BE826816R

BE826816R - Nouveaux thiadiazoles, leur preparation et medicaments les contenant

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Publication number: BE826816R
Application number: BE154447A
Authority: BE
Priority date: 1974-03-20
Filing date: 1975-03-18
Publication date: 1975-09-18
Also published as: ATA208775A; ZA751776B

Description

Nouveaux thiadiazoles, leur préparation et médicaments les contenant Le brevet principal a pour objet des thiadiazoles répondant à la formule A

dans laquelle

4 atomes de carbone,

n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 7

inclus,

<EMI ID=6.1> ainsi qu'un procédé permettant de préparer les composés de formule A.

brevet principal possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques et peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a trouvé maintenant de nouveaux dérivés du thiadiazole qui se signalent eux aussi par d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui seront exposées en détail dans la description.

La présente addition concerne en particulier les

dans laquelle

ou le groupe trifluorométhyle,

Z représente un groupe répondant à l'une des formules

dans lesquelles R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus et m signifie un nombre entier de 1 à 3 inclus,

ortho du groupe trifluorométhyle lorsqu'il représente lui-

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on traite par un acide de Lewis fort des composés de formule II
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>

données.

Comme acides de Lewis forts appropriés, on peut citer des acides minéraux forts, comme par exemple l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique,

ou des halogénures ou oxyhalogénures de phosphore, tels que le tribromure de phosphore. On peut effectuer la réaction sans solvant ou dans un solvant inerte, de préférence aromatique, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène. On opère avantageusement à une température comprise entre

40 et 100[deg.], de préférence entre 50 et 65[deg.], et pendant par exemple 30 minutes à 20 heures, de préférence pendant 2 à

6 heures.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres des composés de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.

Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par réaction du thiosemicarbazide avec des composés de formule III

et X représente un atome de chlore ou de brome.

Il convient d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, en particulier dans un dialkylformamide tel que le diméthylformamide. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 80[deg.], de préférence entre 15 et 50[deg.], et pendant 1 à 24 heures, de préférence pendant 2 à 6 heures.

Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Cependant, lorsqu'on les prépare en présence d'un acide de Lewis fort, il est également possible d'effectuer la cyclisation ultérieure in situ, sans isoler préalablement les composés de formule II.

Les produits de départ de formule III sont connus

ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à

partir de composés connus.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades.

Exemple 1

On chauffe au bain-marie, pendant 3 heures, un mélange de 60 g (0,3 mole) d'acide (3-trifluorométhylphényl) acétique et de 80 ml de chlorure de thionyle, en présence de
10 gouttes de diméthylformamide. On évapore l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et on élimine toute trace de chlorure de thionyle par addition de benzène anhydre et évaporation. On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 100 ml de diméthylformamide anhydre et, tout en refroidissant, on ajoute 29,3 g (0,32 mole) de thiosemicarbazide. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit, on chasse l'excès de solvant par évaporation sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu d'évaporation; un produit solide précipite alors. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et

thiosemicarbazide; il fond à 197-199[deg.].

Exemple 2

En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> carbazide,
- le l-[(3-trifluorométhylphényl)propionyl]-thiosemicarbazide,
- le l-[4-(3-trifluorométhylphényl)butyryl]-thiosemicarbazide, <EMI ID=24.1> zide,
- le l-[2-(3-trifluorométhylphényl)-propionyl]-thiosemicarbazide, <EMI ID=25.1> semicarbazide.

Exemple 3

On chauffe au bain-marie à 60-65[deg.] un mélange composé de 32 g (0,115 mole) de 1-[(3-trifluorométhylphényl) acétyl]-thiosemicarbazide et de 48 g de tribromure de phosphore et on le maintient à cette température pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel, puis on le verse sur une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans de l'eau glacée.

On extrait le produit de la réaction avec du chlorure de méthylène, on le lave à l'eau et on le sèche sur carbonate

de potassium anhydre. On chasse le solvant par évaporation et on recristallise le résidu d'évaporation dans du méthanol et de l'eau, ce qui donne le 2-amino-5-(3-trifluorométhylbenzyl)1,3,4-thiadiazole; il fond à 174-176[deg.].

Exemple 4

En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en

thiosemicarbazide une quantité approximativement équivalente des composés de l'exemple 2, on obtient les composés suivants:
- le 2-amino-5-(4-trifluorométhylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole, <EMI ID=28.1> diazole,
- le 2-amino-5-(5-chloro-3-trifluorométhylbenzyl)-1,3,4thiadiazole, <EMI ID=29.1> thiadiazole,
- le 2-amino-5-(3-trifluorométhylphénéthyl)-1,3,4-thiadiazole;

<EMI ID=30.1>
- le 2-amino-5-[3-(3-trifluorométhylphényl)propyl]-l,3,4thiadiazole; F = 161-162[deg.], <EMI ID=31.1> thiadiazole, et
- le 2-amino-5-[l-méthyl-2-(3-trifluorométhylphényl)-éthyll1,3,4-thiadiazole.

Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action du type tranquillisant mineur et sédativehypnotique.

On a étudié les modifications que présente le comportement spontané de la souris après administration par voie intrapéritonéale de la substance à essayer. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conference, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sédative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Après administration

200 mg/kg, on constate une activité de type tranquillisant mineur qui se traduit par une nette docilité. Avec le 2-

exemple, on observe une action significative après administration d'une dose de 118,2 mg/kg par voie intrapéritonéale.

On a également étudié, chez la souris, l'action

l'effet létal provoqués par une administration intrapéritonéale de 50 à 250 mg/kg de N-sulfamoylazépine. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent les effets de.la N-sulfa-

thiadiazole, on observe une nette inhibition après administration par voie orale d'une dose de 40,6 mg/kg.

On a par ailleurs étudié, chez la souris, l'effet réinducteur que les composés de formule I exercent sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 94, 7
(1948)]. On administre d'abord 70 mg/kg d'hexobarbital par

voie intrapéritonéale, c'est-à-dire une dose propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement (righting reflex), on lui administre

le composé à essayer par voie intrapéritonéale et l'on

observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise

du décubitus latéral. Après administration des composés de formule I à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg, on observe chez la souris une nette réinduction de la narcose

thiadiazole, par exemple, exerce dans cet essai une action significative après administration d'une dose de 75 mg/kg par voie intrapéritonéale.

On a aussi déterminé l'action des composés de formule I sur les états de sommeil chez des singes Cebus implantés chroniquement et fixés sur une chaise. L'enregistrement des tracés EEG, d'une durée de 13 heures et demie par séance, est effectué à l'aide d'un polygraphe Grass à 10 ou
16 canaux et le comportement de l'animal est suivi par un circuit de télévision fermé. Le temps de prétraitement par la substance ou, pour les contrôles, par le liquide physiologique, est de 0,15 ou 30 minutes. Les contrôles portent sur 5 à 15 nuits d'enregistrement. On analyse statistiquement les

valeurs obtenues pendant les contrôles et après administration du composé à essayer. Les paramètres retenus lors de l'évaluation des tracés sont les suivants: éveil, sommeil léger, sommeil à ondes lentes, sommeil paradoxal (REM), sommeil "pseudo&#65533;paradoxal, latence du sommeil! ondes lentes

doxal. Administrés par voie orale! des doses comprises entre 1,8 et 30 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action de type tranquillisant mineur. Avec le

constate une action prononcée après administration d'une dose de 15 mg/kg par voie orale.

On a également étudié l'action exercée par les

électrodes dans les aires corticales et subcordicales. On mesure le mouvement des yeux sur.un électro-oculogramme. On étudie les oscillations des potentiels de l'encéphale par un électro-encéphalographe Grass, modèle 6, et on observe le comportement de l'animal par un circuit de télévision fermé. Administrés à des doses de 5 à 30 mg/kg, les composés de

sédative-hypnotique.

Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs et sédatifs-hypnotiques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 75 et 1500 mg de substance active. Pour leur utilisation comme tranquillisants mineurs, elle sera de préférence administrée en plusieurs doses unitaires contenant de 18 à 750 mg de substance active, à raison de

2 à 4 fois par jour; pour leur utilisation comme sédatifshypnotiques, la dose quotidienne sera de préférence prise

en une seule fois, avant de se coucher.

On a déterminé la toxicité aiguë des composés de formule I chez le rat. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H.Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941). Pour le 2-amino-5-(3trifluorométhylbenzyl)-l,3,4-thiadiazole, par exemple, la

En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentéraie ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires.

Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium,

le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate

de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels

que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le monooléate de polyoxy-éthylênesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin.

Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut..

Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc...

La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gommé adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.

Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état d'acides libres que sous forme de sels acceptables du point

de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Comme sels appropriés, on peut citer ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique.

Les composés préférés du point de vue de leur application en thérapeutique sont ceux répondant à la formule Ia

où n a la signification déjà donnée. Parmi ces composés, le

avéré particulièrement intéressant.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux thiadiazoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I <EMI ID=45.1>

dans laquelle <EMI ID=46.1>

<EMI ID=47.1>

R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et Z représente un groupe répondant à l'une des formules

<EMI ID=48.1>

<EMI ID=49.1>

de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus et m signifie un nombre entier de 1 à 3 inclus,

<EMI ID=50.1>

<EMI ID=51.1>

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

2.- Nouveaux thiadiazoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia <EMI ID=52.1> dans laquelle n signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

3.- Nouveaux thiadiazoles, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 2-amino-5-(4-trifluorométhylbenzyl)-1,3,4thiadiazole, le 2-amino-5-(3,4-di-trifluorométhyl-benzyl)-1,3, 4-thiadiazole, le 2-amino-5-(5-chloro-3-trifluorométhylbenzyl)-

<EMI ID=53.1>

benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(3-trifluorométhylphénéthyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-[3-(3-trifluoro-

<EMI ID=54.1>

éthyl]-1,3,4-thiadiazole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

<EMI ID=55.1>

thiadiazole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

5.- Un procédé de préparation des thiadiazoles répondant à la formule I

<EMI ID=56.1>

dans laquelle

<EMI ID=57.1>

ou le groupe trifluorométhyle,

R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et Z représente un groupe répondant à l'une des formules <EMI ID=58.1> dans lesquelles R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus et m signifie un nombre entier de 1 à 3 inclus,

le substituant R1 ne devant toutefois pas être situé en ortho du groupe trifluorométhyle lorsqu'il représente luimême un groupe trifluorométhyle, et R2 devant signifier

<EMI ID=59.1>

et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite par un acide de Lewis fort des composés de formule II

<EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

6.-L'application en thérapeutique des thiadiazoles spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments.

7.- Un médicament exerçant notamment une action de type tranquillisant mineur et sédative hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un thiadiazole répondant à la formule I

(formule I voir page suivante) <EMI ID=62.1> dans laquelle

R. représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,

ou le groupe trifluorométhyle,

<EMI ID=63.1>

Z représente un groupe répondant à l'une des formules

<EMI ID=64.1>

dans lesquelles R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n signifie un nombre entier de

<EMI ID=65.1>

inclus,

<EMI ID=66.1>

ortho du groupe trifluorométhyle lorsqu'il représente luimême un groupe trifluorométhyle, et R2 devant signifier

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

point de vue pharmaceutique.

8.- Un médicament exerçant notamment une action de type tranquillisant mineur et sédative hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un thiadiazole répondant à la formule Ia <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>

l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

9.- Un médicament exerçant notamment une action de type tranquillisant mineur et sédative hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un thiadia-

<EMI ID=71.1>

1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(2,5-dichloro-3-trifluorométhylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(3-trifluorométhylphénéthyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-[3-(3-trifluoro-

<EMI ID=72.1>

acceptables formés par ces composés.

10.- Un médicament exerçant notamment une action de type tranquillisant mineur et sédative hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-amino5-(3-trifluorométhylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables

du point de vue pharmaceutique.

12.- Produits et procédés en substance comme cidessus décrit avec référence aux exemples cités.