JPH01149776A - トリアゾリルアルカノール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は病気、殊に糸状菌症（ｍｙｃｏｓｅｓ）の治療
に対する新規な置換されたトリアゾリルアルカノールの
使用に関するものである。

ある置換されたトリアゾリルアルカノール例えば３．３
−ジメチル−４−フルオロ−１−（４−メチルフェノキ
シ）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル
）−ブタン−２−オールまたは１−（４−クロロ−２−
メチルフェノキシ）−３，３−ジメチル−４−フルオロ
−２−（１，２゜４−トリアゾル−１−イルメチル）−
ブタン−２−オールが抗糸状菌特性（ａｎｔｉｍｙｃｏ
ｔｉｃ　　ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を持つことは開示されて
いる（ドイツ国特許出願公開第３，２０２．６１３号参
照）。

しかしながら、これらの従来公知の化合物はすべてにお
いて完全には満足できるものではない。

一般式（１） ＣＨ２ＣＨ３ 式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールを表わし、
そして Ｘは基−Ｃ）＋２−　；　−０−ＣＨ２−；　−５−Ｃ
）１２−；ＣＨ２ＣＨ２；　　ＣＨ＝ＣＨ−または−〇
ミＣ−の１つを表わす、 の新規な置換されたトリアゾリルアルカノール及びその
生理学的に許容し得る酸付加塩が良好な抗微生物、殊に
良好な抗糸状菌特性を持つことが見い出された。

式（））の化合物は光学異性体または異なつＩ；組成の
異性体混合物として存在し得る。純粋な異性体及び異性
体混合物の使用は共に本発明の範囲内のものである。

驚くべきことに、本発明により使用し得る新規な、置換
された一般式（Ｉ）のトリアゾリルアルカノールは比較
的良好な試験管内活性と共に、ある点において構造的に
類似した化合物である本分野で公知の置換されたトリア
ゾリルアルカノール例えば３．３−ジメチル−４−フル
オロ−１−（４−メチルフェノキシ）−２−（１，２，
４−トリアゾリル−１−イル−メチル）−ブタン−２−
オールまたは１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ
）−３，３−ジメチル−４−フルオロ−２−（１，２，
４−１−リアゾル−１−イルメチル）−ブタン−２−オ
ールより明らかに良好な生体内活性を示す。

式（Ｉ）は本発明により使用し得る置換されたトリアゾ
リルアルカノールの一般的定義を与える。本発明により
好適に使用し得るものはＡｒか随時同一もしくは相異な
る置換基で−または多置換されていてもよく、その際に
適当な置換基にはハロゲン、各々炭素原子１〜４個を有
する各々の場合に直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシまたはアルキルチオ、各々炭素原子１〜４個
及び同一もしくは相異なる／％ロゲン原子、殊にフッ素
、塩素、及び臭素を有する各々の場合に直鎖状もしくは
分枝鎖状のノ＼ロゲノアルキル、ノ＼ロゲノアルコキシ
又はハロゲンアルキルチオ、並びにまた各々随時同一も
しくは相異なる／１０ゲンで−または多置換されていて
もよいフェニルまたはフェノキシがあるフェニルを表わ
し、モしてＸが基−Ｃ）１２−；　−０−Ｃ）（２−；
　−３−ＣＩ（２−；　−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝
　ＣＨ−まｔ二は−ｃ＝ｃ−の１つを表わす式（Ｉ）の
化合物である。

極めて殊に好適に使用し得るものはＡｒが随時同一もし
くは相異なる置換基で一１二または三置換されていても
よく、その際に適当な置換基にはフッ素、塩素、臭素、
メチル、エチル、ｎ−若しくはｌ−プロピル、ｎ−１ｉ
−１Ｓ−もしくはし＝ブチル、メトキン、エトキシ、ｎ
−もしくはｉ−プロポキン、メチルチオ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメチル／、トリフルオロメチルチ
オ並びにまた各々随時同一もしくは相異なるフ・ン素、
塩素及び／もしくは臭素よりなる群からの置換基で−、
二または三置換されていてもよいフェニル或いはフェノ
キシがあるフェニルを表わし、そしてＸが基−ＣＨ２；
　　ＯＣＨｚ　　；　　Ｓ　　ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−；　−ＣＨ＝　ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−の１つを
表わす、式（Ｉ）の化合物である。

また本発明により好適に使用し得る化合物は酸並びに置
換基Ａｒ及びＸがこれらの置換基に対して既に挙げられ
た意味を有する式（Ｉ）の置換されたトリアゾリルアル
カノールの付加生成物である。

付加し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸例えば塩
酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン酸、硝酸、硫酸
、−１二及び三官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボ
ン酸例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、
酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、
スルホン酸例えばｐ−＋−ルエンスルホン酸及びｌ、５
−ナフタレンジスルホン酸並びにまたサッカリンまたは
チオサッカリンが含まれる。

製造実施例に挙げられる化合物に加えて次の一般式（Ｉ
）の置換されたトリアゾリルアルカノールを個々に挙げ
得る： ＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ。

本発明により使用し得る式（Ｉ）の置換されたトリアゾ
リルアルカノール及びその酸付加塩は従来未知であった
。しかしながら、これらのものは親会社による関連特許
出願の目的物であり、そしてそこに記載される方法によ
り、式（ｎ）式中、Ａｒ及びＸは上記の意味を有する、
のオキシムを適当ならば希釈剤の存在下及び適当ならば
反応補助剤の存在下で脱水剤と反応させ、続いて適当な
らば酸または金属塩を付加させることにより得ることが
できる。

例えば出発化合物として、２．２−ジメチル−３−（４
−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−
４−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ブタナー
ルオキシム及び脱水剤とじて無水酢酸を用いる場合、製
造工程の反応の経路は次式により表わし得る。

Ｆ　　　　ＣＨ，ＣＨ。

無水酢酸 Ｆ　　　　ＣＨ２ＣＨ３ 式（ＩＩ）は製造工程を行なう際に出発物質として必要
とされるオキシムの一般的定義を与える。

この式（ＩＩ）において、Ａｒ及びＸは好ましくは本発
明により使用し得る式（Ｉ）の物質の記載に関連してこ
れらの置換基に対して好適なものとして既に挙げられた
基を表わす。

式（ＩＩ）のオキシムは公知であるか、または公知の方
法と同様に得ることができる（ドイツ国特許出願公開第
３，３３４．７７９号及びまた製造実施例参照）。

製造工程は適当な脱水剤の存在下で行なう。適当なもの
にはすべての通常の脱水剤がある［これに関しては例え
ばＣ，フェリ（Ｆ　ｅｒｒｉ）　　ｒ有機合成の反応（
Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎｓｙｎｔｈｅｓｅ）　ｊ　５７２頁；チーメ・ベ
ルラグ、シュツッツガルト（Ｔ　ｈｉｅｍｅ　　Ｖ　ｅ
ｒｌａｇ、　Ｓ　ｔｕｔｔｇａｒｔ）１９７８参照］。

無水カルボン酸例えば無水酢酸を殊に有利に用いる。

製造工程を行う際に適する希釈剤は不活性有機溶媒であ
る。殊に、これらのものには脂肪族、環式脂肪族または
芳香族の、随時ハロゲン化されていてもよい炭化水素例
えばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン又はエチレングリコールジメチルエーテルもしくは
エチレングリコールジエチルエーテル或いはエステル例
えば酢酸エチルが含まれる。

また液体の脱水剤を用いる場合、これらのものを同時に
希釈剤として適当な過剰量で用いることができる。

製造工程は場合によっては適当な反応補助剤の存在下で
行なう。適当なものには無機または有機塩基がある。こ
れらのものには例えばアルカリ金属の炭酸塩または酢酸
塩例えば炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは炭酸水素ナトリウム、及びまた第三級アミン例
えばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンが含まれ
る。

しかしながらまた、反応補助剤を加えずに製造工程を行
なうこともできる。

製造工程を行なう場合に、反応温度は比較的広い範囲内
で変え得る。一般に、工程はＯ乃至１２０℃間の温度、
好ましくは４０乃至１１０　’０間の温度で行なう。

製造工程を行なう場合、式（Ｉ［）のオキシム１モル当
り一般に１．０〜５０．０モル、好ましくは１．０〜１
Ｏ１０モルの脱水剤及び適当ならば１．０〜５．０モル
、好ましくは１．０〜２．５モルの反応補助剤を用いる
。反応を行い、そして常法により反応生成物を処理し、
単離する。

次の酸が式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る酸付
加塩の製造に好適に適している：ハロゲン化水素酸例え
ば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン酸、硝酸、
硫酸、−１二及び三官能性カルボン酸及びヒドロキシカ
ルボン酸例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、７マール
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ツルビル酸及び乳
酸、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び１，
５−ナフタレンジスルホン酸並びにまたサッカリンまた
はチオサッカリン。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は通常の塩生成方法により
、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な不活性溶媒に溶解し
、そして酸例えば塩酸を加えることにより簡単に得るこ
とができ、簡単な方法で、例えば濾過することにより公
知の方法で単離することができ、そして適当ならば不活
性有機溶媒で洗浄することにより精製できる。

本発明に従って使用し得る式（１）の化合物及びその酸
付加塩は抗微生物作用、殊に、強い抗糸状菌作用を示す
。これらの化合物は極めて広い抗糸状菌作用スペクトル
を有し、特に皮膚糸状菌（Ｄ　ｅｒｍｏｔｏｐｈｙｔｅ
ｓ）及び分芽菌（Ｂ　ｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）並びに二
相菌（ｂｉｐｈａｓｅ）に対して、例えばカンジダ種（
Ｃａｎｄｉｄａ　　５ｐｅｃｉｅｓ）たとえば鵞ロ逅カ
ンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ）　、
表皮菌種（Ｅ　ｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙＬｏｎ　　５ｐ
ｅｃｉｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐ
ｈｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）　、アスペルギルス
種（Ａ　ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例
えば黒色麹菌クロカビ（Ａ　ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　　
ｎｉｇｅｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ　　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、白霧菌種（Ｔ　ｒ
ｉｃｈｏｐｈｔｏｎ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えは毛唐白
解菌（Ｔ　ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍｅｎｔａｇｒ
ｏｐｈｙｔｅｓ）　、小胞子菌種（Ｍ　１ｃｒｏｓｐｏ
ｒｏｎ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば猫小胞子菌（Ｍ　１
ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　　ｆａｌｉｕｍ）及びトルロプシ
ス種（Ｔ　ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　　５ｐｅｃｉｅｓ）例
えばトルロプシス・ゲラブラタ（Ｔ　ｏｒｕｌｏｐｓｉ
ｓ　　ｇｌａｂｒａｔａ）に対して広い抗糸状菌活性を
有する。これらの微生物の表示は、防除しうる細菌を限
定するものでなく、単なる例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛疹白跡菌（Ｔ　ｒ　１ｃｈｏｐｈｙｔ。

ｎ　　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および白解菌属
（Ｔ　ｒ　１ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌
属（Ｍ　１ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）の種、有毛表皮菌（Ｅ
　ｐｉ４ｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　　ｆ　ｌｏｃｃｏｓｕ
ｍ）、分芽爾属（Ｂ　Ｉａｓｔｏｍｙｃｅｓ）および二
相菌（ｂｉｐｈａｓｅ　　ｆｕｎｇｉ）ならびにまた叢
生菌（Ｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔｅｓ）によって起こされる
皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべでの皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明は、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化合
物を含有するか、或いは１ｍまたはそれ以上の本発明に
おける化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製物
の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、火剤、生薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量の分数また
は倍数に相当することを意味する。投薬単位は例えばＬ
　２．３またたは−を含むことができる。個々の投薬量
は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び通常１日
性化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、火剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿
潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノステ
アレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナ
イト、並びに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエチ
レングリコール、或いは（ａ）〜（１）に示した物質の
混合物と共に活性化合物の１種または複数種を含ませる
ことができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、火剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣｌ６−脂肪酸にＪニルＣｌ　４−アルコー
ル）、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには活性化合物の１種
または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及び
植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、セ
ルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン
、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶媒及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコレール
、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ｔ、３−
−ｉチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特
に綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油
、グリセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロ
フルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びに
ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混
合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁液、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビンエス
テル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばノー・７カ油及びユーカ
リ油、並びに甘味料、例えばザッヵリンを含ませること
もできる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることがわ
かった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、このましくは５
〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で投与し、非経口投与
の場合、本化合物を２４時間当り約２５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で
投与する。　　　′しかしながら、上記の投薬量からは
ずれる必要があり、殊にそのことは処置を受ける患者の
種類及び体重、病気の性質及び重さ、調製物のタイプ及
び薬剤の投与タイプ、並びに投与する時期または間隔に
依存する。かくして、成る場合には活性化合物の上記の
最小投薬量より少ない量を用いて十分であり、−万能の
場合には、活性化合物の上記の上限を超えなければなら
ない。活性化合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与
方法は当該分野に精通せる者にとってはその専門知識に
よって容易に決定することができる。

製造実施例 実施例　ｌ ＣＨ２ＣＨｓ ２．２−ジメチル−５−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−３−（１，２，４−ドリアゾル−１−イ
ルメチル）−ペンタナールオキシム１６ｇ（０，０５モ
ル）を無水酢酸１５０ｍ１２中にて還流温度で３時間加
熱し、冷却し、氷２００ｇ上に注ぎ、混合物をジクロロ
メタン３００ｍＱを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をジエチルエー
テル１５０ｍＱと共に撹拌することにより結晶化させ、
結晶を吸引濾過し、そして乾燥した。

融点１５２〜１５４℃の５−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イルメチル）ペンタン２−カルボニトリ
ルｌ１ｇ（理論値の７３％）が得られた。

出発化合物の製造： 実施例　１ｌ−１ ＣＨ２ＣＨ。

２．２−ジメチル−５−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−３−（１，２，４−）リアゾル−１−イ
ルメチル）ペンタナール４１．２ｇ　（０，１３５モル
）及びヒドロキシアミン塩酸塩１１．１　ｇ　（０，１
６モル）をエタノール３００ｍＱ中に還流下で加熱し、
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．ＯＯＯｍ（
２中に注ぎ、そして混合物をジクロロメタン各３００ｍ
４で２回抽出した。−緒にした有機相を水苔４００ｍ１
２で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再
結晶した。

融点１０１〜１０３°Ｃの２．２−ジメチル−５−（４
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（１，２
，４−１リアゾル−１−イルメチル）ペンタナールオキ
シム３０ｇ（理論値の７０％）が得られた。

ＣＨ。

濃硫酸８５ｍＱをエタノール８５０ｍ（２及び水８５０
ｍｆ２の混合物中の２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）　−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル
−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−ペンタン−３−オール１２４ｇ（０，３５５モル）に
加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、水流ジェット真
空中にてその容量の半分に濃縮し、炭酸水素ナトリウム
水溶液を用いて中和し、ジクロロメタン６００ｍＱを用
いて抽出し、−緒にした有機相を水１，５００ｍＱで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮
した。残渣をアセトン６００ｍｃ中に取り入れ、アセト
ン８０ｍ＋２中の１．８−ナフタレンジスルホン酸４８
ｇを０°Ｃで加え、そして混合物をこの温度で４時間撹
拌し：生じた沈殿を吸引濾過し、そして飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液２．５００ｍＱ中で撹拌した。混合物を
全体で６００ｍｆ２のジクロロメタンで数回抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、モして残渣
をジイソプロピルエーテルから再結晶した。

融点９８°Ｃの２．２−ジメチル−５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（１゜２．４−１リ
アゾル−１−イルメチル）−ペンタナール６４ｇ（理論
値の５９％）が得られた。

Ｈ２ＣＨ３ 粉砕した水酸化カリウム２．３ｇをｎ−ブタノール６０
０ｒｒｌ中の粗製の２−　［２−（１，３−ジオキシラ
ン−２−イル）プロポ−２−イル］　−２−［２−（４
−フルオロフェニル）−エチル１オキシラン（純度的６
０％）１９３ｇ　（約０．４１モル）に加え、そして混
合物を還流温度に１６時間加熱した。処理のために、混
合物を真空中で濃縮し、残液をジクロロメタン７００ｒ
ｒｌ中に取り入れ、水苔１，５００ｍ１２で２回洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶離液
ニジクロヘキサン／酢酸エチル４：１）２−　（１，３
−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−メチル−３−（１，２，４−トリアゾル−
■−イルメチル）−ペンタン−３−オール１２４ｇ（理
論値の８６％）が油として得られた。

ヨウ化メチル１７０．４ｇ　（１，２モル）を無水ジメ
チルスルホキシド３５０ｍｆ２及び無水テトラヒドロフ
ラン２００ｍ１２中の硫化ジメチル７４．４ｇ（１，２
モル）に撹拌しながら滴下して加え、混合物を室温で１
６時間撹拌し、次にトルエン３００ｍＱ中の２−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オン１９０ｇ（
０，７モル）を撹拌しながら滴下して加え、次にナトリ
ウムメチラート４０ｇ（０，７モル）を５０°Ｃで９０
分間中に３回で加え、混合物を室温で更に３時間撹拌し
、次に更にナトリウムメチラート３０ｇ （０，５５モル）を５０°Ｃで３０分間以内に２回で加
え、混合物を２０°Ｃで１０時間及び４５°Ｃで更に８
時間撹拌し、真空中で濃縮し、残液をジクロロメタン１
．ＯＯＯｍＱ中に取り入れ、水苔１．０００ｍＩ２で３
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で
濃縮した。

粗製の２−　［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−プロボー２−イル）−２−（４−フルオロフェニル
）−エチル］　−オキシラン１９３ｇ（理論値の約６０
％）が純度約６０％で得られ、このものは追加の精製工
程なしで次の工程に使用できた。

テトラヒドロフラン１．２００ｍ＋２中の２−（ｌ、３
−ジオキソラン−２−イル）　−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−メチル−ペント−４−エン−３−オン１
９３ｇ（０，７３モル）をラネーニッケル２０ｇの存在
下にて３１’Ｃ！及び水素圧力５５バールで７時間水素
化した。処理のために、触媒を戸別し、そして溶媒を蒸
留により除去した。

２−（ｌ、３−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オン
１９０ｇ　（理論値の９９％）が油として得られ、この
ものはガスクロマトグラフィー分析により純度９７％で
存在していた。

ｌＯ％水酸化ナトリウム水溶液８４ｍＱをエタノール３
５０ｍＱ及び水１２４ｍＱ中の４−フルオロベンズアル
デヒド１２４ｇ（１モル）及び２−（ｌ、３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２−メチル−ブタン−３−オン（例
えばドイツ国特許出願公開第３，２４２．２５２号また
は同第３，２４２゜２３６号参照）１５８ｇ　（１モル
）に撹拌しながら滴下して加え、流加の完了後に混合物
を室温で更に１６時間撹拌し、沈殿した固体を吸引濾過
し、次に少量のエタノールを用いて洗浄した。融点７６
°Ｃの２−（１，３−ジオキソラン−２−イＪし）−５
−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ベント−４
−エン−３−オン２０６ｇ　（理論値の７８％）が得ら
れ、このものは石油エーテルから再結晶することができ
た。

対応する方法及び−船釣製造方法により次の一般式（Ｉ
）の置換されたトリアゾリルアルカノールが得られた。

＊”Ｈ−ＮＭＲは内標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）δ値としてｐｐｍで与える。

４．７１　　（ｑ） −Ｏ−ＣＨ２−融点：ｌ２Ｏ−１２２°Ｃ−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ，−融点：１３３−１３５°Ｃ−ＣＨ，−ＣＨ２−融
点：１２３°Ｃ −０−ＣＨ２−融点：１３３−１３５°Ｃ４，５５（ｑ
） を用いて重クロロホルム（ＣＤＣ１３）中で記録した。

化学／フトを使用例 次の使用例において比較物質として下記の化合物を用い
た： ３．３−ジメチル−４−フルオロ−１−（４−メチルフ
ェノキシ）−２−（１，２，４−１−リアゾル−１−イ
ルメチル）−ブタン−２−オール（ドイツ国特許出願公
開第３，２０２，６１３号から公知） ｌ−（４クロロ−２−メチルフェノキシ）−３゜３−ジ
メチル−４−フルオロ−２−（１，２，４−トリアゾル
−１−イルメチル）−ブタン−２−オール（ドイツ国特
許出願公開第３，２０２，６１３号から公知） 実施例　Ａ 抗糸状菌試験管内活性 実験方法： 平均して５ＸＩＯ”〜１０’バクテリア／ｍＱ基質の接
種物を用いて一連の希釈試験管内試験を行った。用いた
栄養は次のものであった。

ａ）　皮膚糸状菌及び叢生菌にたいして：サブロー（Ｓ
　ａｂｏｕｒａｕｄ’ｓ）試験培地ｂ）　酵母に対して
：肉抽出液／デキストロース肉汁。

培養温度は２８〜３７°Ｃであり、そして培養期間は酵
母に対しては２４〜９６時間であり、皮膚糸状菌及び叢
生菌に対しては９６時間であった。

この試験において、例えば本発明により使用し得る化合
物２．４．５．７及びｌＯは良好な抗糸状菌活性を示し
た。その結果を第Ａ表に示す。

ｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｃ。

Ｏり　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　六テ０り　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　六ｒｏＩ Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＺＯ：０： （１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｑ（７）　　　　　　　＜１　　　＜
１ −〇Ｎ Ｈ２ＣＨ３ 駄 Ｎ Ｈ２ＣＨ３ に ＊）最小阻害濃度 実施例　Ｂ マウスカンジダ症における抗糸状菌生体内活性（経口） 実験方法： ５ＯＦ−ＣＦ、タイプのマウスに生理的食塩水中に懸濁
させた１〜２Ｘ　１０’個の対数的に生長したカンジダ
細胞を静脈内に接種した。感染の１時間前及び７時間後
に、各々の場合に動物を２５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の
調製物で経口治療した。

結　　　　果： 未処置動物は感染３〜６日後に死亡した。感染６日後の
生存率は未処置対照動物において約５％であった。

この試験において、本発明により使用し得る化合物（８
）は本分野で公知の化合物（Ａ）及び（Ｂ）より良好な
作用を示した。その結果を第８表に示す。

（）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｕ記号の説明： ＋＋＋＋＋　＝極めて良好な作用−感染６日後に９０％
生存 ＋＋＋＋　＝良好な作用　　　＝感染６日後に８０％生
存 ＋＋十−作用有　　　　　−感染６日後に６０％生存 ＋＋＝弱い作用　　　　＝感染６日後に４０％生存 十　−わずかな作用　　＝感染６日後に４０％以下の生
存 ｎ、ａ、　　　　　　　　　　−未処理感染対照と相異
なし 実施例　Ｃ／調製物 １）溶液： 式（Ｉ）による活性化合物：　　　　　　１０ｇアルコ
ール、純粋（９６％）：　　　　３００ｇミリスチン酸
イソプロピル：　　　　　５２６ｇ３６ｇ ２）クリーム： 式（Ｉ）による活性化合物：　　　　　　ｌｏｇＡｒｌ
ａｃｅｌ　６０　：　　　　　　　　　　　　２０ｇ（
モノステアリル酸ソルビタン） Ｔｗｅｅｎ　６０　：　　　　　　　　　　　　　１５
ｇ（ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソル
ビタン） 鯨蝋、合成：　　　　　　　　　　　　　３０ｇ（ＣＩ
４〜Ｃｌａ飽和脂肪酸及びＣＩ４〜Ｃｌ１１脂肪アルコ
ールのエステルの混合物） Ｌａｎｅｔｔｅ　Ｏ：　　　　　　　　　　　　ｌ　Ｏ
Ｏｇ（セチルアルコール及びステアリルアルコールの混
合物） Ｅｕｔａｎｏｌ　Ｇ　：　　　　　　　　　　　　１３
５ｇ（２−オクチルドデカノール） ベンジルアルコール：　　　　　　　　　　１０ｇ水、
脱イオン化：　　　　　　　　　６８０ｇ０００ｇ 本発明による特徴及び態様は以下のとおりである。

１、病気を防除する際の一般式 ％式％ 式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールを表わし、
そして Ｘは基−ＣＨ２；　　ＯＣＨ２；　　Ｓ　　ＣＨ２；−
ＣＨ，−ＣＨ，−、−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−の
１つを表わす、 のトリアゾリルアルカノール及びその生理学的に許容し
得る酸付加塩。

２、病気を防除する際の、Ａｒが随時同一もしくは相異
なる置換基で−または多置換されていてもよく、その際
に適当な置換基にはハロゲン、各々炭素原子１〜４個を
有する各々の場合に直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
、アルコキシまたはアルキルチオ、各々炭素原子１〜４
個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素
、塩素、及び臭素を有する各々の場合に直鎖状もしくは
分枝鎖状のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ又は
ハロゲノアルキルチオ、並びにまた随時同一もしくは相
異なるハロゲンで−または多置換されていてもよいフェ
ニルまたはフェノキシがあるフェニルを表わし、そして
Ｘが基−ＣＨ２−；−ｏ−ＣＨｔ　　；　　Ｓ　　ＣＨ
ｚ　　；　　ＣＨ２ＣＨ２；　　ＣＨ＝ＣＨ−または−
Ｃ＝Ｃ−の１つを表わす、上記ｌに記載のトリアゾリル
アルカノール及びその生理学的に許容し得る酸付加塩。

３、病気を防除する際の、Ａｒが随時同一もしくは相異
なる置換基で−、二または三置換されていてもよく、そ
の際に適当な置換基にはフッ素、塩素、臭素、メチル、
エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−１ｉ−１Ｓ−
もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしく
はｉ−プロポキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ並びに
また各々随時同一もしくは相異なる７ン素、塩素及び／
もしくは臭素よりなる群からの置換基で−、二または三
置換されていてもよいフェニル或いはフェノキシがある
フェニルを表わし、モしてＸが基−ＣＨ２−；　−０−
ＣＨ２−；　−５−ＣＨ２−；　−ＣＨ２−ＣＨ，−；
−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−の１つを表わす、上記
ｌに記載のトリアゾリルアルカノール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩。

４、病気を防除する際の、式 ％式％ １−イルメチル）−ペンタン２−カルボニトリル及びそ
の生理学的に許容し得る酸付加塩。

５、病気を防除する際の、式、 Ｈ２ＣＨ３ １７）５−（４−１０ロフエニル）−３−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（１，２，３−１−リアゾリル−１−
イルメチル）−ペンタン２−カルボニトリル及びその生
理学的に許容し得る酸付加塩。

６、病気を防除する際の、式 ％式％ ｌ−イルメチル）−ブタン３−カルボニトリル及びその
生理学的に許容し得る酸付加塩。

７、糸状菌病を防除する際の、上記１〜６のいずれかに
記載のトリアゾリルアルカノール。

８、上記１〜６のいずれかに記載のトリアゾリルアルカ
ノールを含む薬剤。

９、上記１〜６のいずれかに記載のトリアゾリルアルカ
ノールを含む抗糸状菌剤。

１０、病気を防除する際の、上記１〜６のいずれかに記
載のトリアゾリルアルカノールの使用。

Ｉｌ、糸状菌症を防除する際の、上記１〜６のいずれか
に記載のトリアゾリルアルカノールの使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、病気を防除するための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールを表わし、
   そして Ｘは基−ＣＨ＿２−；−Ｏ−ＣＨ＿２−；−Ｓ−ＣＨ＿
   ２−；−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；−ＣＨ＝ＣＨ−または
   −Ｃ≡Ｃ−の１つを表わす、 のトリアゾリルアルカノール及びその生理学的に許容し
   得る酸付加塩。 ２、特許請求の範囲第１項のトリアゾリルアルカノール
   を含む薬剤。 ３、病気を防除するための特許請求の範囲第１項記載の
   トリアゾリルアルカノールの使用。 ４、糸状菌症を防除するための特許請求の範囲第１項記
   載のトリアゾリルアルカノールの使用。