  
 <EMI ID=50.1> 

  
moyen d'un analyseur Spectron-100 R à canaux multiples, étalonné pour des photons de 140 KeV (Picker Nuclear). On

  
 <EMI ID=51.1> 

  
aux différences de poids entre les animaux et on trace les courbes de variation des activités spécifiques. Le diagramme permet de mettre en évidence certains modes de distribution.  Une activité spécifique élevée dans les reins est maintenue pendant la durée de l'étude, indiquant une fixation irréversible du PcTs - Te dans ces organes. La fixation hépatique, avec un maximum après 12 heures, est aussi significative.

  
La rate et les poumons sont moins actifs, bien que leurs activités spécifiques restent constantes pendant l'expérience. L'activité du système sanguin diminue exponentiellement avec une demi-période d'élimination de 12 heures. La fixation du PcTs - 99mTc par les muscles est insignifiante et est parallèle à l'activité du sang.

  
En conclusion, ces résultats indiquent que le tissu

  
rénal montre une forte affinité pour le PcTs - 99mTc, Plusieurs autres organes, dont le foie, la rate, les poumons et le coeur retiennent également ce produit. Le mode de distribu-tion suggère une fixation significative au niveau du système réticulo-endothélial.

  
EXEMPLE 5

  
Le mode d'excrétion du PcTs - 99mTc permet également d'avoir une idée de la fixation de ce produit pharmaceutique radioactif par les différents organes. On détermine l'excrétion du 99mTc sur 3 rats mâles (Sprague-Sawley) d'environ
100 g chacun. Pour obtenir des données uniformes, on soumet

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
PcTs - 99mTc par la veine caudale. On mesure l'activité totale des animaux à différents intervalles de temps au moyen d'une caméra PHD-V (Searle) équipée d'un collimateur parallèle à haute résolution. Les animaux sont maintenus dans une cage étroite pour régler leur maintien par rapport au détecteur. Pendant l'expérience, ils peuvent boire et manger. On trace une courbe à l'échelle semi-logarithmique de la moyenne des valeurs obtenues avec les 3 animaux, exprimées en pourcentage par rapport à l'activité au moment de l'injection.

  
On corrige les valeurs en tenant compte de la désintégrstion du 99mTc et celles-ci ne représentent donc que l'excrétion biologique du PcTs - Tc. On obtient une courbe en deux parties indiquant qu'un équilibre de distribution est atteint en 3 heures. Ce point d'intersection des deux courbes coïncide avec la fixation maximale dans les divers organes et dans le système sanguin. Il estévident que pendant les trois pre-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
été directement excrétés du système sanguin. Le reste du

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
l'absence d'activité dans l'estomac, la thyroïde et les glandes salivaires- (exemple 3), indiquent qu'il n'y a pas de pertechnetate libéré à partir du complexe de PcTs - Te. Elles suggèrent également une fixation irréversible du PcTs - Tc sur les sites récepteurs des organes cible. 

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=57.1> 

  
des tumeurs, on a choisi comme modèle un adénocarcinome mammaire 13 762 sensible aux hormones chez des rats femelles Fisher 344/CRBL. Cette tumeur est maintenue sous la forme ascite. Mais.une fois inoculée par voie sous-cutanée ou dans un tissu mou, une tumeur.solide se développe. Dans cette étude, on inocule 5 animaux pesant 250 g chacun avec 0,5 ml de liquide

  
 <EMI ID=58.1> 

  
temps de 3, 6, 8 et 11 jours après l'inoculation, on injecte

  
 <EMI ID=59.1> 

  
chaque animal. On suit la distribution de l'activité dans les animaux par balayage par scintillation au moyen d'une caméra

  
 <EMI ID=60.1> 

  
(Chromemco). On enregistre des images sélectionnées sur une disque magnétique qji permet leur représentation sur une matrice

  
 <EMI ID=61.1> 

  
au moyen d'une échelle de 8 couleurs qui se répètent 4 fois pour couvrir une activité de 0 à 256 comptages. En plus de la visualisation dramatique due au balayage par scintillation, cette technique permet une étude quantitative des résultats.

  
Les images obtenues 3 et 6 jours après l'inoculation

  
de la tumeur révèlent déjà une légère augmentation de l'activité au site d'inoculation. Cependant, une expérience de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
99mTc dans la tumeur. On sacrifie et on.dissèque un des animaux après l'étude scintigraphique. La tumeur s'est développée dans la cuisse sous forme d'un nodule blanc, solide non-vascularisé

  
 <EMI ID=63.1> 

  
élevée que celle' du tissu musculaire prélevé dans la cuisse saine. 11 jours après l'inoculation, la tumeur atteint un diamètre d'un cm (455 mg) et est également bien visualisée avec le nouveau produit pharmaceutique radioactif selon l'invention <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1>  malignes aux stades de développement de la tumeur, bien avant la phase de vascularisation, indique nettement l'utilité de ce nouveau produit pharmaceutique radioactif comme agent de détection pour un diagnostic précoce des tumeurs malignes et de leurs métastases.

  
EXEMPLE 7 

  
Production d'acide phtalocyanine tétrasulfonique 67 gallium
(PcTs - Sa) par marquage direct

  
On convertit la phtalocyanine en le dérivé tétrasulfonique par le procédé de R.P. Linstead et F.T. Weiss, J. Chem. Soc.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
phtalocyanine tétrasulfonique dans 0,6 ml d'un tampon de phosphate 0,1 M (pH 7,3), on ajoute 0,1 ml du même tampon

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
10 minutes à 100[deg.]C, après quoi on applique un échantillon

  
de 10 à 25 /-il sur une plaque de gel de silice pour chromato-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
l'acétone : acétate d'éthyle eau : NH40H (7:3:3:0,3), un autoradiogramme révèle la présence de 4 zones radioactives avec des tracés de migration identiques comme constituants majeurs résolus en bleu de la préparation d'acide phtalocyanine tétrasulfonique non-marqué. Le gallium qui n'a pas

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
en éluant avec 1 ml de solution saline à 0,9 &#65533;. La préparation est alors prête à l'emploi.

  
En procédant de la même manière, mais en partant du nitrate ou du chlorure de gallium, de cuivre, de chrome, de cobalt, de indium, de mercure et de zinc, on obtient l'acide phtalocyanine tétrasulfonqiue 68gallium,

  
 <EMI ID=73.1> 

  
cyanine tétrasulfonique chrome, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique cobalt, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique mercure, l'acide phtalocyanine tétrasulfonique indium et l'acide phtalocyanine tétrasulfonique 62 zinc correspondants.

Claims

REVENDICATIONS

1. Complexe$ d'acide phtalocyanine tétrasulfonique et d'un métal choisi parmi le 99mtechnetium, le gallium, le <EMI ID=74.1>

le mercure et le zinc.

2. Acide phtalocyanine tétrasulfonique technetium.

3. Procédé de détection des tumeurs dans le.corps d'un animal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à l'animal une dose diagnostique d'un complexe d'acids phtalocyanine tétrasulfonique et d'un métal choisi parmi le 99mtechnetium, le gallium, le gallium, le cuivre, le 'chrome, le cobalt, le indium, .le mercure et le sine, puis

à procéder à un examen avec un dispositif de visualisation

des radiations pour déterminer toute tumeur sur laquelle s'est fixé l'agent diagnostique marqué.

4. Procédé de détection des tumeurs dans le corps d'un animal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à l'animal une dose diagnostique d'acide phtalocyanine tétrasulfonique technetium, puis à procéder à un examen avec

un dispositif de visualisation des radiations, afin de déterminer toute tumeur sur laquelle s'est fixé l'agent diagnostique marqué.

5. Acide phtalocyanine tétrasulfonique gallium,

6. Composition pour la détection d'une tumeur, radioactive, métabolisable, caractérisée en ce qu'elle comprend

un complexe d'acide phtalocyanine tétrasulfonique et d'un métal radio-actif choisi parmi le technetium, le gallium, le

le mercure et le 62zinc,et,un véhicule liquide approprié.

7. Composition pour la détection d'une tumeur, radioactive, métabolisable, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide phtalocyanine tétrasulfonique 99mtechnetium et un véhicule liquide approprié.

8. Composition pour la détection d'une tumeur, radioactive, métabolisable, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide phtalocyanine tétrasulfonqiue gallium et un véhicule liquide approprié.

9. Composition pour la détection d'une tumeur, radio-

l'acide phtalocyanine tétrasulfonique indium et un véhicule liquide approprié.

10. Composition.pour la détection d'une tumeur, radio- active, métabolisabme, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide phtalocyanine tétrasulfonique 68 gallium et un véhicule liquide approprié.