BE883478A - Nouvelle application en therapeutique de composes heterocycliques bicycliques condenses - Google Patents
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Description
Nouvelle application en thérapeutique. de composés hétérocycliques bicycliques condensés <EMI ID=1.1> L'invention concerne plus particulièrement l'application en thérapeutique, comme anti-dépresseurs, des composés hétérocycliques bicycliques condensés répondant à la formule I <EMI ID=2.1> dans laquelle X représente un atome de soufre ou un groupe imino, n signifie 1 ou 2, <EMI ID=3.1> groupe alkylè, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, A représente un hétêrocycle S 5 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et possédant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, le cycle A ne pouvant toutefois pas représenter, avec le cycle benzénique auquel il est condensé, le benzo2,1,3-thiadiazole, et <EMI ID=4.1> sur le cycle A, <EMI ID=5.1> signifiant un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, et <EMI ID=6.1> fiant un atome d'hydrogène ou .un groupe alkyle contenant de 1. , 4 atomes de carbone, - <EMI ID=7.1> lorsque le cycle A représente le [clpyrrole,, l'atome d'azote de ce pyrrole soit substitué par un groupe alkyle conte- <EMI ID=8.1> et des composés hétérocycliques bicycliques condensés <EMI ID=9.1> <EMI ID=10.1> dans laquelle i) R' représente un reste de formule II <EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1> indépendamment lés uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alky le, alcoxy <EMI ID=13.1> carbone, ou un groupe cyano, hydroxy ou nitro, ou <EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1> dans laquelle soit chaque symbole A et B signifie un reste =CH-, soit l'un des symboles A et B représente un reste <EMI ID=16.1> yi et Y2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle, cyano, nitro ou hydroxy, et Y3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, <EMI ID=17.1> point de vue pharmaceutique. D'une manière générale, les composés de formule I sont connus et décrits par exemple dans la demande de brevet allemand 2 800 062,dans le brevet britannique 1 466 924 et dans le brevet des Etats-Unis <EMI ID=18.1> propriétés pharmacologiques, par exemple par un effet <EMI ID=19.1> signifie un reste de formule II sont également connus; ils sont décrits dans le brevet des Etats-Unis 3 843 668 et dans le brevet britannique 1 552 163. Ces composés exercent une action contre les tremblements et la rigidité. Les composés de formule Il'dans laquelle R' signifie un reste de formule III sont connus et décrits par exemple dans le brevet britannique 1 381 979; ces composés. font preuve d'une action antihypertensive. En poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé maintenant que les composés de formule I et de formule Il exercent une action anti-dépressive. Dans les composés de formule I, le cycle A représente par exemple le [b] ou [c]pyrrole, le [d]imidazole, le [d]pyrazole, le [d]triazole, le [b] ou [c]furanne, le [c] ou [d] isoxazole, le [djoxazole, <EMI ID=20.1> isothiazole, le [d]thiazole, le [d] 1,2,3-thiadiazole, la [b] ou [cjpyrroline, le [bl ou [c]dihydrofuranne ou <EMI ID=21.1> [d]triazole, en particulier le [b]furanne. Les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio préférés sont ceux contenant 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome ou le chlore. <EMI ID=22.1> cation autre que le groupe hydroxy ; il représente en particulier un atome d'hydrogène ou de chlore ou <EMI ID=23.1> ortho par rapport au reste hétérocyclique-amino. <EMI ID=24.1> gène ou d'halogène,en particulier un atome de chlore, <EMI ID=25.1> Le reste hétérocyclique-amino est situé de préférence en position 4 ou 7 du système bicyclique <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> préférence en position 3 du système bicyclique condensé. Dans ce cas, R2 représente de préférence un groupe alkyle. h signifie de préférence 1. Comme exemples de composés de formule I, on <EMI ID=28.1> Dans les composés de formule I', les substituants contenant du carbone contiennent de préférence 1 atome de carbone. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Les composés préférés de formule I' dans laquelle R' représente un reste de formule II, sont les composés de formule l'a <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyano, hydroxy ou nitro, <EMI ID=31.1> Comme composés préférés de formule Il où RI représente un reste de formule III, on peut citer les composés où Y1 signifie un atome d'halogène, en <EMI ID=32.1> chacun l'hydrogène, par exemple la 5-bromo- ou 5-chloro- <EMI ID=33.1> ainsi que la 8-bromo-7-(2-imidazoline-2-yl-amino)-quinazoline et -quinoléine. <EMI ID=34.1> par les composés de formules I et Il a été mise en évidence par des essais effectués sur des animaux et par des essais cliniques. On a effectué des essais cliniques à double insu sur 38 patients souffrant de dépressions somatogéniques et de scléroses multiples. On administre à ces patients par voie orale une. dose quotidienne de substance à essayer répartie en 2, 3 ou 4 doses unitaires. On observe une rapide et nette amélioration <EMI ID=35.1> sujets, en utilisant les échelles d'appréciation connues, par exemple l'échelle d'Hamilton ou l'échelle abrégée d'appréciation psychiatrique -(BPRS). Administré par voie orale pendant 6 semaines à une dose quotidienne <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1> thiadiazole, par exemple, exerce un tel effet. Cette amélioration de l'humeur est plus prononcée et plus rapide que celle des symptômes de scléroses multiples. Ceci traduit un effet anti-dépressif authentique. Par ailleurs, l'effet anti-dépressif des <EMI ID=38.1> d'autres essais cliniques effectués sur des patients déprimés. On administre à ces patients par voie orale une dose quotidienne de 6 à 30 mg de substance essayer et on détermine l'amélioration de l'humeur à partir des échelles standard d'appréciation. Dans cet essai, le 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole améliore l'humeur des patients en l'espace de 40 jours, par administration par voie orale d'une dose quotidienne de 6 à 30 mg. Administré par voie orale <EMI ID=39.1> 3 et 6 mg, répartie en 2 à 4 doses unitaires, le 5-chloro-4- (2-imidazoline-2-ylamino) -2,1, 3-benzothiadiazole entraîne en l'espace de 2 semaines un effet anxiolytique chez 60-70% des sujets et une action stimulante sur le système nerveux central chez 50% des sujets. Ces effets ainsi que l'amélioration de l'humeur témoignent de l'action anti-dépressive exercée par le 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-2,1,3benzothiadiazole dans le cas des dépressions psychogènes. L'action anti-dépressive exercée par les composés de formule I ou I' a également été mise en évidence par l'Inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine chez le rat.On effectue cet essai <EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1> péritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabénazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la <EMI ID=42.1> notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur augmente. Une. substance <EMI ID=43.1> abaisse de façon significative la note des symptômes. Le composé à essayer est administré par voiè intrapéritonéale. D'une façon générale, les composés de <EMI ID=44.1> et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine <EMI ID=45.1> entre 5 et 20 mg/kg. On a par ailleurs mis en évidence chez la souris l'action anti-dépressive exercée par les composés de formule 1 ou I' en procédant selon la méthode décrite par R.D. Porsolt et coll. dans Arch. int. Pharmacodyn. 229, 327-336 (1977). On induit un état dépressif chez la souris en la plaçant dans un cylindre étroit contenant 6 cm d'eau et d'où elle ne peut s'échapper. Cet état dépressif se traduit par l'immo- bilité de l'animal. La substance active est administrée par voie intrapéritonéale. Dans cet essai, les composés <EMI ID=46.1> lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale à une dose comprise entre 1 et 30 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de <EMI ID=47.1> comme antidépresseurs, par exemple pour le traitement des dépressions somatogéniques,.endogéniques et psychogënes. La dose quotidienne de composé de formule <EMI ID=48.1> d'administration et de l'effet thérapeutique désiré'. <EMI ID=49.1> doses quotidiennes comprises entre environ 3 et 50mg, par exemple entre 30 et 50 mg, de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs <EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1> doivent être administrés pendant au moins 4 semaines avant qu'un effet anti-dépressif significatif soit observé. <EMI ID=55.1> à administrer sera comprise entre 6 et 30 mg, avantageusement sous forme de doses unitaires contenant environ <EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1> être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous formes de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de chlorhydrates; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention comprend également un médicament <EMI ID=58.1> qu'il contient, à titre de principe actif, <EMI ID=59.1> libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de formules! et Il ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceu- <EMI ID=60.1> tiques appropriées, par exemple sous. forme de comprimes, de poudres, de granulés, de capsules, dé suspensions, de sirops ou d'élixirs pour l'administration par la voie orale, ou sous forme de solutions ou de suspensions injectables pour l'administration par la voie parente- <EMI ID=61.1> ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaceutique, ainsi qu'éventuellement des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de dispersion, des mouillants et des agents de conservation. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés : du carbonate de calcium, du lactose, de la cellulose microcristalline, du mannitol ou du talc, etc.., des agents de granulation et de désintégration, tels que l'amidon, l'acide alginique, la cellulose microcrista- <EMI ID=62.1> la gélatine; etc..., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, la silice colloïdale et le talc. Les comprimés peuvent être <EMI ID=63.1> de retarder la décomposition et l'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre le principe actif, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., <EMI ID=64.1> et le mono-oléate de polyoxyéthylëne-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les capsules peuvent <EMI ID=65.1> mélange avec des excipients solides inertes comme par exemple le phosphate de calcium, l'amidon, le lactose, le mannitol, la silice colloïdale et la cellulose micro-cristalline. Les formas' médicamenteuses préférées sont les formes solides, en particulier les capsules et les comprimés" L'invention comprend également un produit conditionné comprenant une composition pharmaceutique contenant un composé de formule 1 ou I* et les instruc- <EMI ID=66.1> seurs. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de doses unitaires, par exemple de plaquettes alvéolaires (feuilles métalliques ou plastiques). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Comprimés pour l'administration par voie orale On prépare selon les méthodes habituelles des comprimés ayant la composition suivante: <EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1> Ces composés peuvent être administrés à <EMI ID=69.1> peuvent être munis d'une encoche de partage (comprimés sécables) i <EMI ID=70.1> Capsules pour l'administration par voie orale On prépare selon les méthodes habituelles des capsules ayant la composition suivante: <EMI ID=71.1> ' ce qui correspond à environ 1 mg de composé à l'état libre . Ces capsules peuvent être administrées à raison d'une capsule 2 à 4 fois par jour. Exemple 3 Solution stérile injectable On prépare, selon les méthodes habituelles, une solution stérile injectable tamponnée ayant la composition suivante. Cette solution est stérilisée selon les méthodes connues. Elle peut être mise sous ampoules scellées sous atmosphère de dioxyde de carbone. Composition en mg/ml <EMI ID=72.1> Système tampon : quantité nécessaire pour ajuster le pH <EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1> *ce qui correspond à environ 3 mg-de composé à l'état libre; <EMI ID=75.1> Cette solution peut être injectée 2 fois par jour.
Claims (14)
1.'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
1.- L'application en thérapeutique, comme <EMI ID=76.1>
bicycliques condensés répondant à la formule 1
<EMI ID=77.1>
dans laquelle
X représente un atome de soufre ou un groupe imino, n signifie 1 ou 2,
<EMI ID=78.1>
groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy,
A représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant
au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et possédant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, le cycle A ne pouvant toutefois pas représenter, avec le cycle benzénique auquel il est condensé, le benzo-2,l,3-thiadiazole, et
R2 et R3 représentent chacun un substituant situé
sur le cycle A,
<EMI ID=79.1>
signifiant un atome d'hydrogène ou d'halogène
ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, et
R3 étant fixé sur un atome d'azote du cycle A et signifiant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=80.1>
lorsque le cycle A représente le [c]pyrrole, l'atome d'azote de ce pyrrole soit substitué par un groupe ' alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
et des composés hétérocycliques bicycliques condensés répondant à la formule I'
<EMI ID=81.1>
dans laquelle
i) R' représente un reste de formule II
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy
<EMI ID=84.1>
carbone, ou un groupe cyano, hydroxy ou nitro, ou
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
dans laquelle
<EMI ID=87.1>
soit l'un des symboles A et B représente un reste
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun <EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
2.- Un médicament exerçant une action
<EMI ID=93.1>
contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique bicyclique condensé répondant à la formule I
<EMI ID=94.1>
dans laquelle
X représente un atome de soufre ou un groupe imino, n signifie 1 ou 2,
R- représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un
groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy,
A représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant
au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et possédant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, le cycle A ne pouvant toutefois pas représenter, avec le cycle benzénique auquel il est condensé, le benzo-2,1,3-thiadiazole, et
<EMI ID=95.1>
sur le cycle A, <EMI ID=96.1>
signifiant un atome d'hydrogène ou d'halogène
ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant
<EMI ID=97.1>
trifluorométhyle ou hydroxy, et
<EMI ID=98.1>
fiant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=99.1>
d'azote de ce pyrrole soit substitué par un groupe
<EMI ID=100.1>
ou un composé hétérocyclique bicyclique condensé
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
dans laquelle
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyano, hydroxy ou nitro, ou
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
dans laquelle
<EMI ID=108.1>
soit l'un des symboles A et B représenta un reste
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un
<EMI ID=111.1>
de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trif luorométhyle, cyano, nitro ou hydroxy, et
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
de carbone,
à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
3.- Un médicament exerçant une action
<EMI ID=114.1>
contient, ! titre de principe actif, le 4-méthyl5-(2-thiazoline-2-yl-amino)-indazole ou le 4-chloro5-(2-thiazoline-2-yl-amino)-indazôle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
4.- Un médicament exerçant une action
<EMI ID=115.1>
contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule l'a
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atones de carbone, ou un groupe cyano, hydroxy ou nitro,
<EMI ID=118.1>
point de vue pharmaceutique.
5.- Un médicament exerçant une action
<EMI ID=119.1>
contient. à titre de principe actif, le 5-chloro-4-(2imidazoline-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazole,
<EMI ID=120.1>
point de vue pharmaceutique.
6.- Une composition pharmaceutique exerçant une action anti-dépress ive, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés
<EMI ID=121.1>
tion avec des excipients et véhiculer acceptables du point de vue pharmaceutique.
7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie orale.
8.- Une composition pharmaceutique selon
la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, de capsules ou de suspensions liquides.
9.- Une composition pharmaceutique selon
la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente. sous une forme destinée à l'administration
par voie parentérale.
10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solutions stériles injectables.
11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 6 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée
<EMI ID=122.1>
principe actif.
12.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire contenant
<EMI ID=123.1>
13.- Un produit conditionné, caractérisé en ce qu'il contient une composition pharmaceutique apécifiée à l'une quelconque des revendications 6 à 12, et les instructions nécessaires pour l'utilisation comme anti-dépresseur..--
14.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7919264 | 1979-06-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=10505598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE1/9828A BE883478A (fr) | 1979-06-01 | 1980-05-27 | Nouvelle application en therapeutique de composes heterocycliques bicycliques condenses |
Country Status (2)
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| JP (1) | JPS562912A (fr) |
| BE (1) | BE883478A (fr) |
Families Citing this family (1)
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-
1980
- 1980-05-27 BE BE1/9828A patent/BE883478A/fr not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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