"Nouvelles aroyl-4 imidazolones-2 utiles comme médicaments, leur procédé de préparation et compositions thérapeutiques les contenant" La présente invention concerne de nouvelles aroyl-4
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des compositions thérapeutiques le:g contenant.
L'art antérieur le plus proche de l'invention qui soit connu de la demanderesse consiste en les brevets des Etats-Unis
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(4), 698-701 (1968). Ces références décrivent la préparation et l'utilité comme intermédiaires chimiques des composés suivants :
benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
diacétate-1,3 de benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, benzoyl-4 dihydro-1,3 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2,
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dihydro-1,3 hydroxybcnzoyl-4 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 hydroxybenzoyl-4 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (dihydroxy-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (nitro-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2,
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(amino-3 benzoyl)-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
(amino-4 benzdyl)-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, et
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cependant, aucune utilité pharmaceutique des aroyl-4 imidazolones-2 de l'invention n'a été précédemment indiquée.
L'invention concerne des aroyl-4 imidazolones-2 à activité pharmaceutique, répondant à la formule générale
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où Ar représente un radical furyle-2� thiényle-2, phényle, phényle
<EMI ID=8.1> disubstitué substitué en position para par X2 et substitué en posi-
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hydroxy, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à
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inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit su ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou,
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un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle ; R représente un atone d'hydrogène ou un radical slkyle inférieur droit nu ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylcarbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte
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convenant en pharmacie correspondants. Ces composés sont des médicaments utiles notamment comme antihypertenseurs, cardiotoniques et antithrombotiques. L'invention concerne de plus un procédé pour préparer les aroyl-4 imidazolones-2 ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces composés.
Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits.
On peut citer comme exemples de radicaux alkyle inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone, utiles dans l'invention, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle.
On peut citer comme exemples de radicaux alcoxy inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone utiles dans l'invention les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy.
Dans la présente description, le terme "halogéno" désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo.
Dans la présente description, le terme "halogénure" désigne un fluorure, chlorure, bromure ou iodure.
Dans la présente description, le terme radical
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carbone désigne un radical de structure S-alkyle, dont le fragment alkyle est un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Dans la présente description, le terme'radical
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méthyle désigne les radicaux méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou isopropylidènedioxy.
Dans la présente description, le terme "radical
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Dans la présente description, le terme'radical alkylcarbonyle inférieur" droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone désigne un radical de structure :
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dont le fragment alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone et peut être par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Dans la présente description, le terme "N'-alkylpipérazinyle-1" désigne un radical de structure :
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dont le fragment alkyle est un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Les composés préférés de l'invention sont les
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comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés préférés de l'invention sont les composés de formule 1 où Ar représente un
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radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone.
Des composés de l'invention que l'on préfère encore plus sont les composés de formule 1 où R1 représente un atome d'hydro-
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un radical pyrrolidinyle-1, mcrpholino, pipérazinyle-1, N'-alkylpipérazinyle-1, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à
4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés de l'invention que
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inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle.
Les composés de l'invention que l'on préfère tout particulièrement sont ceux de formule 1 où R représente un atome
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On peut citer comme exemples de composés de formule générale 1 :
la benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
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la dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, la diméthyl-1,3 benzoyl-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
le diacétate-1,3 de benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2,
la benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
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' la dihydro-1,3 (hydroxy-2 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la (chloro-4 benzoyl)-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 (morpholino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 [(pyrrolidinyl-l)-4 benzoyl]-5 2H-imidazolone-2, la dihydro-1,3 (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2� la dihydro-1,3 méthyl-4 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-4 banzoyl]-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 éthyl-4 (méthoxy-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 éthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et
la dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2.
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, dans
les composés de formule 1, les diverses formes tautomères correspondant à la formule générale 2 sont possibles :
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mères acides peuvent former des sels à activité pharmaceutique de formule générale :
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convenir en pharmacie, représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou
le magnésium, un métal de transition tel que le zinc ou le fer, un
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terme "imidazolone-2" désigne toutes les formes tautomères de la formule 2 et le terme "sel" convenant en pharmacie d'une imidazolone-2 désigne toutes les formes tautomères de formule 3.
On peut préparer les aroyl-4 imidazolones-2 de l'invention où R représente un atome d'hydrogène par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4 :
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peut être un halogénure de furoyle-2, de préférence le chlorure de furoyle-2, un halogénure de thénoyle-2, de préférence le chlorure
de thénoyle-2 ou un halogénure de benzoyle, de préférence un chlorure de benzoyle répondant aux formules 5a, 5b ou 5c :
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définition que dans la formule 1 ou peuvent de plus représenter un radical quelconque que l'on peut transformer en le substituant Xl,
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radical de blocage ou un radical nitro que l'on peut transformer par l'intermédiaire de l'ion diazonium en divers autres substituants selon des réactions chimiques connues de façon générale dans l'art. De plus, on peut effectuer la réaction de Friedel-Crafts sur l'acide libre ou sur l'anhydride d'acide correspondant,au lieu des halogé-
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partie 1, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York,
1964.
Pour effectuer les réactions de Friedel-Crafts de l'invention, on mélange préalablement environ 1 équivalent molaire de l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 2 équivalents molaires d'un catalyseur constitué d'un acide de Lewis dans un solvant approprié, par exemple un éther de pétrole, un hydrocarbure
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chlorure de méthylène ou le chloroforme, un composé aromatique chloré tel que le trichloro-1,2,4 benzène ou l'o-dichlorobenzène, le disulfure de carbone ou de préférence le nitrobenzène. On ajoute, de pré-
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et de solvant, environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 1,1 équivalent molaire du composé aroylique approprié et on laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à environ 10 h selon les composés réagissants, le solvant et la tempé-rature, qui peut être comprise entre environ -78 et environ 150[deg.]C, de préférence entre environ 0[deg.]C et environ 100[deg.]C et, tout particuliè-
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quelconque connu dans l'art,de préférence par refroidissement du mélange réactionnel par l'eau glacée, puis séparation du produit par filtration ou extraction, puis élimination du solvant.
Les acides de Lewis qui constituent des catalyseurs appropriés dans ces réactions de Friedel-Crafts sont, par exemple, un métal tel que l'aluminium, le cérium, le cuivre, le fer,
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l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, un acide sulfonique ou un hydracide halogéné tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; un acide acétique halogéno-substitué tel que l'acide chloroacétique ou trifluoroacétique ; ou un halogénure métallique tel qu'un halogénure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure de
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ferrique, le chlorure mercurique, le chlorure mercureux, le bromure d'antimoine, le chlorure d'antimoine, le tétrabromure de titane, le tétrachlorure de titane, le trichlorure de titane, le bromure d'aluminium ou,de préférence, le chlorure d'aluminium.
On peut préparer comme précédemment décrit les composés de formule 1 où X, est en position ortho ou para et représente un radical pyrrolidinyle-1, pipéridino, morpholino, pipé-
<EMI ID=41.1> partir d'une fluorobenzoylimidazolone-2 appropriée de formule :
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de fluor est en position ortho ou para. On laisse réagir le compose approprié de formule 6 avec environ 1 à environ 10 équivalents molaires de pyrrolidine, de pipéridine, de morpholine, de pipérazine ou de N'alkylpipérazine selon le cas. On peut effectuer cette réaction avec
ou sans solvant,. de préférence l'amine constitue le solvant ainsi
que le composé réagissant. Si on le désire, on peut utiliser comme solvants appropriés dans cette réaction, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne,, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou des alcools tels que l'éthanol. On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 h à environ 48 h et, de préférence, environ 24 h, selon les composés réagissants, le solvant éventuel et la température qui peut
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On peut également préparer les composés de
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et R4 ont la même définition que dans la formule 1, à partir des benzoylimidazolones-2 nitro-substituées de formule :
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de formule 7 sont connus dans l'art antérieur ou peuvent être préparés par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4 avec un halogénure de benzoyle nitro-substitué, de préférence un chlorure de benzoyle nitro-substitué selon des modes opératoires analogues à ceux précédemment décrits. On réduit le radical nitro en radical amino non substitué selon un mode opératoire approprié quelconque
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amino non substitué selon un procédé approprié connu dans l'art quelconque.
On peut de façon appropriée transformer les nitrobenzoylimidazolones-2 en les aminobenzoylimidazolones-2 correspondantes par réduction avec de l'étain, du zinc, du fer, on un
autre métal actif approprié dans une solution d'acide chlorhydrique concentrée. On utilise environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires du métal et on laisse la réaction s'effectuer pendant
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les composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ 25 et environ 150[deg.]C et qui est de préférence d'environ
100[deg.]C. Sinon, on peut effectuer la réduction catalytique des nitrobenzoylimidazolones-2 avec du nickel, du platine, du palladium ou d'autres métaux appropriés semblables et de l'hydrogène moléculaire. De façon typique, on effectue ces réactions dans un solvant alcoolique, de préférence l'éthanol, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque et la quantité de métal catalytique peut varier entre environ 0,001 équivalent molaire et environ 0,1 équivalent molaire.
On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 1 min à environ 1 h, de préférence environ 10 min, selon les composés réagissants, le solvant et la température qui peut être comprise entre environ 0 et environ 100[deg.]C et qui est de préférence d'environ 25[deg.]C. Sinon, on peut réduire-les nitrobenzoylimidazolones-2 avec du bisulfure d'ammonium (NH4SH) dans de l'ammoniaque aqueuse. On laisse réagir environ 1 à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ
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10 h et, de préférence, environ 2 h, selon la nature des composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ
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on peut réduire les nitrobenzoylimidazolones-2 en les composés de type amino correspondants selon tout autre procédé approprié connu dans l'art.
On peut alkyler les cminobenzoylimidazolones-2 non substituées, par exemple par réaction avec un ou plusieurs équiva-
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solvant tel qu'un éther de pétrole, un hydrocarbure chloré comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène,
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dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers
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solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène,
des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou des alcools aqueux tels que l'éthanol aqueux. On effectue de préférence ces alkylations en présence d'un ou plusieurs équivalents d'un fixateur de protons, tel que la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de potassium pour neutraliser tout halogénhydrate lors de sa formation. Sinon, on peut alkyler les aminobenzoylimidazolones-2 non substituées selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art, tel que la réaction avec l'acide formique et le formaldéhyde pour former un composé de type diméthylamine. De plus, on- peut former divers autres substituants
tels que des substituants halogéno et hydroxy à partir des benzoylimidazolones-2 nitro-substituées de formule 7, par l'intermédiaire
de l'ion diazonium selon des procédés bien connus dans l'art.
On peut préparer les composés de formule 1
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décrit ou, de préférence, à partir d'une benzoylimidazolone-2 substituée par un radical alcoxy approprié, de préférence un radical méthoxy,dans la position de la substitution hydroxylique désirée.
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dazolone-2 selon des procédés appropriés quelconques connus dans l'art, tels que ceux décrits par R. L. Burwell dans "The Cleavage of
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réagissants de formule 5b et 5c ou pour permettre l'acylation des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 comme décrit ici sa ns acylation
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ou de formule -S02NH2, on peut utiliser un radical benzyle pour bloquer ces radicaux hydroxy ou amino qui seraient sinon réactifs. On peut éliminer ensuite le radical benzyle, par exemple par hydrogénolyse avec de l'hydrogène sur un catalyseur au palladium ou avec du sodium dans de l'ammoniac liquide.
Si on le désire, on peut substituer un ou deux des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkyle selon un procédé quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés, figure la réaction de l'aroylimidazolone-2, non substituée à l'azote, appropriée de l'invention avec une base et un agent d'alkylation en présence d'un solvant inerte. On peut citer comme exemples de bases appropriées à cette réaction.un hydrure tel que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de calcium, un carbonate ou un bicarbonate tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, un alcoolate tel que l'éthylate de sodium, ou, de préférence, un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium. On peut citer comme exemples d'agents d'alkylation appropriés à cette réac- <EMI ID=59.1>
mure de méthyle ou l'iodure de méthyle ou un sulfate de dialkyle tel que le sulfate de diméthyle. On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure
de méthylène, des composés aromatiques chlorés tels que le trichloro1,2,4 benzène, l'o-dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou, de préférence, des solvants aprotiq�s polaires tels que le diméthylformamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO). On laisse la réaction s'effectuer pendant environ
1 min à environ 1 h et la température peut être comprise entre environ
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qu'on désire que seul un des atomes d'azote de l'imidazulone-2 soit substitué par un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 1 équivalent- molaire, et avec environ 1 équivalent molaire d'un agent d'alkylation. Lorsqu'on opère selon ce procédé, on obtient deux isomères monoalkylés à l'azote. On peut séparer ces isomères selon des procédés classiques connus dans l'art, tels que la cristallisation fractionnée, la distillation fractionnée ou la chromatographie. Lorsqu'on désire que les deux atomes d'azote du cycle imidazolone-2 soient substitués par
un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 2 équivalents molaires et avec environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'un agent d'alkylation, de préférence environ 2 équivalents molaires. Enfin, tout substituant réactif des cycles aroyle éventuellement présent peut être alkylé simultanément. Par
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et pipé ra z in y 1 e- non substitué, ils sont alkylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut, pour éviter l'alkylation des substituants du cycle aroyle, utiliser des groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art.; par exemple,
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puis le débloquer par hydrogénolyse.
Lorsqu'on le désire, on peut substituer les atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkylcarbonyle selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés figure la réaction des aroylimidazolones-2 non substituées
à l'azote de l'invention avec un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'-isopropionyle ou le chlorure de butanoyle. Normalement, dans les réactions d'acylation utilisant des halogénures d'acyle, on emploie un fixateur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine pour éliminer tout hydracide halogéné lors de sa formation. De plus, on peut utiliser au lieu des halogénures d'acyle l'acide libre ou l'anhydride d'acide correspondants.
On effectue généralement les réactions d'acylation sans ajouter de solvant, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque, par exemple des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne ou des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène. On laisse les réactions s'effectuer pendant environ 1 min à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à environ 10 h, et la température peut être comprise entre environ -78[deg.]C et environ 150[deg.]C et, de préférence, entre 0 et 100[deg.]C. Enfin, tout substituant réactif du cycle aroyle éventuellement pré-
<EMI ID=63.1> acylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut éviter l'acylation des substituants du cycle benzoyle par emploi de groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art; par
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puis le débloquer par hydrogénolyse.
On peut préparer les sels de métal alcalin,
de métal alcalino-terreux, de métal de transition, de métal du groupe principal, d'ammonium ou d'ammonium organique des aroylimidazolones-2 de l'invention à partir d'un sel basique de métal ou d'ammonium correspondant, par exemple un alcoolate comme le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou un carbonate tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de zinc, le carbonate de magnésium ou le bicarbonate de sodium. On peut effectuer ces réactions avec ou
sans solvant. Des solvants appropriés sont, par exemple, des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le propanol
ou le butanol, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne,-e t des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone.
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peut être comprise entre environ -78[deg.]C et environ 150[deg.]C et, de préférence, entre environ 0 et environ 25[deg.]C.
Les chlorures d'aroyle ou les acides carboxyliques correspondants qui sont nécessaires à l'acylation de FriedelCrafts de l'invention sont généralement connus dans l'art ou peuvent être préparés selon des procédés analogues. On peut préparer les imi-
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procédés décrits par R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem.
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n[deg.] 2 441 933 ou selon des adaptations de ces procédés.
On peut utiliser les composés de formule généra le 1 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris l'asystolie, l'insuffisance cardiaque rétrograde, l'insuffisance cardiaque antérograde, l'insuffisance ventriculaire gauche ou l'insuffisance ventriculaire droite, ou pour le traitement de tout autre état nécessitant le renforcement de l'action du coeur par un cardiotonique. A de nombreux égards, l'action des composés de l'invention est semblable à celle de la digitale. On peut également utiliser les composés de formule 1 pour traiter une hypertension, y compris l'hypertension primitive ou essentielle, l'hypertension hormonale, l'hypertension rénale et l'hypertension chimique. Enfin, on peut utiliser les composés de formule générale 1 cornue antithrombotiques.
Ils agissent sur la coagulation du sang pour éviter l'agglutination des plaquettes sanguines qui joue un rôle prédominant dans les états thrombotiques à
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et d'invalidité.
On peut administrer les composés de l'invention de diverses façons pour obtenir l'effet désiré. On peut administrer les composés seuls ou sous forme de préparations pharmaceutiques aux patients à traiter, par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intraveineuse ou intramusculaire. La quantité de composé à administrer varie avec la gravité de t'hypertension, de l'insuffisance cardiaque ou de la thrombose sanguine et le mode d'administration. Pour l'admi-
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corporel par jour et, de préférence, entre environ 50 et environ
150 mg/kg de poids corporel par jour.
Pour l'administration parentérale, la quantité antihypertensive efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0,01 et environ 150 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 1,0 et environ 10,0 mg/kg de poids corporel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité cardiotonique efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0, 1 et environ 500 mg/kg de poids corporel par jour et, de
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rel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité anticoagulante efficace d'ingrédient actif est comprise entre environ 0,1 et environ 1000 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 1 et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour.
Une dose unitaire pour l'administration orale
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unitaire pour l'administration parentérale peut contenir, par exemple, 5 à 50 mg d'ingrédient actif. Il peut être souhaitable d'effectuer des administration journalières répétées des composés et elles dépendent de l'état du patient et du mode d'administration.
On entend ici par "patient" un animal à sang chaud,par exemple des oiseaux tels que les poulets et les dindes,et des mammifères, tels que les primates, l'homme, les moutons, les chevaux, les bovins, les porcs, les chiens, les chats, les rats et les souris.
Pour l'administration orale, on peut présenter les composés sous forme de préparations solides ou liquides telles que des capsules, des pilules, des comprimés, des pastilles, des solutions, des suspensions ou des émulsions. Les formes solides d'administration unitaires peuvent être des capsules telles que
des capsules ordinaires en gélatine contenant, par exemple, des lubrifiants et une charge inerte telle que le lactose, le saccharose,et l'amidon de mais.' Selon un autre mode de réalisation, on peut façonner les composés de formule générale 1 en comprimés avec des bases classiques, telles que du lactose, du saccharose et de l'amidon de mais en combinaison avec des liants, tels que la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine, des agents de désintégration tels que l'amidon de pommes de terre ou l'acide alginique
et un lubrifiant tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnés ium.
Pour l'administration parentérale, on peut administrer des solutions ou suspensions injectables du composé
dans un diluant convenant en physiologie avec un véhicule pharmaceutique qui peut être un liquide stérile, tel que l'eau ou une huile avec ou sans addition d'un agent tensioactif et d'autres adju-
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utiles dans ces préparations, les huiles de pétrole et les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja et l'huile minérale. En général, les véhicules liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables,
sont l'eau, le soluté salé, les solutions aqueuses de glucose et
de sucres apparentés, l'éthanol et des glycols tels que le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
On peut administrer les composés sous forme d'une injection à effet retardé ou d'un implant préparés pour permettre une libération prolongée de l'ingrédient actif. On peut façonner l'ingrédient actif en pastilles ou en petits cylindres destinés à être implantés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
On peut utiliser pour les implants des matières stériles telles que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple le Silastic,qui est un caoutchouc de silicone fabriqué par Dow-Corning Corporation.
On trouvera ci-après des exemples illustratifs de préparations pharmaceutiques utiles dans la pratique de l'invention.
Préparation pour comprimés
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Les exemples suivants illustrent l'emploi des composés de l'invention comme antihypertenseurs, cardiotoniques et anticoagulants.
EXEMPLE A
Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 comme antihypertenseur
On administre 100 mg/kg du composé indiqué par voie orale à six rats atteints d'hypertension spontanée. Cette dose provoque une diminution de 40 %'de la moyenne de la pression sanguine dans les 15 min qui suivent l'administration.
EXEMPLE B
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lone-2 comme cardiotonique
On provoque une insuffisance cardiaque chez un chien par administration de 20 mg/kg de pentabarbital sodique ou de
3 mg/kg de chlorhydrate de propanolol au sang perfusant le coeur. Après administration de l'un ou l'autre de ces dépresseurs cardiaques, la pression auriculaire droite s'accroît considérablement et le débit cardiaque diminue beaucoup. L'administration du composé de l'invention (1 mg/kg) supprime l'insuffisance comme le montre le retour au voisinage des valeurs initiales de la pression auriculaire droite et du débit cardiaque.
EXEMPLE C
Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 comme antithrombotique
Lorsqu'on ajoute de l'adénosine-diphosphate à du plasma humain citrate riche en plaquettes, il se produit une agglutination typique des plaquettes sanguines. Cependant, si l'on ajoute le composé indiqué au plasma humain citraté riche en plaquettes à des concentrations de 3, 10, 30 et 100 /ug/ml, puis qu'on ajoute l'adénosine-diphosphate, l'agglutination des plaquettes sanguines est inhibée respectivement à 33, 49, 82 et 98 %.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés de l'invention.
EXEMPLE 1
Dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A un mélange agité de 98,1 g (1 mole) de di-
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10 min, 266,7 g (2 moles) de chlorure d'aluminium anhydre et 500 ml de nitrobenzène puis 158,6 g (1 mole) de chlorure de p-fluorobenzoyle.
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pour obtenir 131 g du composé désiré. F. 289-292[deg.]C.
EXEMPLE 2
Dihvdro-1,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-S 2H-imidazolone-2
On agite à la température de reflux pendant
24 h une suspension de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de pipéridine. On évapore l'excès de pipéridine sous pression réduite et on recristallise deux fois le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir 11,9 g du composé désiré. F. 260-263[deg.]C.
EXEMPLE 3
Dihydro-1,3 méthyl-4 (morpholino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2
On reprend le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la pipéridine par la morpholine pour obtenir le composé désiré. F. 283-286[deg.]C.
EXEMPLE 4
Dihydro-1,3 (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
On chauffe dans une bombe sous pression à
130-135[deg.]C pendant 22 h un mélange de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, 100 ml d'une solution aqueuse à 30 % de diméthylamine et 200 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on recueille le solide et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé
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EXEMPLE 5
Dihydro-1.3 (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A 26 g (0,23 mole) de chlorhydrate de pyridine fondu à 200-205[deg.]C, on ajoute 5,3 g (0,023 mole) de dihydro-1,3
(méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et on agite mécaniquement le mélange pendant 30 min. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace. On lave le précipité avec de l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol
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EXEMPLE 6
Dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2
On chauffe à reflux pendant 4 h une solution
de 25,0 g d'acide méthylthio-4 benzoïque et 22 ml de chlorure ie thionyle dans 50 ml de benzène. On évapore l'excès de réactif et le solvant et on soumet le résidu à trois distillations azéotropes avec
du benzène pour éliminer tout le chlorure de thionyle. On ajoute goutte à goutte le résidu à un mélange de 11,8 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidszolone-2, 40,0 g de chlorure d'aluminium anhydre
et 100 ml de nitrobenzène. On agite le mélange obtenu à 6O-65[deg.]C pendant 5 h, on verse sur de la glace, on recueille le précipité formé, on lave à l'éther éthylique et à l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé désiré ;
F. 255-258[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 7
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nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 34,2 g de chlorure de pméthoxybenzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide' chlorhydrique 2N et de glace, on lave trois fois à l'éther éthylique et
on recristallise le solide obtenu dans un mélange d'isopropanol
et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 257-258[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 8
Sel de sodium de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himida2olone-2
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lant jusqu'à homogénéité, on filtre et on évapore à sec. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol pour obtenir le composé désiré. F. 280-282[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 9
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A une solution de 3,0 g de méthyl-4 imidazolone-2 et 8,0 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 4,6 g de chlorure de benzoyle. On chauffe la solution à 60[deg.]C pendant 4 h, on verse sur de l'eau glacée, on met en suspension avec de l'éther, on filtre les matières solides obtenues
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EXEMPLE 10
Dihydro-1,3 méthyl-4 (thénoyl-2)-5 2H-imidazolone-2
A une solution de 7,3 g de méthyl-4 imidazolone-2 et 10,8 g de chlorure d'aluminium dans 150 ml de nitrobenzène, on
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pendant 3 h, on refroidit et on verse sur de l'eau glacée. On extrait la portion organique dans l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore le solvant organique pour obtenir le composé désiré.
F. 212-215[deg.]C.
EXEMPLE 11
Dihydro-1,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2
A une solution de 6,5 g de dihydro-1,3 méthyl-4
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nitrobenzène, on ajoute par portions 17,6 g de chlorure de diméthoxy-
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et on verse sur de l'eau glacée. On filtre les solides gommeux et on recristallise deux fois dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 257-259[deg.]C.
EXEMPLE 12
Dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A une suspension de 8,9 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2 et 24,0 g de chlorure d'aluminium dans
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et on verse sur de l'eau glacée. On filtre la matière solide et on recristallise deux fois dans l'alcool méthylique pour obtenir le composé désiré. F. 214-216[deg.]C.
EXEMPLE 13
Dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2
Dans 50 ml de nitrobenzène, on combine 13,3 g de chlorure d'aluminium, 4,2 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2 et
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et on le verse sur de l'eau glacée. On sépare les matières solides par filtration, on lave à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le composé désiré.
F. 339-342[deg.]C.
EXEMPLE 14
Benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2
A 51 ml de nitrobenzène, on ajoute 1,68 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 5,3 g de chlorure d'aluminium et 3,1 g
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on le verse dans de l'eau glacée. On sépare les solides par filtration, on lave à l'éther et en recristallise deux fois dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau pour obtenir le composé
désiré. F. 329-330"C.
EXEMPLE 15
Dihydro-1,3 furoyl-4 2H-imidazolone-2
A 50 ml de nitrobenzène, en ajoute 4,2 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 13,3 g de chlorure d'aluminium et 7,2 g de chlorure de furoyle. On agite le mélange à 60[deg.]C pendant 3 h et
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à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 318-321[deg.]C.
EXEMPLE 16
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A 5,13 g de dihydro-1,3 mêthyl-4 2H-imidazolone-2 et 7,98 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 80 ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 10,60 g de chlorure de méthylènedioxy-3�4 benzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et de glace, on lave trois fois avec de l'éther éthylique et on recueille le solide obtenu qui est le composé désiré.
F. 293-296[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 17
Dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 triméthyl-1,3,5 2H-imidazolone-2
Dans 120 ml de DMSO, on introduit 15,2 g d'hydroxyde de potassium en poudre, 8,0 g du sel de sodium de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et
19,5 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 60 min et on le verse dans 800 ml d'eau. On extrait par le chlorure de méthylène pour obtenir un solide que l'on cristal- <EMI ID=91.1>
A 2,0 g de dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de DMSO, on ajoute 0,288 g d'hydrure de sodium et 1,22 g d'iodure de mé thyle. On agite le mélange à 22[deg.]C pendant 30 min, on le verse dans du chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. On sèche le solvant et on évapore pour obtenir une huile que l'on triture avec du chloroforme pour obtenir
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RMN : N-méthyle ; singulet à 3,2 ppm.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
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où Ar représente un radical furyle-2, thiényle-2, phényle, phényle
<EMI ID=95.1>
un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes
de carbone, un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant
1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur droit ou
ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, <EMI ID=96.1> un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur droit ou ramifié
comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de carbone ou, lorsque X3 est en position
<EMI ID=97.1>
éventuellement substitué par un ou deux radicaux méthyle; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur droit ou
ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à
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et leurs sels convenant en pharmacie.