JPS6069090A - テクネチウム−９９ｍのアルキレンアミンオキシムとの錯体 - Google Patents

テクネチウム−９９ｍのアルキレンアミンオキシムとの錯体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テクネチウム−９９ｍ　（Ｔｃ！９ｍ）は生体内診断の
器官影像形成およびその他の形成の好ましい放射性同位
元素である。Ｔｃ−９９ｍの錯体は身体の大ていの部分
を検査するのに用いられてきた。
本発明は診断医桑として有用であるテクネチウム、例え
はテクネチウム−９９ｍの錯体に関するものであり、特
に、血液・脳関門を通過することができかつ診〜「を可
能にする時間の間脳の中で保持され得る錯体に関するも
のである。
Ｔｃ−９９ｍはテクネチウム発生器から７＋の原子価を
もつパーテクネテート　イオンＴｃＯ４″″εして、一
般的には食塩水溶液中で得られる。パーテクネテートは
容易には錯体を形成しないので、パーテクネテートを適
切なりガントと還元Φ外下で混合し、それによってテク
ネチウムがより低い原子価、一般には３＋、４＋、ある
いは５＋へ還元して望ましい錯体を形成させるのが普通
の技法である。
開祖は、これらの錯体はほとんどいつも総体的電荷をも
つことであり；米国における核医薬での通常用途に対し
てＦＤＡによってこれまでに認ｏＪされたＴｃ−９９ｍ
錯体はすべて総体的な正または負の電荷をもつ。荷電種
は血液・脳関門（ＢＢＢ）を容易には通過せず従って容
易には脳中に導入され得ないことが知られている。
寿命の短かい陽電子エミッター（例えばＣ−１１゜０−
１５．およびＦ−１８）で以て標識をつけた化合物はｓ
ＹＶトロン　エ。ミッション　トランスアクシアル　ト
モグラフィを用い、限られた数の核医薬研究所において
、正常および病気の脳細胞中の局所的脳血液流（ｒＯＢ
Ｆ）をうまく描くのに使用さ、＋１てきた。これらの化
合物（現場医用サイクロトンを含む）をつくるコストは
用途をひろげるにはあまりにも高価すぎる。医学の８當
的慣行におけるこの種の研究の成績を実証する場合に、
ｒ　ＧＢＦ評価かり能でホ）すしかもより“入手が容易
でよりコストの低い、シングルホトン（ｓｉｎｇｌｅ　
ｐｈｏｔｏｎ）　（すなわちガンマ−線）を出す例えば
ｒｅ−９９ｍのような放射性同位元素で以て標識化した
薬剤の開発がきわめて望ましい。
シングルホトン放出診断剤の二つの種類が人間の脳血液
ｆＡシのパターンを評価するのに使用されてきた。その
第一はＸｅ−１３！ｌ、不活性種ガス、によって最もよ
く例示さ第１、それはＢＢＢを横断して受動的に拡散し
組織を通る血液流に比例する速度テソの組織を明らかに
する。ｒＣＢＦのパター７は特殊化されたシングル　ホ
トン　エミッションコンビューテード　トモグラフ（Ｓ
ＰＥＣ；Ｔ）装置あるいは商業的マルチディテクター系
のいずれかを使用して、脳の各種部位において時間の関
数としてＸｅ−１５５浄化を追うことによって決定され
る。
第二の種類の化合物はＢＢＢを横断して受働的に（高い
抽出効率で以て）脳の中へ拡散し脳組織中に捕捉さ第１
るようになるものを含む。この捕捉はより慣用的なＳ　
Ｐ　Ｅ　ＣＴ影像形成デバイスによるｒＯＢＦの測定の
ために必要な時間継続する。この後者の種類の最も広く
用いられるシングルホトン脳酩流剤はｌ−１２３−Ｎ、
Ｎ、Ｎ’−）ジメチル−Ｎノー（２−ＯＨ−３−メチル
−５−ヨードベンジル）−１，３−プロパンジアミン（
Ｉ−１２３−ＨＩＰＤＭ）およびｌ−１２３−ヨードア
ンチピレン（ｉ−１２：１５−ｉＭＰ）である、、Ｔ（
・−９９ｍはすぐれた影像形成性質をもしかつ容易に入
手できより低価格であるので、Ｘ５−１５３．Ｉ−ｌ−
１２３−ＩあるいはＩ−１２３−ＨＩＰＤＭと同じであ
るかあるいはより良好でさえある脳取込（および／また
は脳洗出）能力をもつ新しいＴｃ−９９ｍ標識化化合物
はどれも臨床的応用に広く用途を見出すであろう。
ｒ　ＧＢＦ研究以外にこれらの中性親液性の゛ｌ’ｃ−
９９ｍ−キレートはまた肺の影像形成において望ましい
。
ｌ−１２３−ヨードアンチピレンは疎水性化合物であっ
て注射に引続いて肺水全体にわたって分布し止′ｈ；状
態および病気状態における脈管外肺水（ＥＶＬＭ）を検
査するのに用いられてきた。この薬ハリは受動的に肺組
織の中に拡散し肺血液流によって洗い出される。肺の影
像形成はまたＩ−１２５−１Ｍ１’を用いて実施されて
きた。ｌ−１２？Ｓ−ＩＭＰをよ肺の組織によって取込
まれ、恐らくは細胞内の低特異性、高容掃の内皮アミン
受容体へのそれの結合のためにゆっくりと放出される。
明らかに、Ｉ−１２３−ヨード９アンチピレンと類似の
性質を示すＴｃ−９９ｍは局所的ＥＶＬＭ影像形成に（
特に急性の呼吸困難症候ＩＪｆ、をもっ患者において）
価値をもつ。同様Ｖこ、肺の中のアミン受容体へ結合す
るＴｃ−９９ｍ化合物は代謝的な肺の影像形成をた宛す
るのに有用であ２・。
陽電子エミッターまたはｌ−１２３で以て標識をつけた
脂肪酸または脂肪酸同族体を使用する心筋障害患者の心
臓筋肉の影像形成は診断手段として有望であることを示
してきた。前記の通り、陽電子エミッターで以て標識を
つげた化合物の高い製造コストは予見し得る将来におけ
る広汎な利用を妨げるものであろう 酸素正常状態においては、心１藏のエネルギー必要量は
脂肪酸の酸化によって満たされ、従って、正常の心筋に
よる遊離Ｊｊ「肪酸の抽出順は高い。局所的ｐＯ２が減
少する心筋障害領域（例えば局所貧抑）においては、脂
肪酸酸化（すなわちベーター酸化）と遊離脂肪酸の取込
が減少する。局所的脂肪酸代謝は心筋からの標識化脂肪
酸の浄化速度の測定によって決定１−ることかできた。
あるいはまた、代謝通路に入り、部分的代謝を受け、そ
してその放射活性標識が心筋内に捕捉される脂肪酸同族
体はまた局所的代謝活性を反映する（−！なわち脳代謝
影像についての１８−Ｆ−ンルオログオキシグルコース
と類似）。この局在する捕捉された活性は次いで影１象
化することができる。ｌ−１２６で以て各種の方式で標
識化された脂肪酸同族体は正常の心筋によって取上げら
れ、その特定の化合物の構造に応じて、細胞内ベーター
酸化に従って急速に浄化される（０−１１標識化脂肪酸
と類似）かあるいは心筋組織によって捕捉さＪするよう
に構造的に変成きれることができる。ｌ−１２３はアル
キル鎖のオメガ端（すなわち、カルボン酸基と反対の端
）へ直接に結合させることができあるいはｌ−１２３−
フェニル基によ”ってアルキル鎖のオメガ端へ結合させ
ることができる。両方の種類の誘導体はともに心筋造影
剤として使用して成功した。
良好な心筋吸収は、嵩の大きい疎水性であるニー１２６
−フェニル基がオメガ端へ結合している脂肪族同族体の
場合に観察されるという事実は、同様に結合した他の親
油性基も正常な心筋による吸収に対してほとんど影響を
与えないことを示している。カレシュら（Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｇｈｅｍ、、　６６、２２５ｓ１９７７）およびシ
ュナイダーら（Ｊ　、ＬａｂｓｌｌｅｄＧｏ＋ｎｐｏｕ
ｎｄｓ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ　、　１９゜１３２６−１３２７．１９８２）
は心筋中に局在する’ｒｃ−９９ｍ−脂肪酸同族体をつ
くる彼らの試みにおいて失敗した。両研究者らは負電荷
の“ｒｃ−９９ｍ−キレートを形成する脂肪酸同族体の
オメガ端へりガントを結合させ、そしてアルキル鎖の端
における帯電キレートは細胞内輸送を妨けると結論した
。脂肪酸同族体のオメガ情へ結合した中性の疎水性Ｔｃ
−９９ｍ−キレートは正常心筋の吸収を妨げないことが
期待される。（すなわち、この種類の化合物は構造的に
ｌ−１２３−フェニル−オメガ脂肪酸同族体と類似して
いる）。
少くとも三つの中性のＴｃ−９９ｔｒｔ−錯体がつくら
れ報告されている。メーンズらのＪ、Ｎｌ２・］、　、
Ｍｓｄ　、。
２０．６４１．１９７９；クレーマーらのＪ　−Ｌａｂ
ｅｌｌｅｄＧｏｍｐＯｕｎｄｓ　ａｎｄ　＆ｄｉｏｐｈ
ａｒｍａｃｅｔ＜ｔｉｃａｌｓ　＋　１９＊１５９８−
１５９９．１９８２；構出らのＪ　−Ｎｕｃｌ　８Ｍｅ
ｃｌ　、　。
１７．８１６−１９．（１９７６）ｆ−見られたい。こ
れらのＴｃ−９９ｔ錯体はいずれも日常の診断用途用に
確立されてはいない。これらの中性リガンドは必要とさ
れる要請事項のすべてを満たしていなかった。
例えば、構出らの中性錯体は、バーンズらの中性錯体と
同様に、Ｔｃ−９９ｍとの錯化のために−ＳＨ基金誘導
し、使用することがきわめて困難である。
Ｔｃ−９９ｍのキレート化用に一８Ｈ基を利用するり性
をもたない。知るかぎりでは、これらのりガントけどれ
も脳による高い吸収効率を示さない。
Ｔｃ−９９ｍのキレート化用にＮ原子のみを使用するり
ガント＝Ｕ水性媒体中で°容易に錯体を形成することが
示された。テトラアザ・リガンｒ、特にマクロ環状テト
ラアザ・リガンド、はきわめて安定なＴｃ−９９ｔ錯体
を形成する。トラウトナーらのＪ、Ｎｎｃｌ、、ＭＢｄ
、　２１．４４３−４４８（１９８０）を見られ知るか
ぎシにおいては、このようなＴｃ　のマクロ環状リガン
ド錯体の十分な特性を示す唯一の刊行された萌冗は、１
９８１年にツックマｙらのＩｎｏｒｇ、ＣｈｅＩｎ、、
２０．２３８６−２３８９において刊行されている。還
元条件下におけるシフラム（１，４゜８．１１−　テト
ラアザシクロテトラデカン）とのこの錯体はＴ〔・０２
　コアーを生成することが示され、得られる錯体は＋１
の電荷をもっていた。
知るかぎりでは、この開示においてプロピレンアミンオ
キシム（ＰｎＡＯ）として特定的に言及されるリガント
１よＴ（・−９９ｎＬと錯体をつくるのｉご使用されな
かった。このリガンドは４，８−シシアリ’　−５，３
゜９．９−ブトラメチルウンデカン−２，１０−ジオン
ビスオキシムであり、以後はＰｒ＋Ａ（Ｊと、Ｌぶ。Ｐ
ｎＡＯの製法は金属イオン錯化における用途と同様よく
知りイしている。ｆｌｌえば、バシアンらの（ｂ＋ｎｒ
ｇ−Ｇｈｅｍ、、６．２０４５−２０４６．１９６７）
を見られたい。
ＰｎＡＵの金属イ゛オンへの卸化は４個のＮ−原子によ
シ、でし−Ｃキレート化金絢の周りに環状構造を形成す
るりガントを生ずる（ムルマンらのＩ］ｌＯ１’ｇ。
Ｏｈｅｍ、、１２ｔ　２６２５−２６３１．１９７５）
。ｐＨΔＯの１１−ｆ造式は である。
相当スるエチレンアミンオキシム（ＥｎＡＯ）　ｔＪ：
４．７−ジアザ−ろ、ろ、８．８−テトラメチルデカン
−２，９−ジオンビスオキシムである、 発明の総括 本発明ｔよ一部には、チク゛ネチウノ、−９９？ＩＬｆ
：プロピレンアミンオキシムへ（水性媒体中のＴｃ−９
９ｍ−パーテクネテートの還元によって）錯化して安定
な親液性錯体を生成することができるという発見に基づ
いている。この錯体および誘導体は有用な診断的影像形
成剤をつくる。これはこの種類のアミンオキシムリガン
ドとの一般的錯化反応であるように兄える。なぜならば
、基杢の四座配位アミンオキシムリガンドの別の形、エ
チレンアミンオキシム（ＥｎＡＯ）もまた水溶液中で中
性の疎水性’ｌ’ｃ−９９ｍキレートを形成するからで
ある。これらの錯体は正味の荷電がゼロであシ容易に誘
導可能である。’ｌ’ｃ−９９ｍ　ＥｎＡＯおよびＰｎ
ＡＯは血液・脳関門ケこえることができ、細胞壁を通過
し、肺組織によって効果的に吸収され、それによって放
射性医薬としての有用性の範囲をひろげることができる
。さらに、これらの錯体は酸素存在下でも十分に安定で
あって製造、貯蔵および影像形成用の非経口投与を可能
にする。　マクロ環状Ｐ、ｌＡＯ環は錯体形成中に０−
Ｈ−０結合によって閉鎖きれ、この結合は環の完成に役
立ち錯体上の電荷を調節するのに役立つ。
Ｔｃ−９９ＰｎＡＯの構造は以下の式（３）によって示
され、式中、Ｒ，Ｒ，−よびＲはメチルであり、ＲとＲ
は水素である。Ｔｃ−９９ＥｎＡＯ，’ｒｃ−９９Ｐｎ
Ａ　ＯおよびＴｃ−９９ＥｏＡＯの同族体、および相当
するＴｃ−９９ｍ錯体の構造は本質的には式（１１およ
び（２）に示される。
一つの面においては、本発明は記載されかつ構造 （Ｊ−−−−Ｈ−−−−○ を含む種類のテクネチウム−９９ｍの錯体を提供するも
のであシ、式中、ｎは２または６である。
認められるように、テクネチウムコアーはＴｃＯ３＋の
形にある。
する。例えば上の（１）において示されるように、錯体
のコアーは他の類似のＴｃ−９９ｍ錯体と対照的に総括
的電荷全もたない。しかし、示される炭素原子への荷電
基またはイオン化性基の結合は、全体として少くともあ
る東外下で電荷がゼロでない錯体をもたらす。コアーへ
結合した荷電基またはイオン化性基によって総括的荷電
がゼロでないこの上うな錯体は身体の特別領域において
局在化させるのにかなシ興味があり、そして本発明の領
域内に含まれる。用語「正味電荷がゼロ」とは従ってマ
クロ環状コアー構造のことをいい可能性のある電荷ケも
つかあるいはイオン化可能である置換基を無視している
。身体影像形成用には、テクネチウム−９９ｍ（’）９
８体は（１）に示される炭素原子のいずれかあるいはす
べてへ適当で２１伯甚妊嘲確朴才基を結合させることに
よって、特別の目的に設計することがでさる。このよう
な分子設計は現今、研究室における標準的な実施事項で
ある。適当な基を結合させて錯体が投与される唾乳動物
の、脳のような特定の領域または器官の中に錯体を局在
させるようにすることは、仁の分野における一般′帛識
の方向で本明細書の指示で以て採用される定型的開発作
業を必要とするにすぎない。Ｔｃ−９９ｍ以外のテクネ
チウムの同位元素の錯体は錯体の化学的性質を決定する
のに有用である。゛身体影像形成用を意図する錯体は一
般には式をもち、式中、ｌ〕は２または３で、ｆ）シ、
基Ｒは同種まだは異種であってもよくかつ各々は水素；
アルキル、アルケニル、アルカリール、アルアル戊ルま
たはアリールであってよい１個から２２個の炭素原子の
炭化水素；−級、二級または三級のアミン；−級、二級
または三級のアミド：カルボン酸またはカルボン酸ニス
チル；ヒドロキシルまたはアルコキシル：あるいは受容
体酸基；であり、そして置換されていてもされていなく
てもよい。
好ましい錯体は式 ｔもち、式中、各々のＲ，ＲおよびＲは水素またはＣ１
からＧ１２のアルキルであり、ＲとＨの各々は水素；ヒ
ドロキシル；Ｃ１かう０１２のアルコキシル；アルキル
、アルケニル、アルカリール。
アルアルキルあるいはアリールであってよいＣ０から０
１□の炭化水素；１個から２０個の炭素原子をもつ三級
アミン；であり、あるいはｆ（とＲはそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になってアミン置換されてもよい環
状脂肪族カニを形成してもよい。好゛愛しくは、■（と
Ｒの各々は水素捷だれ１、Ｇ１　からＣ４のアルキルで
ある。
あとで示すように、脳影像形成に好ましい錯体は脂質と
水との間の分配係数、並びに牛体内でそれらが血液・脳
関門をこえて拡散することがでさかつ脳中で診断目的に
使用すべき十分な時間の間保持され得るような分子量を
もつ。
本発明はまた身体影像形成方法も含み、その方法は、」
二に定義の通シのテクネチウム−９９ｍの錯体を哺乳動
物へ投与しそれによって錯体がその補乳動物の一つ捷た
は−りよシ多くの領域において局在化するようになシ、
そしてその一つまたは一つより多くの領域から放出され
る放射線を観察することから成る。
本発明はまだ、 ｃＬ）　Ｔｃ−９９ｍパーデクネテートを還元条件下で
、アルキレン基中に２個または３個の炭素原子を含むア
ルキレンアミンオキシムから選ばれるテクネチウム用錯
化剤およびその他のよシ弱いテクネチウム用錯化剤と錯
化させ、そのアルキレン基は置換または非置換のもので
あ°す、存在する置換基はすべて放射性同位元素リガン
ドを身体影像形成の応用に適合させるのに有用である種
類のものであシ、 り別のより弱いテクネチウム用錯化剤が段階α）におい
て使用された場合には、得られる錯体をα）において規
定したアルキレンアミンオキシムトリガント交換を促進
する条件の下で反応させる、各段階によって上記定義の
通シのテクネチウム錯体を形成させる方法も含み、 それによって電荷がゼロで、０−Ｈ−０環閉ｇ結合を含
み、かつ弁解１」投与およびシンチレーション走査によ
る影像形成に十分に安定である錯体が形成される。
詳細な説明 本発明の錯体をつくるためのプロピレンアミンオキシム
・リガンド出発物質は既知の合成方法によってつくるこ
とができる５例えば、ＰｎＡＯ（並びにＥｎＡＯ）はバ
ッジアンらの方法によって合成することかできる。簡単
にいえば、この合成は１．６−フロパンジアミン（１，
２−エチレンジアミン）とり目ロオキシム試薬との反応
を含む。
２０Ｈ３−Ｃ（ＯＨ３）Ｃ／−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ＋ Ｃｌ−１２（ＮＨ２）−０８２−Ｏｆ（２−（Ｎ）（２
）↓ ト）ご１卜ｌ−Ｃ：（Ｑ（３）−Ｃ（Ｏｆ−］３）、−
ＮＨ−６１４，、ｆｆｌ、、Ｃｌイ、・■１ト１−（ン
（ＣＨ３）２−−Ｊ】（（〕Ｆ（３）＝１鵠０）］クロ
ロオキシム試薬が一般的構造 （４−ＧＲＲ−ＯＲ−ＮＯＨをもち、ＲｏＲおよびＲ１
がアルキルであるときには同じ反応筋道をたどることが
できる。このような試薬はＮｏａｅを適切なアルケンと
次のように反応させることによってっくることができ； ａ（’Ｒ５ＣＲｊＨ十Ｎ（ＸＪ−ｅＯｌｌ−ＯＲ’Ｒ”
−ＣＲ”ＮＯＨＲおよび／またはＲが水素であるときに
は、別の製造経路が好ましい： 置換基がプロピレン成分の２−炭素位置において導入さ
れるプロピレンアミンオキシム°またはＰｒｒ　ＡＯ誘
導体はジエチルマロネートからつくることができる。一
般的方式はこの経路による合成について以下に概説さ１
１ｓ　Ｃ−２炭素のアルキル化とそれに続くジエステル
官能価のジアミドへの転化、その後の１，６−プロパン
ジアミン誘導体への還元を含む。ジエステルからジアミ
ンへの他の経路が可能であり、例えば、ジオールを経由
する。
このジアミン生成物は次にクロロ−オキシム試薬と反応
ざぜてそ１１ぞれのＰｒＩＡＯ誘導体を形成させること
かできる。
あるいはまた、同族的誘導体は２−０Ｈ−ジエチルマロ
ネートをＲＸと反応させる場合の類似反応によってつく
ることができる。この場合には、Ｒ基はｃ−２プロピレ
ンへ直接に結合するのではなくてエーテル結合によって
ｃ−２プロピレン炭素へ結合される： ＮＨ２−ＯＨ２−ＯＨＯＲ二０Ｈ２ＮＨ２前と同様に、
エステル基はアミンへ転化され、過剰のクロロ−オキシ
ムと反応してそれぞれのＰｎＡＯ誘導体を形成する。
疎水件１．６−ブロパンジアミン誘導体を形成する別の
方途はプロバレンシアミンの０１お上びＣ３炭素原子へ
基を結合させることである。これらの誘導体はアルンア
ーガンマージクトン（例えば、アセチルアセトン）ヲＮ
Ｈ３と反応させ、続いて還元して１．６−プロパンジア
ミン誘導体を生成させ、次いでクロロ−オキシム試薬と
反応させることによってつくることができる。
その他の１倣出発物質はパーテクネテート（ＴｃＯ４−
−９９ｍ）としてのテクネチウム−９９ｍである。この
パーテクネテート試薬は標準のモリブデン−９９（Ｍｏ
−９９）：　Ｔｃ−９９ｍ放射性同位元素発生器から無
菌のパイロジエンを含まない溶出液（ｅｌｕａｔｓ）　
として新たに発生される。標準の慣行に従うと、Ｔ　ｃ
Ｏ″４−９９　ｍは等張性（（３，９Ｍ　）　ＮａＣｌ
のような生理食塩水を使用するカラムから溶出される。
溶出液は約１０　−１０　のモル温度のようなパーテク
ネテート稀釈液を含む。
プロピレンアミンオキシム・リガンドとパーテクネテー
ト試薬の間の錯化反応は水浴液中かあるいは等張食塩液
′と水混合性の有機溶剤とから成る溶剤混合物の中で還
元東外下で実施してよい。標準的還元剤音用いることが
でき、例えば、商業的の「キット型」製剤におけるＴｃ
−９９ｍの還元とりガント錯化において従来用いられて
きたものである。例えば、適当な還元剤は、５ｎＣ１２
および他の錫塩、ナトリウムジチオナイト、あるいはＳ
ｎまたはＺｒ電極、などである。Ｔｃ　、９９ｍ−Ｐｎ
ＡＯが各種の還元県外によってつくることができるとし
ても（例えば、Ｔｃ　Ｏ４−９９ｍ　ｋ生理的食塩水の
中でｐ）１Ｂ−１０において０．００４Ｍ　ＰｎＡＯの
存在下でナトリウムジチオナイトで以て還元することに
よってＴｃ−９９ｍ　−ＰｎＡＯを我々はり＜ツｒｃ）
、第−錫塩は最も便利な調製法である。第一錫塩の使用
は患者に日常的に使用する事前調合の放射性医薬「キッ
ト」の中で還元剤を提供するために特に適した手段であ
る。これ゛らの「キット」におい−Ｃは、２Ｊ７．−錫
、錯化用リガンドおよび他の化学薬品恐らくは緩衝剤と
女定化剤を含む無菌でパイロゲンを含まないバイアルの
親液化された内容物が’ｒｃｏ４−−９９ｍを含むＭＭ
ｏ−９９−Ｔｃ−９９発生器からの溶出液と組合わされ
る。得られるＴｃ−９９ｍキレートは次に患者の」０１
液流中へ注射される。
本発明の錯体はかなシ強く結合で！したＴｃ　９９ｍを
含むので、それらはまたリガンド交換法によってつくる
こともできる。すなわち、パーテクネテートはテクネチ
ウムを比較的弱く結合するある異なるリガントゞの存在
下ではじめに還元することができる。得られたＴｃ−９
９ｍ−リガントゝ錯体を次にＰｎＡＯと混合するとき、
Ｔｃ−９９ｍはＰｎＡＯへ移や、本発明に従って錯体を
形成する。
Ｔｃ−９９ｍのＰｎＡＯとの錯化反応は高い酸性または
塩基性の県外が避けられるかぎり、ｐＨに対してそれほ
ど敏感ではない。例えば、酸化反応は５から１０のｃｉ
−１において実施できる、このｐＨφ１）囲においては
、９５％よシ大きい錯化収率はＴ　ｃ　Ｏニー９９ｍを
食塩水中に過剰のＰｎＡＯをもつ第一錫イオンで以て還
元することによって達成される。ＴｒＯ−一９９ｍ添加
時におｔ２る食塩水中のりガンｔ”５度は１０　Ｍのよ
うに低いものであることができる。
、Ｈ調節は各’４ＨＩの試薬、例えば重炭酸す）　ＩＪ
ウム、酢酸すトリウム、ｒｔ＋＋Ｊ敵ナトリツナトリウ
ムはこのｐ）Ｉｉｉ剋囲における緩衝に適する他の塩、
で以て行なうことができる。反応の温１川は厳格なもの
でｆｄなく、室温において実施しＣよい。しかし、反応
速度は希望の場合には９０℃程度の湿度を使用すること
によつ′で促進させてよい。
所望の錯化反応は迅速におこシ、通常１ｄ１０分以内に
完了する。Ｉ５１望の場合には、反応の完了はペーパー
クロマトグラフィ、電気泳動、’１３２層クロマトグラ
フィあるいは高速液相クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の
ような適当な試験方法によって決定してよい。
脇↓Ｉう１−！ 動物の中のこれらの錯体の生体内挙動は新規で（Ｔ用な
放射性医薬の調合ｑ勿についてのそれらの錯体の潜在的
で広いひろが９をもつ応用を示している。実験動物（す
なわち、ぐよつかねずみ、ねずみ、兎、猿、２よび犬）
に２けるＴ（、−ψ９ｍ　ＰｎＡＯの一同全縫静脈注射
は脳および肺による注射後数秒以内に高い吸収を示した
。ＪＪｉＡ中における活性は急速に減少し、１５分まで
に比較的低くなる。犬、兎、およびねずみの脳からのＴ
ｃ　−９９ｍ　ＰｎＡＯのこの吸収と洗出しは標準的シ
ンチレーションカメラを使用して明瞭に肉視化されコン
ピューターへ直接に・ｆンターフエイス込れる。像はア
′ジタル化されコンピューターによって処理される。時
間の関数としで衣現延）Ｌ／りＴｃ−９９ｍ−Ｐ、ｎＡ
ｏＯＩＪＡ中の活性はｌｆｆ４の関心部位（ｒｅｇｉｏ
ｎ　ｏｆ　１ｎｔｅｒｅＳす（ｌｔｏｉ）によって描か
れる活性を非脳組識の上のＲＯＩと比べて時間に対して
プロットすることによって評価した。犬の中でのＴｃ−
９９ｍ　ＰｎＡＯ洗出し速度は人間の脳からのＸｅ−１
３３の抄化１／Ｃついて観察されるものと類似である。
このデーターはＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯの脳吸収が効率
的であり、そし−Ｃ１脳の各種領域からのこのキレート
の洗出し速度を１閃当な計器で以て測定することが事実
可能であることを示している。さらに、特定の５ＰＥＣ
Ｔ装置（１）、人間のＸｅ−１３３脳浄化速度を追跡す
るのに現在使用されているマルチプローブ系（２）はま
た脳からのＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯの局部的浄化を測定
し患者中のｒｃＢＦを測定するのに適用できる。かりに
満足ではないとしても、脳中の′１°Ｃ−９９ｍ　−Ｐ
ｎＡＯ吸収の平面的影像形成による診断的情報もまた得
られる。
ねずみおよび兎の脳による血漿からのＴｃ−９９ｍ−Ｐ
ｎＡＯの抽出効率はシングルプローブ外部ガンマ−線検
出装置（ｓｉｎｇｌｅ　ｐｒｏｂｅ　ｅｘｔｅｒｎａｌ
　ｇ＋＋ｍｍａ−ｒａｙ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｓｙｒ
ｔｅｍ）を使用することによって測定されたう推定され
る（ｐｒＢＢ■ｅｄ）正常の血液流におけるこれらの動
物中の抽出効率は約７０−９０％であることが測定され
た。この抽出効率はまた猿においても外部プローブ装置
Ｎ：　（ｅｘｔｅｒｎａｌｐｒｏｂｅ　ｓｙｓｔｅｍ）
を用いて測定し、正常血液流において８０％であること
が見出された。知るかぎシに於ては、この抽出効率は既
知の中性または荷電ケ・もつ親液性Ｔｃ−９９ｍ　錯体
のどれよシもすぐれでいる。健全な細胞膜を通りこして
容易に拡散するとの錯体の能力は全血試料（Ｈ，＝ｔ＝
４５）　の中へ置かれだＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯが５分
以下で赤血球内で約７０％の平衡儂度に達するという観
察によって確認された。これらの結果に基づくと、Ｔｃ
−９９ｍ−ＰｎＡＯおよび各種の誘導体または他の口座
配位アミンオキシム（例えばＥｎＡＯ誘導体）は入間の
中の局所的大脳血液流（ｒＧＢＦ）パターンを評価する
放射性医薬として使用し得る既知のＴｃ−９９ｍ−キレ
ートのうちの最大の能力を維持している。
Ｔｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯ（６るいはＴｃ−９９ｍ−Ｅｎ
ＡＯ）は脳の各種部位からの活性（例えばＸｅ−１３３
）の洗出し速度を追跡する能力をもつ商業的に利用でき
る核医療器を使用してｒＣＢＦを評価するのに用いるこ
とができた。例えば、５ＰＥＣＴ像は特殊化されたトモ
グラフイク・ユニット（ＴｏｍｏｇｒａｐｈｉｃＵｎｉ
ｔ、）　（）モマチツク・モデル６４．メデイマテツク
社、アービン、カリホルニア州）を用いて得ることがで
き、一方、マルチプローゾ系（コネクテイカット州ウィ
ルトンのノボ研究所が販売するノボ・セレプログラフ）
は脳局部領域中の洗出しパターンを追跡するのに使用で
きる。
臨床的に有用であるｒＧＢＦ剤の別のタイプは血漿から
健全ＢＢＢを通りこして受動的に拡散し細胞内に保持さ
れるものである。細胞内保持は慣用・的５ＰＥＧＴ計器
による影像形成を可能にするのに１十分なものであるべ
きである。この用途のために捉唱されるＴｃ−９９ｍ−
ＰｎＡＯはｌ−１２３−ヨードフェニルアルキルアミン
誘導体の構造的類似体である。特定的にいえば、化合物
ＡおよびＢはｒ　ＣＢＦ影像形成剤であることが証明さ
れている（各１１ケ造中のＩ＝Ｉ−１２３）。
（ＩＦＴ ■ 化合物Ａ 化合物Ｂ この目的に有用であるＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯは本質的
には化合物へおよびＢについて示す通りに結合した同じ
か゛または力１似の側鎖を用いてｌ−１２３−フェニル
置換基を中性−親液性のＴｃ　−９９ｍ　−ＰｎＡＯ（
あるいはＰｎＡＯ同族体）で以て置換するように設計さ
れる。置換基をＰｎＡＯ（あるいはそれの同族体の一つ
）へ結合させる最もわかり易い方法は鎖をＣ−２プロピ
レンへさきに述べたジエチル−マロネート合成経路（て
よって結合することである。
Ｃ−２プロピレンへ直接的かめるいはエーテル結合を経
由して結合した置換基は４個から１０個の炭素を含んで
いでよいアルギルアミン凍たはポリアミン鎖である。化
合物ＡおよびＢにおけるフェニル環へ結合されるポリア
ミン鎖およびアルキルアミン鎖が、それぞれ、Ｐｒ１Ａ
Ｏ（あるいは適当な同族体）へ結合する場合には、それ
らはきわめて望ましいｒ［’ｊＢＦ影像形成剤を生成す
るはｒである。
しかし、ＰｎＡＯへ結合した曲のアルキルアミン基およ
びポリアミン基がすぐれているかもしＪ’Ｌない。
このような側鎖の例についてはウィンチエルらの（Ｊ、
ＮｕｃｌｌＭｅｄ、、２０，９４０−９４６．１９８０
）ｋ見られ７ｊい。
ジエチルマロネー　ト合成経路を用いる合成の二つの例
は次の通ＤＪｉＡ説される：化合物Δと万１似の構造【
もつＰＩＩＡＯ同族体は２−（シアンエチル）ジエチル
マロネート勿アンモニアと反応させ、次いで硼素水素化
ナトリウムで以て還元して２−（エチルアミン）マロン
：）アミド″ヲ形成σせることによってつくることかで
さる。この化合物は次Ｋ　Ｃ１（Ｉ−］２ＣＨ２Ｇ）ｉ
２Ｎ（０１４３）２−）１Ｇ＃　’（！：　反応サ−ｄ
、次イテジボランで以て還元して１．６−プロパンジア
ミン誘導体を形成させることかできる。このゾロノξン
ジアミン篩専体の１部金次にクロＵ−オキシム反応剤の
２部と反応させてＪり「望のＰｎＡＯ’ｍ　導体を生成
させる。
第二の例は予め形成し／ヒＢｒ−アルギルアミン塩（す
ｌわらＬ３ｒＣＨ２Ｃ１−１（０１（３）Ｎ）１０１−
１（ＣＨ３）２−ＨＢｒ　）とジエチルマロネートとの
反応、それに続くアミＦ化、ジボランによる還元お・よ
びその桜の１，６−ジアミツプロパンｇＨ体とクロロ“
−オキシム試薬との反応、を・菖む。
心１＝Ｉ５列 Ｉ−１２３で標識化した脂肪酸同族体は人間における心
筋影像形成に有効であることが示されている。こ７′し
らの化合物の心筋吸収および酸化的代謝は敲ｎ？には微
妙な栴造的差異に依存するものではない。事実各種の連
結基によってオメガ端へ結合した嵩高いｌ−１２３−フ
ェニル基をもつ長鎖脂肪酸同族体は心臓筋肉によってＩ
ｌｌ収される、この理由て、Ｔｃ　９９ｍ−ＰｎＡＯ（
あるいはＴｃ　−９９ｍＰｎＡＯＮ族体）（・ごよるｌ
−１２３−フェニル置換基の置換はこの中性−親液性キ
レートが例外的に生物学的脱會通過し易いことがら類似
の心筋吸収をもつ試薬全生成−Ｊ−るはずで勘る。メメ
ガ端へ結合したＰｎＡＯをもつ脂肪酸同族体はさきに概
説したジエチルマロネート合成経路金剛いてつくること
ができる。１．３−　：）アミノプロパン誘導体が−た
んつくられると、ｐ、ＡＯまたはＰｎＡＯ同族体はそれ
らをクロロ−オキシム試薬の一つと反応きせることによ
って生成させることができる。例えば、Ｔｃ−９９ｍ−
ＰｎＡＯ−ヘキサデカン酸は心筋組織中に局在化するこ
とが知られているオメガ−Ｉ−１２５−フェニル−ヘキ
サデカン酸のシ÷ｍ一つの同族体である。この一般的タ
イプの化合物は迅速に心臓筋肉によって吸収され、は−
ター酸化のために消散する。局所的心筋浄化速度を追跡
することによって、局在化する酸化的心筋代謝指数を得
ることができる。各種の原子または基は脂肪酸同族体側
鎖を口座配位アミンオキシムキレート部分へ連結するこ
とができる。ｌ−１２３−フェニル基金いくつかの脂肪
酸同族体のオメガ端へエーテル、アミド、エステル、チ
オエーテル、アミン、およびスルホンアミドの結合で以
て結合させることはそれらのねずみの心筋中での吸収を
著しく変えることがないことが示されている。
心筋においてｌ−１２３標識化脂肪酸同族体を捕捉して
平面および断層の影像形成を可能にするためにいくつか
の構造的変性が行なわれてきた。類似の変性はオメガ−
ＰｎＡＯ脂肪酸誘導体について行なうことができる。例
えは、オメガ−Ｉ−１３１−フェニル脂肪酸同族体のベ
ーター位へのメチル基の付加（すなわち、オメガ−Ｉ−
１６１−フェニル−ｂ−メチル−テトラデカン＃）は正
常の心筋中で集中する誘導体を生成し、慣用的な５ＰＥ
ＣＴ影像形成を可能にする十分に長い保持時間をもつこ
とが知られている。心筋中で一部代謝される、これのよ
うな標識化脂肪酸同族体は心臓における局所的代謝を影
像化するのにきわめて有用である。このベーター位にお
ける小さいアルキル側鎖の付加は脂肪酸のベーター酸化
を禁止する。従って、Ｃ−６位においてアルキル置換基
をもつ脂肪酸のオメガ−Ｔｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯ誘導体
は生体内においてベーターメチル−オメガ−Ｉ−１２３
−フェニル脂肪酸誘導体と類似の様式で挙動するはずで
あって、心筋の代謝影像形成にひろい応用を見出す。さ
らに、１個または２個のアルキル基金代謝的捕捉をおこ
すベーター位置以外の脂肪酸上炭素原子へ伺加すること
ができる。ベーター酸化を妨げるためには、アルキル基
はば一ター炭素から離れた２の多重埴である炭素原子上
になければならない。
脂肪酸同族体が水溶液中で限定された溶解度をもつこと
を認識することが肝要である。それゆえ、日常の人間用
用途のだめの「キット」型調合物をつくることができる
かどうかは、これらの同族体のオメガ端へ結合したＴｃ
−９９ｍ−キレート化基カ中性まだはそれに近いｐＨに
おいて低濃度で高収率そ以て安定キレートを形成するこ
とができるということが要求される。直鎖状の四部配位
のアミ節制１９、第１表、を見よ）っこの性質の故に、
この種類のりガントは、知るかぎシにおいては、オメガ
端において安定−中性−親液性キレートをもつ広汎な種
類のＴｃ−９９ｍ−標識化脂肪酸同族体を「キット」型
式によって製造することを可能にする唯一のものである
。
肺造影剤 血漿から肺組織によって抽出されるＴｃ−９９ｍ標識化
化合物は各種の肺の病気を評価するのに有用であるかも
しれない。Ｔ’ｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯは顕著な肺組織中
での局在化を示した。
Ｔｃ−９９ｍ−Ｐｒ＋ＡＯは血液をクリヤ（ｃｌｅａｒ
）Ｌ心臓筋肉中に顕しくけ蓄積しないので、肺／血液比
および肺／心屍比はともに注射１５秒後において約１０
／１である（これらの比は良好な肺の影像形成？Ｊ能Ｖ
こするのに十分に高い）。ＰｎＡＯの肺の病気を評価す
るのにまた使用できる。アルキル誘導体（局所重態の浄
化を測定することによシｒＧＢＦ’パターンを測定する
のに使用する）は中性−ｉｓ性Ｔｃ−９９ｍ−医薬の吸
収と洗出しが必要とされる（例えば、血官外肺水（ｅｘ
ｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｌｕｎｇ　ｗａｔｅｒ　）　Ｉ
、ｇｌにおける相異を測定するために）場合の肺の病気
金評価するのに使用できる。Ｔｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯは
、その本来の形において、これらの研死に対して適して
いるはずである。
慣用の５ＰＥＣＴ装置による影像形成のために十分に長
い時間保持される脳影ｆ＆′形成用に提唱されるアルキ
ルアミンおよびポリアミン誘導体（例えば化合物Ａ仔よ
びＢのＴｃ−９９ｍ−キレート同族体）もまた使用でき
る。これらの後者の社類の化合物は長時開局に保持され
（化合物Ｂと万１似）、＃れは肺内皮細胞膜上に位置す
る高親和性アミン結合部位への明瞭な結合のｌ″ξめで
ある。これらの種類のＴｃ−９９ｒａ化合物は肺の代謝
的機能、特に循環するバイオアミンの集中化に及ぼず肺
の効果を日常的に評価する方法を提供することができだ
。前述の通り、四部配位アミンオキシム・リガンドは臨
床的核医学ＶＣおける脳および肺の両刀の影像形成の／
こめのＴｃ−９９ｍ標識化化合物の「キット」型調台物
乞製造する独得の機会を提供する。
ＥｎＡＯもまた健全なりＢＢおよび他の脂質−２重層膜
を横切って受動的に拡散する中性−親液性の安定なＴ　
ｃ　９９　ｎｔ錯体を形成する。従って、口座配位リガ
ンドの主鎖へ結合した各種の置換基を・もつＥｎＡＯの
誘導体形は、ＰｎＡＯについて提示された構造と同じく
、合成することができる。唯一の相異は置換基がＰｎＡ
Ｏ中のプロピレン炭素の代シに一つまたは両方のエチ・
レン炭素のいずれかへ結合されることである、これらの
誘導体は以下に描く通すのエチレンジアミン誘導体 を形成することによってつくることができる。これらの
エチレンジアミン誘導体はクロロ−オキシム試薬と反応
して各種の置換ＥｎＡＯリガント９を形成する。例えば
、Ｈｌｌは各種の基（例えば、アミド、エーテル、など
）によって連結δれた炭素原千載が６個から２２個であ
る脂肪酸同族体側鎖であることができ、その場合にはＲ
１□、Ｒ１３およびＲ１４はｌ子または１個または１個
より多くの小さい（炭素原子数は１−６個）アルキル基
である。
Ｈ１□とＲ１３はＲ１□とＲ１４が水素（Ｈ）である場
合に小さいアルキル側鎖（炭素原子数が１−５個）であ
ることかでき、アルファーベータージケトンを使用して
形成させることができる。あるいはまプこ、Ｒはアルキ
ル鎖またはポリアミン鎖（二級また１ は三級のアミンのみをもつ）であることができる。
ＥｎＡＯのＴｃ−９９ｍ錯体は同族のＴｃ−９９ｍ−Ｐ
ｎΔＯ誘導体と類似の生体内挙動をもつはずである。
ＰｎＡＯは毒性があるとは見えない。人間に対して考え
られるｍｙ／ｋｅ投与！［（７）約１０００−１５００
１音を静脈注射したスイスーウェノスターはつかねずみ
は測定可能または可視的な急性効果を全く示さなかった
（実施例２１を見よ）。このことは、これらの種類のり
ガンビ、その誘導体およびそれらのＴｃ−９９ｍ−キレ
ート化物が診断的核医薬法における使用に対して安全で
あることを示している。
以下の実施例は本発明を解説するものである。
実施例１から１７はＥｎＡＯ，ＰｎＡＯおよび構造をも
つＰｎＡＯ誘導体の製法を述べており、それらにおいて
、 実施例　Ｒ’　８２Ｒ３１（’　Ｈ５ ２ＣＨ３■（１］ｃ■１３ｃＨ３ ６Ｃ２Ｈ６Ｈ１１ｃ１１３ｃ１１３ ４　ｎ−Ｃ，Ｈ２Ｏ１４ＣＨ３ＣＨ３ ５”’９Ｈ１９ＨＨＣｆ１３ｅｌ１３ ６　（シＩ（３ｃＩ（３ｃＨ３ｃＨ３ｃＨ３７Ｃ１１３
ｏＨＨｃｌ］３ｃＨ３ ８ＣＨ３モルホリｙ　ＨＣ）Ｉ　ＣＨ ３ ９ＣＨ３ヒヘラシンＨｃ１１３ｃＨ３ １０ＣＦ１３モルホルニルエチル［１ｃＨ３ｏＩ３１１
　１ｌ−Ｇ６Ｈ１３ＨＨ０Ｈ３０Ｈ３１２ｎ−０８Ｈ１
７ＨＨＣ１（３ＣＨ３１３ｎ−Ｇ３Ｈ７ＨＪ（ｃＦＪ３
ＧＨ３１４Ｃ１１３Ｅｔ、（Ｐｈ）ＮＣＨ２ＣＨ２−Ｈ
ｃ）１３ＣｉＨａ１５　ＣＨＡｆ（ＨＧＨ３Ｈ １６ＣＩ−］３Ｃ５Ｈ，，ＨｃＨ３ＣＨ３１７ＣＨ３ヘ
キサテカン酸ＨｃＨ３ｃＨ３実施例１ このリガンドの合成はＲ′、に、ムルマンの方法（Ｊ−
Ａｍｅｒ、Ｃ；ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５８．８０．４
１７４）に従っている。
ａ）　５−クロロ−６−メチル−２−二トロンブタン２
−メｆルー２−ブテン（１８，５ｍｌ、　１７５ミリモ
ル）とイソアミルナイトライド（１９，５ｍｌ、１３１
ミリモル）とを三つロフラスコ中で一１０℃で混合した
。濃塩酸（１７，５ｍｌ：　）をこの撹拌混合物へ温瓜
を℃以下に保ちながら滴状で添加した。
撹拌を添加終了後半時間継続した。沈澱固体を濾過し冷
エタノールＣ４×５ｒｎｌ）で以てよく洗滌した。、こ
の固体を宵色の着色の痕跡がなくなるまで空気流中で乾
燥した。真空乾燥にょシ、粗生成物が白色固体８．６３
．９として得られ、６６％であった。−８０°Ｃでのメ
タノールからの再結晶は鋭敏な融点（７２，５−７４℃
）の固体を生成した。
ｂ）ＥｎＡＯ エチレンジアミン（４８５マイクロリツトル、７、２５
ミリモル）をゆつくシと、メタノール（１０ｍｉ　）中
の３−クロロ−６−メチル−２−ニトロンブタン（２，
１７１，９，１６ミリモル）の撹拌冷却スラリーへ添加
した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで還流
下で８時間加熱した。溶剤を真空で除き、残留物を最小
量の冷水中に溶＋１Ｊ’ｒした。溶液を濾過し、やや過
剰量の固体重炭酸ナトリウムで以て処理した。白色結晶
固体が２′°Ｃにおいて７２時間放置後に沈積した。固
体を濾過し、氷水で以て洗滌し、真をで乾燥し゛だ。収
量は２７２ｍ９　（７（Ｊ、　３％）であり、融点は１
８０−１℃であった。
実施例２ この化合物はｇ、Ｇ、バッジアンとＦｔ、に、ムルマン
の、Ｉｎｏｒｇ−Ｏｈｅｍ、、　６．２０４３（１９６
７）の方法に従ってつくった。
３−クロロ−３−メチル−２−二トロソフタン（３，８
，’／、２８ミリモル）を乾燥メタノール中でスラリー
化し、０℃へ冷却し、１．６−プロパンジアミン（１，
０５ｍｅ、１２．５ミリモル）をこの撹拌懸濁液へ滴状
で添加した、“混合物を撹拌しながら室１１見に到達さ
せ、次に１６時間還流させた。メタノールを真空で除き
、固体残留物は少量の水の中でスラリー化した。沈澱を
濾過し、わずかの水で洗滌し、真空で乾燥して白色固体
として２．２ｇ（５８％）の生成物が得られた。最小量
の熱メタノールからの再結晶は純粋試料１．６８ｇ（４
４％）（融点１７７−９℃）を生成した。
実施例に の化合物は１，６−プロパンジアミンと２−クロロ−２
−メｆルー３−ニトロソはンタントカラ実施例２に記載
の方法によってつくった。収量は３．４３ｇ（４６ｑｂ
）でめった。
試料を酢酸エチル／ハトロールから再結晶させた。融点
１４０−１℃。
」計ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　−ＤＭＳＯ−（’６．δｐ
ｐｍ　）　：　１．０　（１゜６Ｂ）、１．５（＃、１
２Ｈ）、２．１５−２．６６（ｍ、８Ｈ）、３．２Ｃ６
ｇ、２Ｈ）、１０．３５（ｚ、２Ｈ）１（遇塀ＤＭＳＯ
−４６）　：　１０．９．１７．２．２５．８．３１．
４゜４１．２．５７．０．および１６３．８　ｐｐｍ　
。
ユ旦（ＫＢｒディスクＣ３３００，３１９０，３０５０
゜２９９０．２０６０，２９３０，２８７０，１６５０
．１４６０゜１５９０．１５８０．Ｌ５６５．１１８０
．１１４０．１０７０゜１０４５、１０００．９５０．
８３０．７８０．および６５０ｃｍ−”（本実施例およ
び以下の実施側圧おいて、ＮＭＲデーターはｐｐｍで、
ＩＲデークーはσ　で示す）。
実施例４ この化合物は実施例２において述べたのと類似の方法に
よって１．６−プロパンジアミンと２−クロロ−２−メ
チル−６−ニトロソへブタンとの反応によってつくった
。収率６０％。Ｍ点１７０−１７２℃（二塩酸塩）。Ｈ
−ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ　、　（３ＤＯＡ！
　３−δｐｒｆｉ）　：　（Ｊ、９６Ｃｔ、　３Ｈ）、
　１．２６（Ｓ、　１２Ｈ）、　１．２０−１．７０（
７７！、　１２Ｈ）、２．２７　（ｍ。
ＡＨ）、２．４５（ｆ、２Ｈ） 実施例５ この化合物は実ノイＩ汐１１２に述べた方法Ｖこよって
、１．６−ゾロパンジアミンと２−クロロ−２−メチル
−６−ニトロソドデカンとから合成した。収率６７％。
融点１８５−１８６°Ｃ（二塩酸塩）。
’Ｈ−ＮＭＩ（（フリーベース、６０　ＭＨｚ　、　Ｃ
ＤＧ１３゜δｐ＋ａ）　：　２．５５（４Ｈ）、　２．
２５（ｍ＊　４８）、　１．０−２．０（ｍ。
４４Ｈ）、０．９（”、６Ｈ）。
実施例に のリガンドは実施例２において述べた方法をｊＴｌ　イ
テ、２．２−ジメチル−１，６−プロパンジアミンと２
−クロロ−２−メチル−６−ニトロソメタンとの反応に
よつ゛Ｃ収率４１％でつくった。融点は１５１−２’″
Ｃでめった。
実施例７ この化合物は実施例２において述べた方法によって２−
ヒト９０キシ−１，３−フロパンシ′アミンと２−１０
ロー２−メチル−６−ニトロソメタントからつくった。
収率６ノ％。融点１６９−４０”Ｃ。
’Ｈ−ＮＭｔ（（６０Ｍ）ｌｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６．
δｐｐ）　：５．７（？ｘ、：　１Ｈ）２．３５（７Ｗ
、　ｌ）、　１．８（Ｊ、　６）（）、　１．２（ｓ、
　１２）１）、。
実施例８ 製造 ａ）：）エチル　モルホリニルマロ、？−−）室温にＬ
−ｉ＋−）る乾燥アセトニトリル中のモルホリン（１９
，’Ｚ　９．　０．２２モル）の撹拌＃液へジエチルブ
ロモマロネート（２３，９０，Ｍ、０．１モル）を添加
した。添加完了後、反応混合物ケ２時間還流させた。冷
却後、沈澱した塩をＦ別しジクロロメタンで以て流部し
た。Ｐ液を濃縮し、水とジクロロメタンとを添加し、溶
液のｐＨをｐ）（ｉｏへ調節した。有機層を水で以て洗
滌し、乾燥し、濃縮した。得られた橙抽油を蒸溜して透
明油（１８，４０ｇ、７５％）として所望化合物が得ら
れた。０，０４−０．０６朋ＨｇＶＣおける沸点は９９
−１０４℃であった。　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ
　、ＧＤＧｌ　３−δ咽）：１．０−１．７（ｔ、　６
Ｈ）、２．６−２．９８（７１Ｍ、４Ｈ）　、　３．６
−３．９（ｍ、４Ｈ）、４．０（’、　ＩＨ）、および
４．０５−４．４　（ｑ　。
４）］）。ＩＲ（フィルム）２９８０，２８８０，１７
５０゜１、！ｌ、！１５，１３００，１２６５．１２２
５，１１６０．１１２０゜１０４０および８６０ｃｒｒ
Ｌ０ ｂ）モルホリニルマロンアミド 乾燥アンモニアで以て飽オロをせた乾燥メタノール中の
ジエチルモルホリニルマロネ−）（２４，５０Ｆ、０．
１ミＩＪモル）の撹拌溶液へ触媒的量のナトリウム（５
０ｍｙ）を添加した。−晩撹拌後、溶液をアンモニアで
以て再飽和させ６日間放置した。
得られた白色結晶全戸別し、メタノールとエーテルで以
て洗滌し、真空で乾燥した。
収量１７．４０１／　（９３％）。融点２３１−５℃。
試料をメタノールから再結晶させた。融点２６４−８℃
。　Ｈ−ＮＭＲ（３６０Ｍ　ＨＺ−ＤＭＳＯ−ｃ’　６
．δｐ戸）：２．５８（ｍ、　４Ｈ）、　３．６５（ｍ
、　５Ｈ）、　オよび７．４　（ｍ、　４Ｈ＞。
ＩＲ（ＫＢｒディスク＞　：６ａｏｏ−ｓｉｓｏ、１７
１０゜１６Ｂ０．１６１０，１ろ７５，１２８５．１２
７０，１１５０゜１１１０および８８５ｃｒ！ｔ。
Ｃ）２−モルホリニル−１，、り−フロパンジアミンテ
トラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ、１５０ｍ１）中の三弗化
硼素エーテレート（９８罰、［］、３ｒｎｇ）金ＴＨＦ
（２００ｍｌ）中の微粉砕硼素水素化す）　ＩＪウム（
２２，７Ｌ　Ｏ，５モル）の撹拌懸濁液へ滴状で添加し
た。窒素下室温で２時間撹拌後、微粉砕モルホリニルマ
ロンアミド（３１，６５’、０．１７モル）を少割合で
添加した。反応混合物を一晩撹拌し還流下で８時間加熱
した。反応混合物をＴＨＦと１Ｍ塩酸との混合物（１：
１混合物の５３　ｍｌｔ　）および１Ｍ塩酸（１０ｒｎ
７りを注意深く添加することによって急冷した。１時間
半撹拌後、反応混合物を蒸発乾固したのち、硼素−窒素
錯体を５Ｍ塩酸（２５０ｒＩＬｌ）で以て６時間還流さ
せることによつで開裂させた。水酸化ナトリウムベレッ
トによる中和と塙および水酸化ナトリウムによる水性相
の飽和から白色沈澱が得られた。これｔＦ別し、完全に
エーテルで以て洗滌し、飽和水性相をエーテル（１０×
ろＱｍｇ）で以て抽出した。有機相を組合せ、乾燥しく
Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮して橙抽油（４，７３，９）が得
られた。この油を短路蒸溜して（０，０３−０，０５朋
Ｈｇにおいて浴温１２〇−１５０℃）、透明油（２，７
５１，１０係）が得られた。”Ｈ−Ｎ　ＭＲ（６０Ｍ　
Ｈｚ　０ＭｅＯＨ−ｄ４　、δ−）：２．４−２．８（
ｍ、　９Ｈ）および３．５−３８（Ｉｎ、　４Ｈ）。
ｉ、Ｒ，（フィルム）：　３４６０．２９５０．２８５
０゜１６００、１４５０．１２９０および１１１５ｏｘ
　−キシム このリガンドの製造は実施例２に述べた方法によって、
２モルホリニルー１．６−ブロパンジアミンと２−クロ
ロ−２−メチル−６−二トロンブタンとの反応によって
達成された。収率１９％。
融点１６７−９℃。ＨＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．δＩＩＦＮ）　：　１．１２（＃、　１２
）（）、　１．６８（ｒ、　６Ｈ）。
２．１−２．５（ｔｎ、９Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）
、３．５３（Ｊ’、２Ｈ）および１０．３９（＃、２Ｈ
）。Ｉ、Ｒ−（ＫＢｒディスク）＝３４２０．２９７０
，２９５０，２８５０，１４５０，１６８０゜１３７０
、１１４０．１１２５．１０１０．および９３５ｃｒｒ
Ｌ。
実施例９ エチルそルホリニルマロネートと同様にしてつくり、８
６％の収率で透明油が得られた。０．０６−０．０７朋
ＨｇＫおける沸点８４−８８℃。
１８１４　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　ＨＺ−ｃＤｅ／　３．６１
１１１ｍ）　：　１．１−１．３（ｔ。
６■１）、　１．３−２．０　（ｍ、　６Ｂ　）、　２
．６−５．０　（ｍ、４１１　）、　４．１（、？ｔｉ
Ｈ）−および４．１５−４．５　（ｑ、　４Ｉ−１）。
１．Ｒ。
（フィルム）：　２９９０．２９１１０．１７５０．１
３００゜１２４０、１１７０．１１２５．および１０３
５ｍｍ　。
ｂ）　ピペリジニルマロンアミド モルポリニルマロンアミドと同様にしてつくシ、白色結
晶を得た、収率：９０％。融点：２５９−６０　’Ｃ（
Ｍｅｎ）］から）。　）（−ＮＭＲ（３６０’ＭＨｚ。
ＤＩ可ｓＯ−”　６　、δ闇）　：　１．４５（ｂｙ、
　ｄＨ）、　６．３（ｓ、　ＩＨ）。
および７．２５Ｃｄ、４）］）。Ｉ−Ｉ（、（ＫＢｒデ
ィスク）＝６ろソ５．３１９５．１６７０，１３７５，
１１４０．および１ ６９０ｃｍ。
Ｃ）２−ピ＜　クジニル−１，６−ブロパンジアミン２
−モルホリニル−１，３−フロパンジアミンと同じ方式
でつくった。短路蒸溜（Ｕ、０６朋Ｈｇにおいて浴温８
０　”Ｃ）によシ収率６％で透明油が得られた。
１（−）用孜（２００ＭＨ７，、ＭｅＯＨ−ｃｔ４．δ
−＞　：　ｉ、ｓ−’１．６　（Ｉｎ、　６Ｈ）、およ
び２．３−２．８　（ｍ、　９Ｈ）、　Ｉ　、Ｒ。
（フィルム）：　３３６０．３２８０．２９１５．２８
５０゜２８Ｕ［］、１６００，１４６０，１４５５．１
１１５．１１５０および１１００ｃＩｒＬ。
−と６− ５−モルホリニル誘専体と同じ方式でつくった。
粗製物質は最終の塩基性水溶液／′）クロロメタン混合
物から結晶化させ、Ｍ　ｅＯ）（／Ｈ２０から再結晶さ
せた。収率：１６％。融点：１６８−１６９℃。
’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（２５０ＭＨｚ　−Ｍ　ｅ　０Ｈ−ｃ’
　４−８Ｍ）＝１．１（ｄ、　１２Ｈ）、　１．４（ｂ
、、ｔ−６Ｈ）、　１．７Ｄｅ　６Ｈ）、および２．０
−２．５（ｍ、９Ｈ）。
Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒディクス）：６４００，２９３０．２
Ｂ５０゜１３３０、１１．！１０．１０２０および９３
５Ｃｒ／Ｌ。
実施例１０ コンデンサーと滴下漏斗をつけた乾燥三つロフラスコの
中ヘナトリウム（５，０Ｌ２１７ミリモル）ｒはかシ込
んだ。乾燥エタノール（１２５ｍｌ）を添加してナトリ
ウムを溶解した、ジエチルマロネー）（３３，ＯｍＪ、
２１７ミリモル）を添加し混合物を２時間還流させた。
モリホリノエチルクロライド（３２，６Ｌ２１７ミリモ
ル）を添加し、ｙｌｉ’、金物を４時間半還流させた。
室γｈ＋ｉへ冷却後、溶剤をすべて真空で除き、残留物
を稀ＨＣ１（水溶液）とエーテルとの間へ分配させた。
酸層をエーテルで以て洗滌し次いで水酸化ナトリウムの
はレットで以てｐＨ１４へ調節した。
水性層をエーテル１Ｘ５０１ｆｌ＃）で以て抽出した。
組合せたエーテル抽出液を乾燥しくＭＦ、５ｏ４）　、
真空で濃縮した。残留物の真空蒸溜によシ沸点が１１０
℃１０．１５朋Ｈｇの無色前６．６ｇ（１１％）として
生成物が得られた。
ｈ）２−モルホリノエチル　マロンアミＦａ上記ジエス
テル（１４，３ｇ、５３ミリモル）をメタノール中に溶
解しアンモニアガスで以て飽和させた。ナトリウム金Ｉ
ＡＣ５ｍｑｉ葡添加し、フラスコに栓葡し、横に置いた
。
６−４日後、沈澱を濾過し、エーテル（３Ｘ１０　ｃｔ
ｌ　）で以て６１１し、真空で乾燥して、白色結晶固体
７．３　ｇ（６４％　）として生成物が得られた。
Ｃ）２−モルホリノエチル−１，３−７’ロパンジアミ
ン２−モルホリノエチル−マロンアミ）″（８９９ｍｑ
、４．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｇ）中でスラ
リー化しアルゴン下で完全に脱気した。ボラン−テトラ
ヒト９０フラン錯体（１Ｍ溶液の２７　ｍｌ）を半時間
にわたって撹拌冷却甫合物（０”Ｃ）へ滴状で添加した
。、混合物を室温に達しさせ、次いで６時間半還流させ
た。溶液を０°Ｃへ冷却し５ＭＨＯ１（水溶液、６１１
１６）を注射器で滴状で添加した。
ネ温で一晩放置したのち、Ｔ　ＨＦを真空で除去した。
濾過した水溶液をＮａＯＨで以て飽和させエーテル（３
Ｘ５０ｍＡりで以て抽出した。組合せたエーテル抽出液
を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、真空で濃縮した。残留分の
短路真空蒸溜によシ沸点７５℃／（１，２ｍｍ　Ｈｇの
透明液体３５３ｍｇ（４５％）として生成物が得られた
。
このリガンｌ″は実施例２に述べた通り、２−モルホリ
ニルエチル−１，３−フロパンジアミンと２−クロロ−
２−メチル−３−ニトロソノタンとの反応ｔ（よってつ
くつ７こ。融点：ＩＤ３−５′Ｃ０実Ｍｌｉ例１１−１
４ｃ）　ＩＪ　カントＴＬ’Ａ節制２−１０におい゛Ｃ
概説した手ハ１“ｔＫよりで合成した。
失Ｊ）１！Ｎ＋！ｌ　１　に ＪＲＩＡ　ｌ宴塩としＣつくった。融点：１９７−１９
８℃。
実施例１２ 二基酸塩としでつくった。融点：１９８℃（分解）。
夫ノ１１１Ｉ　ド１１１６ 融点８９−９１′′Ｇの遊離塩基としてつくった。
実施例゛１４ 遊離塩基としでつくった。融点：１６５−１７０’Ｃ（
分解）。
実施例１５ ２．３−７’タンジオンモノオキシム（４，１４１゜４
１ミリモル）　ｆ：ｘり／−／ｌ／　（１ｍｇ　）中［
７（１’ｃで浴かした。１，６−プロパンジアミン＜１
．ｙｍｅ、２０ミリモル）を注射器によって滴状で添加
し、溶液を５分間撹拌した。溶液を室温へ冷却させなが
ら４時間撹拌した。０′Ｃへ冷却すると結晶化がおこっ
た。白色固体を濾過し、エーテルで以てよく洗滌しく、
ＳＸ１０ｍ１）、真空で乾燥して生成物を白色固体２．
５［Ｊ＃（５１％）として得１ｃ　ｏ融点＝８９−ソ０
゛Ｃ０エタノールからさらＫＡ結晶させて融点９１−９
２℃の純度がより旨い物質を得た。
ｂ）’＋、８−：）アザ−６，９−ジメチルウンデカン
−２，１０−２−フタノン−５，５’　−（１，３−グ
ロノ２ンジイルジニトリオロ）ビスオキシム（２，５ｙ
、　１２．１ミリモル）を９５チの水性エタノール（２
８ｍ＃）中で０℃におい゛Ｃスラリー化した。硼水素化
ナトリウム（Ｌｌ、９３＃、２５ミリモル）を数部に分
けて半時間にわたって添加し、混合物７後１時間半撹拌
を継続した。水（８ｍ６）を添加し、混合物を半時間撹
拌した。エタノールを真空で除き、水性残留物をさらに
水で以て稀釈した。稀塩酸を用いてｐＨｉ約１０．５へ
調節し、溶液金ＣＨ２Ｃｌ２（７ｘ　３　Ｑ　ｍｅ　）
で以て抽出した。組合せ有機質抽出液を乾燥しくＭｇ５
ｏ４）　、真空で濃縮して透明油（９３０Ｔｎ９）とし
て生成物が得られ、これは放置すると結晶化した、固体
を温ＣＨ２Ｃｌ！２中でスラリー化し、濾過し、エーテ
ル（３ｘ５ｍｌ）で以て洗滌し、真空で乾燥した。生成
物はこのようにして白色結晶固体４５０１１１６’（１
８％）として得られ、融点は１１９−１２２℃であった
。
１Ｈ−Ｎ　ＭＲ（２００Ｍ　Ｈｚ　、ＤＭＳＯ−ｄ　６
．δｐａｗｎ　）　：　１０．２（２Ｈ，、？、０−Ｈ
）、３．２（２）１．　ｑ、　Ｃ）（）、２．３（４Ｈ
，ｔ。
０Ｈ２Ｎ）、　１．６５（６Ｈ，ｓ、Ｎ＝Ｃ）Ｊｅ　）
、　１．４４（２Ｈ，ｍ。
０Ｈ２）、１．０ｄ（６Ｈ，ｄ、　０Ｈ３）。
実施例１６ １ｇのナトリウム’ｔ−１０−の新たに蒸溜した給体エ
タノールの１Ｑｍｌ中に溶かした。この溶液へ７ｍｌの
新たに蒸溜したジエチルマロネートを添加した。この懸
濁液を７０℃へ２時間加熱した。集めた懸濁液へ５．５
　ｍｌの新たに蒸溜したブロモペンタンを添加した。得
られた混合物をゆっくりと加熱して一晩還流させた。エ
タノール金この混合物から蒸溜し、生成物を真空蒸溜に
よって集めたＣ４．５ｍａＨｇで７８℃−８６℃′）。
収量は４．５　ｍｌであった。
マススペクトル、　ｍ／ｅ　＝　２３０　（Ｍ＋）。
ＮＭＲ（６０ＭＨ−Ｚ、　ｃｌ）（Ａｌ１）　：　０．
８　（’、　３Ｈ）、１．Ｈｔ。
１２Ｈ）、１．７（広い信号、２Ｈ）、３．１　（ｔ、
　ｉｔｉ　＞、４．１（ｑ、４Ｈ）。
ｂ）２−ベンチルマロンジアミＦ’（１１１１上記エス
テル（１）の５Ｉを“メタノール（２５＋ｄ）と、ナト
リウムメチレー）（５０ｍｇのナトリウムから）を含む
メタノール中のアンモニア溶液（０“′Ｃで飽和したず
谷液の５Ｑｍ６）、の中に溶かした。
混合物全室温で９０時間撹拌した。白色沈澱を熱メタノ
ールによる徹底的洗滌後に捕集した。収率ニア０％。融
点：１８５℃。マススペクトル。
ｒｒｖ’ｅ＝＝　１７２　（Ｍ＋　）。Ｉ、Ｒ１：３４
５０．３３７４（Ｎ−）（）、１６９０（Ｃ，＝Ｏ）、
１６００（Ｎ−）１）。ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　Ｌ）Ｍ
ＳＯ−（ｔ６）　：０．８（ｔ、　３Ｈ）、　１．１　
（ｍ、　６Ｈ）。
１．６（広い信’Ｊ−２Ｈ）、　７（Ｓ、　ｂｒ、　２
Ｈ）、　７．２（ｓ・、　ｂｒ。
２１１）。
Ｃ）２−ペンチルプロパンジアミン（ＩＶ）（川の２ｇ
をｄＯｍｌの新たに無闇したＴＨＦＯ中に懸濁式せた。
懸濁成金Ｏ℃へ冷却し、ジボラン：　Ｔ　ＦＩ　Ｆ錯体
の４０ｍ１を徐々に添加した。懸濁液を室温で約２０時
間撹拌し温度を次に還流まで上げたｃ１時間還流後、得
られた懸濁液を室温へ冷却し１０　ｍｌ）５　Ｎ　−Ｈ
Ｇｌｆ添加した。Ｔ　）（Ｆを無闇によって除去した。
得られた濃厚残留物を水酸化ナトリウムのペレットで以
て飽和させ、＠濁液を石油エーテルで以て抽出した。エ
ーテル抽出液を水で洗滌し硫酸ナトリウム上で乾燥した
。生成物をメタノール／水酸化アンモニウムで以て展開
し硫酸銅で以て着色した°Ｉ’ＬＣによって検査した。
単一の宵いスポットかり］るい加熱に際して現われた。
Ｉ、Ｈ，：３４００．３３００（Ｎ−Ｈ）、１６７０．
１６００（Ｎ−Ｈ）。ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ３
）二０．８（ｔ、ｂｒ、３Ｈ）、１、Ｈ’、ｂｒ、８Ｈ
）、１６（ｂｔ、ＩＨ）、２．５（ｂｒ、４Ｈ）。
３．５　（ｂｌ、　４Ｂ　）。
ｉ４ｏｍｇの（ＩＶ）を５威の新たに無闇したメタノー
ルの５ｍ１Ｖの中に溶層し、２９０ｍｇの６−クロロ−
６−メチル−２−二トロンブタンを添加した。
得られた混合物を０℃で２時間保ち、次に室温とした。
室温で２時間後、混合物を一晩還流させた。
イ（Ｉられた溶ＡＶ、を減圧下で濃縮しクロロホルム中
にｉ’、ｌ’ｉ濁させた。この懸濁体を＋７５過し、１
ｊ５ｔＬを上記の通り°ｒＬＣによつ−Ｃ検定し７こ。
Ｒｆが（ｔＶ）のそれよりも大きい一つの緑色スポット
が現わ１した。
Ｉ　、Ｒ，：　５２５　（１（０−Ｈ）、１６７５（Ｇ
＝Ｎ）、１６００（Ｎ−Ｆｌ）。ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、
ＣＤＣＡ３）；Ｕ、８（ｔ）ｅ　１．１（−？。
ｂｒ）、　１．３（−ｆ、　ｂｙ）、　１．８（Ｊ、　
ｂｔ−）、　２．３（ｍ、ｂｒ）。
６．０Ｃｂｒ）、３．５（７ｎ、　ｂｒ）、　９（ｄ、
　ｂｌ−）。
実施例１７ １０ｇの１６−ヒドロキシデカン酸を氷酢酸中の６０％
臭化水素ｒ！１００ｍｔＯ中に浴解し、６時間還流させ
た。混合物管・減圧下で乾燥し、最後に１００’Ｃ（４
，８龍Ｈｇ）で真空無闇した。無宿生成物の残留物を石
油エーテルから結晶化させた。収率：９０％。融点：６
９−６９．５℃。
１、Ｒ，（フィルム）：　１６７５（Ｇ＝Ｏ）Ｎ　ＭＲ
（＜Ｓ　ＯＭ　ＨＺ−ＣＤＣ１１３）　”　１−５　（
、ｓ’、　ｈｒ、　ＣＨ２）。
２．３　（７Ｗ、　０Ｈ２−０＝Ｏ）、　３．４　（ｔ
、　０Ｈ２−Ｂｒ　）、　９　（ｂｒＣＯＯＨ） １ｇのナトリウム金Ｍ金１５ｍ１の新たに無闇した無水
エタノール中にとかした。７ｇのジエチルマロネートを
次にナトリウムニドキサイド冷溶液へ添加し室温へ冷却
した。２ｇの１６−ブロモヘキサデカン酸を添加し、懸
濁液を一晩還流させた。
懸濁液を冷却し、エタノールの大部分全蒸発後沖過した
。得られた白色沈澱を冷エタノールで以て徹底的に洗滌
した。
Ｉ、Ｒ，：　（そのまま）、１７５０（−Ｃ＝Ｏ，エス
テル）。
１７１０　（−Ｃ＝Ｏ，酸）。
ＮＭＲ（６０ＭＨＺ、　０ｔＧ１１３　）　：　１．２
から１，５　（ｓ、ｂｒ。
Ｃｔ（２）、　２．３（７＋１．０Ｈ２−Ｃ−０）、　
３．２（ｆｉ、Ｏ＝、Ｇ−ＣＨ−Ｇ＝Ｏ）、　３．４　
（ｒＩＬ、　Ｇ）］２−Ｂｒ　）、　４．１　（９，−
０Ｈ２−０−Ｃ＝Ｏ）。
Ｃ）アンモニウム１７．１７−ビス（アミノカーボルニ
ル）ヘプタデカンエート（Ｉ’ｍ） ２．６５９の２−（ヘキサデカン酸）ジエチルマロネー
トｔｌ−０℃でアンモニアで以て飽和させた新たに蒸溜
したメタノール’＋ｏｏｍｇ中に懸濁させた。
この懸濁液へ２００■のナトリウムをメタノール溶液と
して添加し、得られた混合物を室温で８時間１ｉｌ拌し
た。生成物を濾過によって煮沸メタノールから回収した
。融点＝２２５℃−２６０℃。
Ｉ、Ｒ，（ヌジョール・ムル（ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ）
　）　：　３４００＊３２００（ＮＨ）、１７００（０
＝Ｃ−Ｎ）、１５７５（０＝Ｃ−０−ンＮ　Ｍ　Ｒ（６
０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏａ　ｒ、　）　：１．２
がら１．５　Ｃ０Ｈ２）。
２．６（ｍ、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）、６．８およびＺ２（
、？、ｂｒ、　Ｈ２Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。
この二重項はＤ２０添加時に消滅した。
上記アンモニウム塩を酸性化すると、１５７５における
ＩＲ吸収は１６７５に再度現われ、融点は１８４℃−１
８６℃へ変化した６ ５００ｍｐの■を蒸溜したＴＨＦ中に懸濁し還流下で１
時間撹拌した。懸濁液を冷却し、８ｍｌの１Ｍ′）ボラ
ン：ＴＨＦ錯体を徐々に注入した。ミルク状懸濁液を１
時間撹拌し、次いで還流させた。
すべての操作は窒素下で実施した。３時間後、反応混合
物を冷却し氷を添加した。得られる懸濁液＝ｉ５Ｎ−Ｈ
Ｃ１で以て酸性化し、ＴＨＦ（（溜去した。
ｐＨｆｆ：水酸化アンモニウムで以て１２へ調節し、懸
濁液を熱時に濾過した。冷水で以て数回洗滌後、白色沈
澱を集めた。融点：１１７°Ｃ−１２０℃。
Ｉ、Ｒｏ（ヌジョール・ムル）：　５１１００．３２０
０（Ｎ）（）、１６７５（０＝Ｃ−０−）、１６００（
ＮＨ）。ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ。
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　６．８．７．２において二重項
が消滅する以外は１■についてのものと同じ。
ｅ）４．８−：）アザ−６−（１５−カルボキシ−ｎ−
インタデシル）　−３，３，９，９−テトラメチルウン
デカン−２，１０−：）オンビスオキシムは実施例１６
におけると同様、■へ２−クロロ−２−メチル−６−ブ
タノンオキシムを添加することによって完成される。
実施例１日から２１はＥｎＡＯ、ＰｎＡＯおよびＰｎＡ
Ｏ誘導体のテクネチウム錯体の製造と化学的性′ｅ丁を
述べている。
実施例１８ Ｔｒ・−９９ｍからのＴｅ−ＰｎＡＯ溶液（１）４４４
造２ｇのＰｒ１ＡＯｆ：１０　から１０　Ｍ−ＨＣｌ（
すなわち、ｐＨ５−４）ノ０．１＋＋＋６ノ中ニＲ１解
Ｌ、次イテ０、　Ｉ　Ｍ　Ｎａ、ＯＩ（の滴状添加によ
って、Ｈを８とした。
この溶液へ（Ｊ、　７　ｍｌのＴｃ−９９ｍ（ＮａＴｃ
Ｏ４として７から３０ｍＣ１）’ｉ添加し続いて５ｎＧ
４Ｈ４０６（１０’−’ＭＨ酒石酸第−錫）を添加した
。
こノしによって３．５Ｘ１０　ＭのりガンＦ″濃度°と
なった。溶液（ｒ−撫粋与振とうし、ぞして１０分から
３０分間放置した。いくつかの実験においては、食塩水
または酢酸塩またはル炭敵塩緩衝剤による稀釈を用いて
リガンド濃度またはｐＨにおける変化の効果ケ検討−し
た。Ｔｃ−９９（５Ｘ１０　Ｍ　’！−たは５　ｘ　１
０　Ｍ　・ＮＨ４’Ｉ’ｒＯ４）もまたＴｃ−９９−Ｐ
ｎＡＯをつくるのに用いｔ（。
別の方法として、２〜のＰｎＡＯｆ　Ｏ，９ｍｔのＴｃ
−９９ｍおよび０．１　ｍｌの５ｎＣ４Ｈ１０６で以て
スラリー化し、２０分間８０℃で保持した。混合物を冷
却しｐ過した。
Ｔｃ−９９からの固体Ｔｃ−ＰｎＡＯの製造１０　Ｈｅ
／中）ｌ　Ｑｍｌ（１）　１０　Ｍ−Ｐｎｎ八ツ１０ｍ
１１ｍｌの２．８　Ｘ　１０　Ｍ−ＮＨ４Ｔｃ０４　（
’ｌ　ｃ−９９）、１ｍｌのトレーサーとしＣの発生器
生成ｔ４ｎ、’ＩｃＵ４（１ｍｃｉ　’ｒｃ’−９９ｍ
）、および２ｍｌのＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３を混合して８
０℃で加熱した。３部分のＵ、２酎の１０−１Ｍ　−５
ｎＧ１２を２０分間隔で添加した。固体と橙出色溶液が
生成した。
同体ｕ：　０Ｈ３０Ｈで以て抽出した。水の２滴ケ２＃
ｌｌのこの抽出液へ添加しゆつくシと蒸発させた。４日
俵、階赤色結晶が現われ、Ｘ線回折構造研究用に選ばれ
た。
実施例１９ 実姉例１８の錯体を高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＯ）、上昇溶剤ペーパークロマトグラフ（ｐｃ）、電
気泳動および溶剤抽出金倉むｖＳ験過程にかけた。固体
Ｔｃ−ＰｎＡＯの結晶構造をＸ、＠回折Ｖこよって測定
した。
ＨＰ　Ｌ　Ｃ分離 ＨＰ　Ｌ　Ｇ分Ｍｌ　ｋ　”ミルトンＰＲＰ−１カラム
上でベックマン・シリーズ３６２デユアル　ポンプ　グ
ラジェント　クロマトブラシ系で以て行なった。
溶離剤中の放射性能をレートメーターへ接続したＮａＩ
シンチレーション検出器によって検出した。
レートメーターからの信号はヒユーストン・インスツル
メント社オムニスクライブＢ−５０００ストリツプチヤ
ート・レコーダーおよびヒユーレットパラカード・モデ
ル３３９０Ａインチグレーターへ向けられた。
分離の初めにおける液相は２％のＣＨ３０Ｈ＝ｉ含む０
．０２　Ｍ　−ＮａＨ２ＰＯ４でめった。１０マイクロ
リツトルの試料注入後６０秒で、ＴＨＦをその容積チが
６，５分において２５でるるような勾配で添加した。そ
の濃度において溶離全８．０分まで継続し、その時点に
おいて、液相は２％ＣＨ３０Ｈへ回復されでカラムを次
の分離のために平衡化された。
流速は分離のすべＣの相について２　ｍｌ　７分であっ
た。還元され加水分解したＴｃはＬｌ、７分において溶
離し、Ｔ　ｅＯ暦は１．１分におい−Ｃ５そして錯体は
６．５分で溶離した。錯体収率チをインチクレータ−に
よって測定したピークより下の面積から測定した。錯体
の疎水性は錯体を溶離するのに有機溶剤を使用する必安
性があることによって示される。
ペーパークロマトグラフィとＴ（を気泳動も一つの分析
方法はは−パークロマトグラフイと電気泳動の結果を採
用した。
紙ストリップ（ゲルマン含浸パッドから切９出した５ｘ
１２０ｍｍ）にそのストリップの鳳から１αのところで
５マイクロリツトルの試料をつけ、アセトンおよび食塩
水で以て展開した。溶剤前端全ストリップの頂部へ上昇
させた。この細長片を６個の２ｃｎＬの部分に切断し、
各々における°Ｊ？Ｃ−９９ｍをＮａＩのウェルカウン
ター中で数えることによって測定した。電気泳動はｐＨ
８，５におけるｏ、　Ｉ　Ｍ−ＮａＨＣＯａ緩衝液を用
いるゲルマン　デラックス　パワー　サプライ　アンド
　チェンバーおよび、６００ボルトにおけるベックマン
＃３２００４＜Ｓ電気泳動ストリップで以て４５分また
は６０分間実ｔＩ！：ｉ　Ｌ　ｒｒ。このストリップを
テクニカル・アソシエート走査器で以て走査するかある
いは上記のように各部分に切断した。
パーデクネテートおよび還元されたＴｃ−９９ｍのバー
ｔ−ントｋ：Ｊ、「１を気泳動陽極ピークおよび食塩水
ペーパークロマトグラフィ原区域（ｏｒｉｇｉｎａｌｓ
ｅｃｉ＋１ｏｎ）における活性からそれぞれ測定できる
。
還元０れたＴＣが存在しない原点における大きい電気泳
動ピークは中性錯体についての証処である。
離 上記の方法の一つによってつくられる′■”ｃ−９９ｍ
−ｐＨΔ０　錯体の５０マイクロリットル＠５ｍｌの通
常の食塩水へ添加し、溶液を完全に混合した。この溶液
の１　ｍｌ　＞　Ｈ−オクタツールのｉ　ｍｌへ添加し
１分間撹拌し、次いで５分間遠心分離した。１０マ・ｆ
クロリットルのアリコートを各層から抜き出Ｌ　ＮａＩ
のフェルシンチレーション・カウンター中で数えた。オ
クタツール層のＬｌ、　８　ｍｌのアリコートを抜出し
′Ｊ＝量の通常の食塩水へ添加し、抽出と計敬を上と同
じく繰返した。この逆抽出の結果をオクタツール／食塩
水比全計算するのに使用した。
同様の実験を錯体収率の大約の尺度としてＣＨＣｌ３−
７食塩水で実施した。これらの溶剤中への旨い抽出比は
錯体の疎水性を示す。
結果 錯体収縮に及はずパーテクネテート、ＰｎＡＯｌおよび
５ｎＣ４Ｈ４０６の濃度の影響を第１表に示す。
第１表 うた。
−Ｔｃ−９９をこれらの研究に使用した。
錯体収電ｆｄ：　Ｈｐｒ、ｃを使用する調製の６０分後
に泪１１　ンｆｆ　ｌ−、＊、。
＋ｔ）５０℃におけるＰｎＡＯの飽和溶液。
このことは、商業的ＭＭｎ−９９−Ｔｃ９９発生器から
通常遭遇するものと等しいパーテクネテートａ度および
ＰＩＩＡＯおよび還元剤の低濃度、において錯体が高収
率で形成され得ることを示している。
錯体形成に及ばすｐＨの影響を第２表に示す。
収率は錯体）眺成ろ０分後に測定した。
第　２　表 り、Ｈの関数としての錯体収率 空気中で貯蔵した錯体の安定性に及ぼすｐＨの影秒を第
３表に示す。錯体はｐＨｓ、ｓにおいてっくシ、次に示
されるｐＨへ調節した。すべては形成時点において少く
とも９８％錯化された。
第６表 錯体安定性に及ばずｐＨの影響 錯体は５，５から１０のｐＨ軛囲にわたって高収率で形
成させることができ、そしてその同じｐＨで２４時間ま
で安定である。ｐ）１８．５においてつくられ通常の食
塩水で以て１０００培稀釈した錯体はまた２４時間安定
であることも発見延れた。
錯体が中性でかつ高収率で形成されるということの確認
は第４表における結果によって示される。
第４表 Ｔ　ｃ−ＰｎＡｏ　、　ＴｅＯ２および還元され加水分
解したＴｃのは−パークロマトダラフィと雷、気泳動（
Ｔｃ＝Ｔｃ−９９とＴｃ−９９ｍの両者）電気泳動起点
においては大きいピークが存在し、それは還元されたＴ
ｃ−９９ｍ（ペーパークロマトグラフによって示される
）ではなく、従って錯体であり、それは中性であるにち
がいない一疎水性その他の証拠はＴｃ−ＰｎＡＯについ
てのオクタツール／食塩水抽出比（５回の試みの平均）
は１１±６であり、０ＨＯ１３／食塩水抽出比は２９±
５である。
Ｔｃ−９９ｍとのＴｃ−ＥｎＡＯ錯体 ＥｎＡＯの錯体もまた。Ｆの方法によってつくった。
結果を第５表にまとめる。
ａ：ｐ）１８．１において上記の通りにつくり、リガン
ト９濃度は１０　から５Ｘ１０　Ｍの範ｌａ　休Ｔｃ−
ＰｎＡＯの構造はエンラフーノニウスＣＡＤ４回折計で
集めたデーターを使用してＸ線回折によって決定した。
構造の解はＰＤＰ１１／３４コンピューターのエンラフ
ーノニウスのＳＤＳプログラムパッケージを使用して得
られ、２．８％のカレント　アグリーメント　ファクタ
ーへリファインされた。
上述の構造は化学式ＴｃＣ１３ＩＩ２５Ｎ４０３あるい
は（ＴｃＯ（ＰｎＡＯ−６Ｈ））’と一致し、この場合
、−３ＨはＰｒ＋ＡＯ＋）ガントゝからの６個のＨ原子
の消失を表わし、一つはオキシム酸素から、二つはアミ
ン窒素からである。Ｔｃ　は＋５酸化状態ＶＣあり、リ
ガンドについてゼロの正味電狗をもたらす。
固体の試料をＣ）］　３０ＨＫ浴）１１イし１（Ｓ：気
泳動とペーパークロマトグラフィにかけた。結果は９５
％よシ大きい錯体収率を示し、Ｔｃ−９９ｍで以て形成
される錯体のそ７Ｌと一致した。
実施例２０ ＥｎＡＯ、ＰｎＡＯおよびＰｎＡＯ誘導体のＴｃ−９９
ｍ錯体の製造 ’Ｌ−９９ｍ錯体をつく心のに次の一般的方法を用いた
。第一段階はｐＨ７，５から８．５の範囲内でリガント
’ｔＭ歓をつくることを含む。リガンドの物理的形態と
性質は溶液の好ましいＶ＠製法に影響ｒもつ。
１）　水溶性塩としてのりガントゝ（例えば、モノ−、
ジー、またはトリー塩酸塩）。２ｍｔｑから３ｍ＆のり
ガントをＱ、　５　ｍｌｌの食塩水１（とかし、溶液の
ｐＨを〜塩水中の０．０２　Ｍ・重炭酸ナトリウム溶液
の０．５　ｍｌの添加によって所望のイ顛４Ｊ’ｌ［あ
るよう調節する。
Ｍ　−ＨＧｌの０．５　ｍｌの中に溶解し、溶液のｐＨ
を食塩水の０．０２Ｍ−重炭酸ナトリウム溶液の０．５
　ｍｌの添加によって１５から８．５へ調節する。
１）Ｉ）　水溶解性の悪いリガント９の遊部塩基または
塩。２ｍ＆から６ｍｇのりガントをＱ、　５　ｍｌｌの
エタノール中に浴かし、食塩水中の０．０２Ｍ−重炭酸
ナトリウム溶液の［Ｊ、　５　ｍｌを添加してｐＨｘｊ
５ｒ要水卆へ調節する。
所望ｐＨに、ちるリガント９の溶液へ、食塩水中の酒石
酸第一錫の飽和溶液のＱ、２　ｍ１３とｈ（ｏ　−９９
／Ｔｃ−９９ｍ発生器系から得られるＴｃ−９９ｎｔパ
ーテクネテートの０，５から１．５　ｍｌ　′（ｆ−添
加する。得られる混合物の分析は、パーテクネテートの
還元（テクネチウムのよシ圓い酸化形態への）と還元テ
クネチウムのりガントへの錯体化が常温で１０分間放置
するだけで完了していることを示した。
シリカゲルで以て含浸したガラスファイバーストリップ
はＥｎＡＯ、ＰｎＡＯおよびＰｎＡＯ誌導体のＴｃ−９
９ｍ錯体のための迅速でかつ正確な分析系の定常相を形
成する。各々２０ｃＩｒＬ×２ｃＩｒＬの寸法の２個の
ストリップを各々の分析に使用した。錯体を含む溶液の
５マイクロリツトルを各ストリップの底から１ｃｒｒＬ
のところで施用し、一方のストリップは食塩水で展開し
、他方はエチルメチルケトン（ＭＥＫ）で展開した。
各ストリップに沿う放射性活性の分布の測定を、ピーク
インテグレーション用にプログラムを組んだツバ・コン
ピューターとインターフェーススル１００チャンネル分
析計によって実施した。以下の表はＴｃ−９９ｍ溶液の
主要成分のＲＦ値を示す。
−Ｊ−べてのリガンドについて、Ｔｃ−９９ｍ錯体の観
察される放射化学的純度は８０％より大きく、一般には
９５チよシ大きい。
Ｔｃ−９９ｍコロイド　φ　φ Ｔｃ−９９ｍパーテクネテート　１．０　１．ＯＴｃ−
９９ｍ錯体　０．０２　０．９−１．０２、ＨＰＬＣ分
析 ＨＰＬＣ分析をジビニルベンゼン−スチレンコポリマー
、逆相樹脂、で以て充填した１５０ｘ４．１龍のステン
レス鋼カラム上で実施した。カラムを商業的デュアルポ
ンプグラデイガント　クロマトグラフ系へ連結した。溶
離液中の放射性活性ｔよレ−）メーターへ接続シたＮａ
Ｉシンチレーション険出器によって検出した。レートメ
ーターからの出力はピークインテグレーション用にプロ
グラムさノｌたチャート記録側とマイクロコンピュータ
−へ同けた。
二つの溶剤ｙＨＰＬＧ分析に使用した：ｐＨをＺＯへ溜
筒し２％のメタノールを含む水中の０．０２Ｍ、Ｎ聞２
丁）０４（溶剤Ａ）督よひ）ｉＰＬＣ級Ｔ）ＩＦ　（溶
剤Ｂ）。二成分勾配浴剤溶離系は次の通シ展開きれた： 系１ １００ｑｂ亀剤Δのηしれ？］１−１０マイクロリット
ル試刺注入前に２　ｒｎｌ　７分の流速で確立した。注
入点に寂いて直線状溶剤勾配が導入され、それは注入６
分包しこおいて溶剤Ｂの割合を２５％へ増加した。
溶剤Ｂの割合留さらに１２分間２５％に維持し；次いで
２分間にわたって０チへ減らした。
旦 ２ｍε／分のθ１こ速の１００％浴剤Ａの流れを１０マ
ーイクｒｓ　リットル試料注入０１ノにイ両立した。注
入点におい°Ｃ１直線状溶剤勾配がへり１人さｈ、そＪ
しは溶剤Ｂの割合金１６分にわたって７５％へ増加した
。
溶剤Ｂの割合をさらに５分間維（、すし、次に６分間に
わたつ゛ＣＯチー＼減らした。
’Ｉ’（ニー９９ｍ錯体の高い親液性がカラムからの錯
体の溶β′４１Ｅをｉ３ｊ能１１Ｃするのに系２の有機
溶剤高含有険を必要とする場合以外は、系１をすべての
場合に使用した。以下の第６−ｉｌｌ’、はｌ＋（射活
性成分の観、察される保持時間全列記していイ）。
第　６　表 火力１１！例１６のリガンド（Ｖ）がＴｃ−９９ｔｎで
以′を仰化されるときにｔま、９０土５φの錯化収率が
得ら７Ｌ。
ＩＩＰ　Ｌ　Ｃ分析中には単一の疎水（２Ｉピークが観
察されｒ’ｃ　ｏこのｒｃ−９９ｍ−ｎ−はンチルーＰ
ＩＩへＤ　ｉ４シきイ本の保持賓ｔｌｊｌｌｊ、グラジ
ェント溶離ＨＰＬＣ法を用いると、Ｔｅ−９９ｒｒｔ−
Ｐｒ１ＡＯよυ大きく、この誘導体が予期の通り°ｌ’
ｃ−９９＋＋ｔ−ＰＩＩＡＯＪ：　９も高い疎水性をも
つことを示している。
実施１タリ２１ リガンド父換によるＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯの製造１’
ｃ−９９ｍ−クエン酸塩を、ｐＨ６，５の１ｍＡ＋７）
Ｌｌ、５Ｍクエン除塩中でＱ、　ｉ　ｍｌ；のＴｒ−９
９ｍ−パーテクネテートをＬｌ、　１　ｍｅの酒石酸第
一錫（飽朋」水溶液で以て」°４元することによってつ
くった。４・レート形成チは〉９８％であった。
Ｔｃ−９９ｍ　−＋１２ＪｊｉＡ　ｋ、ｒ、）１６．５
の１ｍｌの［Ｊ、　５　ＭＩｉ（＝　酸ＪｊＡ中でＱ、
　ｉ　ｍｅのＴｃ−９９ｍ−パーテクネテートを０．２
　ｒｎｉの酒ね酸第−錫（飽和水溶液）で以て還元する
ととりこよってりくつた。キレート形成％は８５係であ
った。１％以下がパーテクネテート形態（−！−パーク
ロマトグラフィで以てアセトン溶、剤を用いて測定）に
あり、１４．７％は加水分解−還元−Ｔｃ−９９ｍ　（
Ｈｙｄｒｓｌｙｚｅｄ−Ｒｐｄ−’ｌ”ｃ−９９７１１
，）であった（ペーパークロマトダラフイＰこよシ溶離
剤として食塩水を使用して測定）。
リガント９交換によるＴｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯの形成は
次のようにして達成された： ＋１１　０．１　ｍｌのＴｃ−９９ｍ−クエン酸塩溶液
を１　ｍｅのＰｎＡＯを含むｐＨ９の０．０１−μ・重
炭酸塩緩衝食塩水溶液の１ｍｌへ添加する。試料を混合
しＨＰＬＧ中へ注入する前に２０分間放置する。２０分
後、’Ｔ：ｃ・−９９ｍ活性の９１．３％がＰｎＡＯと
Ｔｃ−９９ｍ−ＰｎＡＯ）　錯体として会合した。約８
．５％がＴｃ−９９ｍ−クエン酸塩として残った。
＋２１　０．１　Ｉｌｌの°ｒｃ−９９ｔｎ−蓚酸塩溶
液を１　第９のＰｎＡＯを含むｐＨ９の０，０１及・重
炭酸塩緩衝食塩水溶液の１ｄへ添加する。試料を混合し
２０分間放置した。Ｔｃ−９９ｍ活性のＴｃ−９９ｍ−
ＰｎＡＯとの会合係は８５％であり、’ｒｃ−９９ｍ−
蓚酸塩錯体として残る活性性ゼロであり、１５チは加水
分解−還元一’Ｌｒ−９９ｍ形た（＋として残った（影
響を受けずに）。
実施例２２から２７は前記諸実節制においてつくられ特
性づけられた錯体の生体内性質を述べるものである。
“：；ノ”ｒ　Ｍｌｉ　例２２ ’ｒｃ−９９ｍＰ１ＡＯおよびＰｎ　ＡＯ誘導体の生体
内分布研究 １、　ｌ　ｍｌのＴｃ−９９ｍ錯体溶液を５匹のねずみ
（１４０−２２０ｇ＞の各々へ静脈注射（体の正中＃を
外れた尾部静脈）によって投与した。投与にはＴｃ−９
９ｍの約２００μＣ１に等しい、、６匹のねずみは注射
２分後に、２匹は注射２時間後に、犠牲にした。解剖の
際、次表に示す器官と組織をとり、放射性活性について
検査した。各器官または組織中の吸収は回収された合言
１活性のパーセンテージとして４算される。結果を第７
表に報告する。
丁ｃ　−ｑ？４．ｔＪＱ＋ｔｉＮ’ｑ　ｔｊ３’）−ｆ
ｊｋｔ＝　７Ｊ　ｑ　／Ｑ　１；＄、イくマ扛ｒ；ρ、
おブρ、１テも 実施例２６ Ｔｃ−９９ｍ　Ｐｔ１ＡＯの生体内安定性３００−３５
０Ｆの麻酔をかけたねずみにおけるＴｃ−９９ｍＰｎＡ
Ｏの静脈内投与に続いて、胆汁と尿の試料を集めＨＰＬ
ＣＫよって分析した。胆汁試料は普通の胆管の中におい
たカンニュラ（ｃｕｎｎｕｌａ　）を経て３０分間集め
た。すべての場合において、これらの試料中に存在する
Ｔｃ−９９ｍ活性の＞９０俤はＰｎＡＯ錯体でめシ、生
体および体液中での錯体の良好な安定性を示しｆｃ、。
実施例２４ 赤血球におけるＴｃ−９９ｔｎの吸収 ０、１　ｍｌのＴｃ−９９ｍＰｎＡＯの試料を余液の試
料と一緒に５分間保温し、赤血球（ｌ（ＢＯ）を分離し
た？ち、６４．９±１．９％Ｏ活性カＲＢ　Ｃ７１ｍ分
中ＩＣＭ在することが観察された。血漿がらｆ（ＢＣを
除き赤血球を食塩水中に再懸濁させると、赤血球によっ
て吸収妊れた活性が再平衡化された、５分後、８８０７
食塩水比は２．３６であった。ＲＢＧの第二の食塩水洗
談は２．８１の比を示した。
こ、ｒシらのデーターはＰｃ−９９ｎｔＰｎＡＯが細胞
壁を自由に横切って拡散することを示している。
実施例２５ ’Ｉ’（、−９９ｍＰｎＡＯの脳抽出効率ライクルらに
よって発表されている技法（Ａｍ。
Ｊ−Ｐｌｔｙｓｉｏｌ、　１９７６ｅ　２３０．５４３
−５５２）（［−使用して°ｉ’ｃ−９９ｍＰｎΔＯの
脳組織中の抽出効率を評価した。
装置心よ、単一のガンマ線、検出器から成り、百インチ
の１ｌｔ−のポールコリメーターをとりつけられ、そし
′Ｃマルチスケール（ｍｕｌｔｉｓｃａｌｐｒ　）方式
で操作？！７Ｌるマルチチーヤンネル・アナライザーへ
連結されている。麻酔をかけた動物を脳がコリメーター
のホール上ＶＣ直接にあるようにプローブ上に位置さぜ
た。“Ｐｃ−９９ｎｔＰΩΔＯの投与は全景を一度に頚
動脈中に行なった。この投与は皿ｌ俟流を妨害しないよ
う、６０ゲージの釧を通して＜０．５秒以内Ｖこ行なっ
た。検出器によって針数されるＬｌ、　１秒あたりの活
性を時間の関数として１０分間プロットした。
ねずみ、兎、および猿におけるこの方法によつで測定さ
れる抽出効率は７０−９０％の１匝囲で観察された。
実施例２６ ＰｎＡＯに関イるハタ ｐＨ８，１（０，０１Ｍ　−ＨＣＯ３緩衝）の生理食塩
水ｉｍｌあたシｄｍｇのＰｎＡＯから成る溶液を注射用
につくった。１０匹の１８−２０ｇの体重の麻酔をかけ
ていないスイスーウェズスターはつかねずみの尾部静脈
の中へ５０マイクロリツトル全注射した（　ｍ９　Ｐｎ
ＡＯ／ｋｇ体重として、人間に対して診断的放射性同位
元素研究で投与すべき推定投与量の１０００−１５００
倍でる量に相当する）。同じ体Ｍ軸間にある１０匹のス
イスーウェノスターはつかねずみの一群も同様に５０マ
イクロリツトルの生理食塩水で以て注射した。両群を同
じ動物舎中で２４日間住ませ、体重変化を毎週４回記録
した。
Ｐｎ　ＡＯ組成物ｒ与えた群と対照標準群との間で著し
い差は観察されなかった。どの動物にも両群について注
射中および注射後の任意の各時間において、肉眼的効果
（例えば、発作、異常挙動、など）は観察されなかった
。２４日間観察後、解剖後にとった器官のいずれにも著
しい異常性は観察されなかった。このように、ＰｎＡＯ
の毒性はきわめて低いものであることが理解される。
実施例２７ Ｔｃ−９９ｍＰ１１ΔＯによる臨床研究についての実験
記」λ ｒＩＪｆ究に先立ち、血液試料を患者からとり、体温、
脈拍、呼吸数、および血圧を測定した。患者をあお向け
にし、ガンマ−カメラを頭蓋頂点図（ｖｅｒｔｅＸｖ４
ｅｗ）を得るように置いた。ガンマ−カメラは影像処理
コンピューターへ連結した。Ｔｃ−９９ｍＰｎＡＯの溶
液の１５　ｍＧｌの静脈内設り、に続いて、動的データ
ーをコンピューターによって１０分間貯える６さらに、
シンシレークヨン写真を注射３０−９０秒後においてガ
ンマ−カメラ像についてとる。この検討に続いて、デジ
タル化した影像が放射性医薬投与後の点の数倍に相当し
て得られる。脳の影響きれた領域は注射後３０−１２０
秒に相当する影像中の放射性医薬の吸収計減少によって
１４１８することかできる。結果はコンピューター断層
撮影によって得られる像と良好な一致を示す。
１５分の間隔で、患者の温度、血圧、脈拍数および呼吸
数を追跡し、注射１時間後に、さらに血液試料を採取し
た。放射性医薬の変化゛または副作用を観察した。
（外５名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、Ｔｃ−９９ｍパーテクネテートを水溶液中で還元条
    件下において、置換または非置換のアルキレン基中に２
    個または６個の炭素原子を含むアルキレンアミンオキシ
    ムと錯化させることによって形成させることができろ、
    診断用放射性斧己として一０環閉鎖結合を含みかつ非経
    口投与およびシンチレーション走査による影像形成に対
    して十分に安定であり、存在するアルキレン置換基が放
    射性、ｔ、ｙ、を携体影像形成の応用に適合させるのに
    有用な種類のものである；錯体。 ２、テクネチウムが木ツ与醍素僚→幸嚇治吐；５＋の原
    子価で存在する、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。 ６、構造： を含み、その中でｎが２または６である、特許請求の範
    囲第１項または第２項に記載の錯体。 ４、式 をもち、式中、ｎが２または６であり、基Ｒが同種また
    は異種であってよくかつ各々が水素；アルキル、アルケ
    ニル、アルカリール、アルアルキールまたはアリールで
    あってよい１個から２２個の炭素原子の炭化水素；−級
    、二級または三級のアミン；−級、二級または三級のア
    ミＭ　；カルボン酸またはカルボン酸エステル；ヒト５
    ０キシまたはアルコキシ；あるいは受容体酸基；であり
    、そしてこり、らのノ、（は置換されていてもいなくて
    もよい、１１〒許請求の範囲第１項から第６項のいずれ
    かに記載の錯体。 ５、式： をもち、式中、各々のＲ、Ｒ、およびＲは水素またはＣ
    □から０１□のアルキルであり、ＲとＲの名々は水素；
    ヒドロキシル；Ｃ１からＣ１□のアルコキシ；アルキル
    、アルケニル、ブルカリール。 アルアルキルまたは′アリールであってよいＣ１からＣ
    ２□の炭化水素：あるいは１個から２０個の炭素原子を
    もつ三級アミン；であり、あるいはＲ２とＲ３とはそれ
    らが結合している炭素原子と一緒になって、アミンで置
    換されていてもよい環状脂肪族基を形成する、％許請求
    の範囲第１項から第４功のいずれかに記載の錯体。 ６、ＲとＨの各々が水素またはＣ１かも０４のアルキル
    である、特許請求の範囲第５項に記載の錯体。 Ｚ　４，７−ジアザ−５，３，８，８−テトラメチルデ
    カ７−２．９−ジオンビスオキシムのテクネチウム−９
    ９ｍ錯体である、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。 ８、　４．８−ジアザ−６、３，９，９−テトラメチル
    ランチカン−２，１０−１オンビスオキシムのテクネチ
    ウム−９９ｎｔ錯体である、特許請求の範囲第１項に記
    載の錯体。 ９、　４．８−ジアザ−３，３，６，６，９，９−ヘキ
    サメチルランチカン−２，９−ジオン　ビスオキシムの
    テクネチウム−９９ｍ錯体である、請求の範囲第１項に
    記載の錯体。 １０、脂質と水の間に分配係数をもち、かつ、血液・脳
    関門を通って拡散可能であり診断目的に使用する十分な
    時間の間脳中に保持され得るような分子質をもつ、特許
    請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の錯体。 １１、細胞膜を滲透しかつ肺組織中で局在する性質をも
    つ、％訂請求の範囲第１男から第９項のいずれかに記載
    の錯体。 １２、心筋組織中に局在する性質を持つ特許請求の範囲
    第１項から第９項のいずれかに記載の錯体。
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