MC593A1

MC593A1 - Nouveaux benzène sulfonyl-semicarbazides et leur préparation

Info

Publication number: MC593A1
Application number: MC619A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-05-06
Filing date: 1966-05-05
Publication date: 1967-01-31
Also published as: CH512448A; DK119974B; NL6605654A; BR6679318D0; CH535212A; IS808B6; AT265304B; SE337377B; FR5655M; LU51043A1; AT265305B; FI46842C; AT265306B; FI46842B; OA02226A; ES326334A1; IL25534A; BE680661A; AT268304B; FR1478953A

Description

619.éT:fs j

CAS : Fw 4753 B

'3KA! 5 1/ H

BREVET D'INVENTION

Nouveaux benzène-sulfonyl-semicarbazides et leur préparation.

Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule I

a) un reste phényle qui peut porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyles, alcényles, alcoxy, alcényloxy ou alcoxy-alcoxy inférieurs, ou les atomes d'halogènes, ou un groupe méthylène-dioxy ou trifluoro-méthyle,

b) un reste thiophène qui peut porter un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyles,

dans laquelle R représente

-2 -

alcoxy, alcényloxy, aieoxy-alcoxy, phényl-alcoxy ou aryles inférieurs, ou -une chaîne polyméthylénique contenant 3 ou 4 atomes de carbone et 5 qui est liée par ses deux bouts au reste thiophène,

c) un reste furyle éventuellement por teur d'un groupe méthyle ou d'un atome d'halogène, 10 d) un reste phényle qui peut porter tin groupe alkyle ou aieoxy inférieur ou un atome d'halogène et qui est relié au groupe carbonyle par une chaîne alkylénique contenant de 1 15 à 4 atomes de carbone, éventuelle ment insaturée et/ou ramifiée,

chaîne dans laquelle un groupe -CHg- peut être remplacé par un atome d'oxygène, 20 e) un reste cyclohexyle ou cyclohexényle,

ou f) un reste alkyle contenant de 1 à 11

atomes de carbone et qui peut être non saturé,

25 Y représente un groupe -CHg-CHg- ou -CHg-CH-

CH3

Hj représente a) un reste alkylène-imino contenant de 30 3 à 7 atomes de carbone, dont la fv

\

chaîne alkylénique peut porter de 2 à 4- groupes méthyles ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, ou dont la chaîne alkylénique, lorsqu'lle contient 5 atomes de carbone, peut être non saturée ou peut contenir un groupe endo-alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ce dernier pouvant aussi porter un groupe alkyle ou alcoxy inférieur,

b) le reste -N dans lequel Ri et

*2

Eg représentent chacun un groupe alkyle inférieur, Rg pouvant représenter aussi un groupe benzyle,

ainsi que les sels que forment ces composés avec des acides ou des bases.

La Demanderesse à trouvé que les composés de formule I et leurs sels, ont de précieuses propriétés pharmacologiques, en ce sens qu'ils exercent une action hypoglycémiante puissante et, surtout, de longue durée.

La présente invention concerne également un procédé de préparation des benzène-suif onyl-semicarbazide s spécifiés ci-dessus, procédé qui comprend des méthodes chimiques bien connues dans la synthèse de composés de ce genre. On pourra, par exemple, avoir recours à l'une ou à l'autre des méthodes exposées ci-après. çv

On fait réagir des benzèné-sulfonamides portant le groupement R-CO-NH-Y-, avantageusement sous forme de leurs sels, avec des esters d'acides imino-carbamiques, des esters d'acides imino-thiocarbamiques ou des imino-urées contenant,comme reste imino, le groupe R/|.

On fait réagir des hydrazines répondant à la formule R^-NHg, ou leurs sels, aveo des isocyanates de benzène-suifonyles, des esters d'acides "benzène-suifonyl-carbamiques où benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques ou des benzène-suifonyl-urées, tous portant le groupement R-CO-NH-Y-.

On fait réagir des benzène-suifochlorures portant le groupement R-CO-NH-Y- avec des urées portant le substituant R^.

On hydrolyse des éthers de benzène-sulfo-nyl-iso-semicarbazides, des éthers de benzène-suifonyl-isothio-semicarbazides ou des acides benzène-sulfonyl-imino-paraba-niques.

Dans des benzène-suifonyl-thio-semicarbazidea répondant à la formule on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène.

R-CO-NH-Y

■S02- NH-CS-NH-ÎL,

f) On introduit, éventuellement par étapes,

le reste R-CO- dans des benzène-sulfonyl-semicarbazides répandant à la formule

HgN~Y-^ ^^-SOg-NH-CO-NH-R^

par acylation.

On peut ensuite traiter les benzène-sulfonyl-semicarbazides obtenus par des • . . .■ ' organiques ou/

agents alcalins ou par des acides/minéraux afin de les convertir en sels.

Comme semicarbazides ou imino-urées pour les synthèses mentionnées sous a) on peut utiliser des composés répondant à la formule R^-HH-CO-KHg ou des composés acylés répondant à la formule R^-NH-CO-NH-acyle dans laquelle "acyle" désigne un reste d'acide aliphatique ou aromatique, de préférence à bas poids moléculaire, ou des diphényl-semicarbazides répondant à la formule Ryj-KH-CO-N(Cgfi^)g, dans laquelle les groupes phényles peuvent porter des substituants ou être liés l'un à l'autre directement ou par un groupe formant pont, ou des carbohydrazides N.N'-di-substitués répondant à la formule R^ -NH-CO-NH-R/j.

Comme halogénures d'acide benzène-suif onyl-carbamiques on utilise, en premier lieu, les chlorures» On peut, en outre, transformer aussi des benzène-suifonyl-urées correspondantes qui sont dépourvues de substituant du côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou qui

peuvent porter un ou deux substituants, lesquels sont choisis parmi les restes alkyles ou aryles»

en les composés, finals par réaction avec des hydrazines répondant à la formule E^-SHg, le cas échant sous forme de leurs sels. Au lieu du benzène-sulfonyl-urées substituées de la manière aussi/

décrite ci-dessus, on peut/utiliser des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées Correspondantes ou des "bis-(benzène-sulfonyl)-urées correspondantes. On peut traiter, par exemple* des composés de ce genre par des hydrazines répondant on/

à la formule R/j-NHg et/peut chauffer les sels obtenus à des températures élevées, de préférence d'au moins 80°0.

Les esters d'acides imino-carba-miques ou benzène-sulfonyl-carbamiques mentionnés ainsi que les thio-esters correspondants contiennent, avantageusement, dans la composante d'ester, un reste alkyle ou phényle à bas poids moléculaire.

Les éthers de benzène-sulfonyl-isosemicarbazides ou -isothiosemicarbazides et les acides parabaniques, utilisés aussi comme corps de départ, peuvent être obtenus par réaction des éthers d'isosemicarbazides, des éthers d'isothio-semicarbazides ou des acides parabaniques correspondants avec des benzène-suif ochlorur es correspondants. De même, on obtient d'abord des éthers de benzène-suifonyl-thio-semicarbazides par dé suif virât ion des

benzène-suifonyl-thio-semicarbazides et on transforme ensuite ces éthers en benzène-suifonyl-semicarbazides par hydrolyse.

Il peut arriver, selon la nature du groupe E-CO-, que l'un ou l'autre de ces procédés ne convienne! pas ou, du moins, nécessite des mesures spéciales destinées à protéger les groupes actifs. Ce genre de situation, relativement rare, apparaîtra immédiatement au spécialiste qui n'aura aucune peine à remplacer la méthode défectueuse par une autre plus fructueuse.

Les formes de réalisation du présent procédé sont, en général, extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réac-tionnelles et elles peuvent être adaptées à chaque cas particulier. On peut, par exemple, opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à des températures élevées.

Les corps de départ à utiliser comprennent des composés contenant un reste benzénique porteur du substituant R-CO-NH-Y-.

Comme exemple de reste R on mentionnera les groupes suivants :

- 9 -

CHjO

gh5o

DL

Cl

0g2h5

DL

oi-l

! I

oh,

CH-

o-

ch-,

ch2-ch2-

^^-CH=CH-

c-ch, ! £ CHX

f\0-ch-

\=/ »

ch7

oh,

- 10 -

"•"O"

ch,

ch

ch5- c2h5- ^ch- oh3-oh2-ch2- ch5-(ch2)3-ch2-ch,

ch5-(ch2)5-ch2-

ch5-(0h2)7-ch2- ch2=ch- ch5-ch=ch (/ v

CH-v-

F

0!^ o2h5o// V>—ch2

peut désigner,, par exemple :

-n

^ch3 \

ch2-ch5

/CH5

CH^

ch3

-n

^ch3

C4H9(n)

-H

/

0h2-ch2-0h5 ch2-ch2-ch5

-f

/CH3

■ch2-

^CIi2

J^CH

h3C

' XCH3

-N

/CH2-?H2

NîHg-GHg ch2-oh2n

-< .CH2

^ch2-CH£

^CHp-CHp -il ch-cha

N/TTT rtTT '

sch2-ch2

cho-0hn

/ 2 \

-n' ch ch2-CH^

\

Nru

.CH—-CHrv /\ *\

CH2

ch—ch2

y ch2-ch2-ch2

\

-ir ch0

\ / 2

ch2-ch2-ch2/

Les dérivés des benzène-sulfonyl-semicarbazides conformes à l'invention se signalent par une action hypoglycémiante puissante et de longue durée. Il en est ainsi surtout pour les composés dans lesquels R signifie un reste phényle portant un groupe alcoxy en position 2.

Pour établir l'action hypoglycémiante des produits conformes à l'invention, exercée par exemple sur le lapin, on administre ceux-ci per os à la dose de 10 mg/kg et on mesure la glycémie pendant une période assez longue par la méthode classique de Hagedorn-Jensen. Le tableau suivant donne les valeurs de à'activité hypoglycémiante de certains des composés conformes à la présente invention.

- 12 -

TABLEAU

t

Composé

Abaissement de la glycémie chez le lapin, après administration de 10 mg/kg par voie buccale, après

3h ! 24 h î 48h • •

- t

Valeur limite inférieure de l'action hy-poglycénûante chez le lapin en mg/kg

4~[4—( (3-<C (3-phényl-propionamido >-éthyl )-benzène-suifonyl]-1.1-p ent amé thylène-s emi-carbazide

26 %

22 %

j

0,15

t

4—[4-( |3~<£.2-propoxy-benzamidoJ> -éthyl)-benzène-suifonyl]-1.1-("îf-méthy1-pentamé-thylène)-semicarbazide

17 %

4-2 %

-

0,07 ;

[4_(2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sul-fonylJ-1.1-pentamé-thylène-semicarbazide

32 %

20 %

-

0,2 :

. 4— [4—( (3~<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-é thyl)-benz ène-suifo-nylj-1.1-hexaméthylène semicarbazide

28 %

22 %

31 %

0,06 :

4~[4—( (3~< 2-méthoxy-4~chlorobenzamido > -é thyl)-b enz ène-suif o-nyl]-1.1-( ^-méthyl-p ent amé thyl ène )-semi-carbazide

26 %

29 %

7 %

0,15 j

4—[4~( 0-< 2-méthoxy-

5-méthyl-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfo-nylj-1.1 -( <f-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide

30 %

35 %

-

0,05 ;

4-[4—( (3-<C 2-méthoxy-é t hoxy-5-mé thy 1-b enz a— mido>-éthyl)-benzène-' sulfonyl]-1.1-( T-mé-thyl-pentaméthylène)-semicarbazide

25 %

31 %

-

0,2 ;

4— [4— ( p-<C 2-méthoxy-b enz amido > - é thyl ) -benzène-suifonylJ-1.1-p ent amé thylène-s emi-carbazide

20 %

7 %

•

°,3 ;

•

A titre comparatif, rappelons que la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée, composé bien connu comme antidiabétique à prendre par la bouche, ne provoque plus aucun abaissement de la glycémie lorsqu'elle est administrée au lapin à la dose de 25 mg/kg.

La principale appliôation des nouveaux composés est donc la fabrication de médicaments hypoglycémiants administrables par la voie orale pour le traitement du diabète sucré.

Pour cela, les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent à la formation de sels. On peut utiliser pour cette i

formation de sels, par exemple, des agents alcalins, comme les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates des métaux alcalins ou alcalino-terreux, et aussi des acides physiolo-giquement tolérés. Le médicament en question pourra être présenté sous forme de comprimés contenant, en plus des composés actifs conformes à l'invention, des véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, l'adragante, le stéarate de magnésium, etc...

Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. Vj

-14-

EXEMPLE 1 :

a) 4-/]5-<3-chloro-benzamidq>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1 • 1 -pentaméthylène-semicarbazide.

On met en suspension 10 g de N-£~"4-(0-<^ 3-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-carbamate de méthyle (point de fusion : 173 -175°0) dans 100 ml de dioxanne et on ajoute en agitant 2,8 g de 1.1-pentaméthylène-hydrazine. On chauffe le mélange à 120 - 130°C pendant une heure : le méthanol qui se forme lors de la réaction distille avec peu de dioxanne. Au cours du refroidissement, le 4-^~"4-(3-<^3-chloro-benzamido ^>-é thyl)-benzène-suif onyl_J7-1.1-pentaméthylèhe-semicarbazide formé précipite sous forme cristalline et on le purifie en la. dissolvant dans de l'ammoniaque diluée et en le précipitant ensuite avec de l'acide acétique dilué. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide, le carbazide fond à 229-231°C (décomposition).

En opérant de manière analogue on obtient les composés suivants (le ou les solvants de cristallisation sont indiqués entre parenthèses)

b) le 4-/~4-(|3-<^ 3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-hexaméthylène-semi-carbazide qui fond à 207-209°0 en se décomposant (cristallisé dans méthanol/diméthylformamide) et c) le 4-/~4-(|3-<]3-chloro-benzamido>-

éthyl)-benzène-suifonyl_7-1-méthyl-1-benzyl-

' ' %

-15-

semicarbazide fondant à 112-114®C (décomposition) (méthanol/eau) ;

à partir du N-^"~4-0-<4-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle 5 fondant à 213-215°0

d) le 4-£~4- (f3-<4- chloro-benzamido >-éthyl )-benzène-sulf onyl__7-/l • 1 -penta-mé thylène-semicarbazide fondant à 220-223°0 (décomposition) (diméthylformamide/eau) et 10 e) le 4-^"~4-(|3-<4-chloro-benzamido

éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide fondant à 195-198°C (décomposition) (diméthylformamide/méthanol) ;

à partir du N-^~4-(3-<C4-fluoro-benzamido^>-15 éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle fondant à 194-196°0

f) le 4-^~~4-(|3-<^4-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifony1-7-1.1-penta-méthylène-semicarbazide fondant à 238-240°C (décomposition)

20 (méthanol/diméthylformaide) et g) le 4-/~*4-(0-<^4-fluoro-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide fondant à 208-210°C (décomposition) (dans méthanol/diméthylformamide) ; V

-16-

à partir du N-/~~4-(3-^3-méthyl-benzamid<5>-éthyl)-benzène-sulfony l_7-carbamate de méthyle fondant à 200-202°C

h) le 4-£~4-(3-<^3-méthyl-benzamido >-5 éthyl)-benzène-sulfony1J7-1.1-penta-méthylène-

semicarbazide fondant à 241-243°C (décomposition) (méthanol/diméthylformamide) et i) le 4-^""4-(j3-<r3-méthyl-benzamido^-éthyl )-benzène-sulf onyl_7-"l • "1 -hexamé thylène-

10 semicarbazide fondant à 209-211°C (méthanol/ diméthylformamide) ;

à partir du N-£~4-(3-<2-méthoxy-benzamido>~ éthyl)-benzène-sulfonylJ7"-carbamate de méthyle fondant à 174-176°C 15 Ô) le 4-/~4-0-<2-méthoxy-benzamido^>-

éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-penta-méthylène-semicarbazide fondant à 157-159°C (méthanol),

k) le 4-£~4-(3-<[2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-suifony1J7-1.1-hexaméthylène-20 semicarbazide qui fond à 155-157°C (méthanol) et 1) le 4-/~4-((3-<^ 2-mëthoxy-benzamidq>-éthyl)-benzène-suifony1_7~1.1-tétra-méthylène-semicarbazide qui fond à 172-174°C (méthanol/ diméthylformamide) ;

25 à partir du N-/""4-(p-<[3-méthoxy-benzamido]>-éthyl)-benzène-suifonyl__7~carbamate de méthyle qui fond à 173-175°C

-17-

i m) le 4-£~4--((3-<" 3-méthoxy-benzamido ]>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-1 • 1 -penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 230-232°C (décomposition) (méthanol/diméthylformamide) et 5 n) le 4-£~>4~(3-<C3-méthoxy-benzamido^>-

éthyl)-benzène-suifony1_7-1•1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 207-209° (décomposition) (diméthylformamide/méthanol) ;

à partir du N-/~4-(3-<C2-allyloxy-benzamido ^>~ 10 éthyl)-benzène-suif ony 1__7-carbamate de méthyle qui fond à 145-148°C

o) le 4-</~4-(3-<^2-allyloxy-benzamido^>~ éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1•1-penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 157-159°C (méthanol) ;

15 à partir du N-/~4-(p-<^ 2-méthoxy-5-méthyl-

benzami do ]^>-é thyl)-benzène-suif ony l_7-carbamate de méthyle qui fond à 175-177°C

p) le 4-^~~4- (P-<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido ^>-éthyl)-benzène-suifony1_7-1»1~ 20 penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 176— 178°0 (décomposition)(méthanol)

à partir du N-/~4-(3-<[ P-phényl-propionamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 137-139°C 25 q) le (p-<[ 3-pbényl-propionamido ^>-

éthyl)-benzène-suifony 1_7-1•1-penta-méthylène-semicarbàzide qui fond à 173~175°0 (désomposition) (méthanol) j T)

-18-

à partir du 3-trifluorométhyl-

benzamido^>-éthyl)-benzène-suif ony l_7-carbamate de méthyle qui fond à 178-180°0

r) le 4-^~4-(0-< 3•-t^ifluorométhyl-5 benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-/' •1-

penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 209-211°0 (décomposition) (méthanol/diméthylforma-mide) et s) le 4-£""4-(|3-<[ 3-trifluorométhyl-10 benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-1.1-

hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 201-202°0 (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-£~4-0-<C 3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido >-éthyl)-benzène-suifony1_7-15 carbamate de méthyle qui fond à 226-228°C (décomposition)

t) le ■4-^""4-(|3-<^ 3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido ^>-éthyl)-benzène-sulf onyl_/-1.1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 202— 20 204°C (méthanol/diméthylformamide) et u) le 4-<£"4-(P-<^ 3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido]>-éthyl)-benzène-sulf onyl__7-1.1 -hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 181-182°C (méthanol/diméthylformamide) ;

25

à partir du 4- ( (3-<[ phénoxy-ac é t amido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 136-138°C VN

-19-

v) le 4~£~4-((3-<phénoxy-acétamido>~ éthyl)-beBzène-suifony1_7-1 • 1 -penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 150-151°C (méthanol), w) le 4-/"~4-(|3-<-phénoxy-acétamido>-éthyl)-benzène-suifony 1_/-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 111-1130C (méthanol) et x) le 4-^~~4-(|3-<^phénoxy-acétamido é thyl ) -b e nz è ne - sul f ony 1__7-1.1-(3 -mé thyl -p ent a-méthylène)-semicarbazide qui fond à 153-/'55®0 (méthanol) ;

à partir du N-/~4-(|3-< 3-phényl-propionamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-carbamàte de méthyle qui fond à 142-144°C

y) le 4-^/~4- ((3-<^ p-phényl-propionamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 148-150°C (méthanol),

z) le 4-£"*4-( 3-<[ -3-phényl-propionamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl_/-1.1-té tra-mé thylène-semicarbazide qui fond à 167-Î68°C -(méthanol),

aa) le 4-i/~4-({3-<[ P-phényl-propionamido^-éthyl ) -benzène-suif onylJ7-1 -mé thyl-1 -benzyl-semicarbazide qui i;ond à 158-160°6 (méthanol) et ab) le 4-^f"4-(3-<J3-phényl-propionamido^>-éthyl)-benzène-suifonyi_7-1.1-(3-méthyl-penta-mé thylène)-semicarbazide qui fond à 180-18?°C (méthanol) ; ^

-20-

à partir du N-^"~4—(3-<C çinnamoyl-amido ^>-é thyl)~ benzène-sulfonyl__7-carbaiaate de méthyle qui fond à 198-200°C

ac) le 4—^~4--(3-<[ cinnamoyl-araido^>-5 éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3~mé thyl-penta-méthylène-semicarbazide qui fond à "198-200° 0 (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-/~4~((3-<^3-tétrahydro-benzanido^>-éthyl)-benzène-suifonyl__7-carbamate de méthyle 10 qui fond à 151-153°0

ad) le 4—4— ( (3-<^3 -té trahydr o -b enzamido>-é thyl)-benzène-sulfonyl_7 -1.1-hexaméthylène -semicarbazide qui fond- à 170-17*1 °C (décomposition) (méthanol) et 15 ae) le 4—/f"4~(3-<^3-tétrahydro-benzamido^>-

éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3-méthyl-penta-méthylène)-semicarbazide qui fond à 184—186°0 (décomposition) (méthanol) ;

à partir du N-£"~4~(3-<^3-trifluoro-méthyl-20 benzamido]>-é t&yl ) -benzène-suif onylJ7-carbamate de'méthyle qui fond à 178—1-80°0

af) le 4~^~4—(P-<[ 3-trifluoro-méthyl-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulf onyl_7-1.1-

-21-

(3-méthyl-penta-méthylène)-semicarbazide qui fond à 222-224°0 (méthanol/diméthylformamide) j

à partir du N-/~4-(|3-< 3-fluoro-benzamido.>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbanate de méthyle 5 qui fond à 184-186°C

ag) le 4-^"~4-(|3-< 3-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl<_7-1.1-penta-mé thylène-semicarbazide qui fond à 210-212°0 (avec décomposition) (méthanol/diméthylformamide), 10 ah) le 4-^~"4-(|3-<^3-fluoro-benzamido]>-

éthyl)-benzène-sulf onyl__7-1 • 1 -hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 198-200°C (méthanol) et

-22-

ai) le 4-^"~4-( p-<3-fluoro-benzamido >-éthyl)-benzènesuifony1_7-1 .l-tétraméthylène-semi-carbazide qui fond à 200 - 202°C (dans méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-/~4-(p 3-chloro~benzamido^>-éthyl)-benzènesulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 173 - 175°C.

aj) Le 4-/"~4-( P-<^3-ohloro-benzamido ]>-éthyl )-

benzènesulf onyl_7-1.1-0 -méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 210 - 211 °G (dans méthanol/diméthylformamide) et aie) le 4-/""4-( p -<^3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzènesulfonyl_7-1-méthyl-1-isopropyl-semicarbazide qui fond à 176 - 177°C (dans méthanol/diméthylformamide) ;

à.partir du N-^~4-(P -<^4-fluoro-benzamido ^>-éthyl)-benzènesulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 194 - 196°C.

al) Le 4-j/~4-(P -<^4-fluoro-benzamido}>-éthyl)-

benz ène suif onyl_7-1.1-(3-méthyl-pentaméthylènz )-semicarbazide qui fond à 215 - 217°C (déc.)

(dans méthanol/diméthylf ormamide) ;

à partir du N-/~4-(p-capronamido-éthyl)-benzène-sulfony1_7-carbamate de méthyle qui fond à 113 - 115°C. am) Le 4-/~4—( p -capronamido-éthyl)-benzènesulfonyl7— 1.1-(3-méthyl-pentaméthylène )-semicarbai5.ide qui fond à 163 - 165°C ( dans méthanol) ;

-23-

10

15 *

20

à partir du N-/~4-( p -<C 3-éthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 163 - 165°C.

an) Le 4-/~4-( p-«C 3-éthoxy-thiophène-2-carbona-mido ]>-éthyl)-benzènesulf onyl_7-1•1-penta-méthylène-semicarbazide qui fond à 159 -161 °C (méthanoï} et ao) le 4-/~4-( p-<C3-éthoxy-thiophène-2-carbo-namido^>-éthyl)-benzènesulfonyl_7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 152 - 153°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4-( p 3-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 173 - 175°C.

ap) le 4-/""4-( P"-<^3-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl_7-1.1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 237 - 239°C (déc.) (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-/~4-( p -<^ 2-éthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl^Z-carbamate de méthyle qui fond à 172 - 174°C.

aq) Le 4-/~4-(p -<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-i.1-pentaméthylène-semi-carbazide qui fond à 153 - 154°C (méthanol). ar) Le 4-/"~4-( p-<^2-éthoxy-benzamido>-éthyl)-^ benzène-suifonyl_7-1.1 -hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 135 - 137°C (méthanol) et as) le 4-/~4-( p -<^ 2-éthoxy-benzamido^>-éthy])-

-24-

benzène-suifony1_7-1•1-(1-méthyl-pentamé-thylène)-semicarbazide qui fond à 137 - 139°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4-( P -<^2-propoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 159 - 161°C.

at) Le 4-/~4~( 32-propoxy-benzamido-;> éthyl)-benzène-sulfonyl__7-1 • 1—(3-méthyl-pentamé-thylène)-semicarbazide qui fond à 171 -173°C (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-/~4-( 3 2-méthoxy-5-chloro-benza-mido 3>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 189 - 192°C.

au) Le 4-/~4-( 3-<[ 2-méthoxy-5-chloro-benza-mido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1•1-pen-taméthylène-semicarbazide qui fond à 164 - 166°C (méthanol) et av) Le 4-/~4-(3 -<^2-méthoxy-5-chloro-benzamid§>-éthyl)-benzène-sulf onyl__7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 161 - 163°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4-( 3 - <[2-méthoxy-4-chloro-benza-mido^>-éthyl)-tenzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 178 - 180°C.

aw) Le 4-/~4-( 3 - <^2-méthoxy-4-chloro-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 177 - 179°C (méthanol) ; V

-25-

à partir du N-^~4-(p-<^2-méthoxy-3-chlorobenza-mido^> -é thy1)-benz ène-sulfonyl_7-carbamat e de méthyle qui fond à 151 - 153°C.

ax) le 4-/~4-( p -<^2-méthoxy-3-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-1 • 1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 173 - 175°C • (méthanol) ;

à partir du N-/~4- ( p -<3-éthoxy-benzamido}>-éthyl)-benzène-sulfohyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 165 - 167°C.

ay) Le 4-/~4-( p -<^3-éthoxy-benzamido>-éthyl)-benz ène-sulf ony 1_7-1 • 1-pentàméthylène-semicarbazide qui fond à 207 - 208°C (déc.) (méthanol/diméthylformamide).

az) Le 4-/~4-( p-<^3-éthoxy-benz amido ]>-éthyl)-benzène-sulf onyl__7-1 • 1-hexaméthylène-semi-carbazide qui fond à 177 - 179°C (méthanol/ diméthylformamide) et ba) Le 4-/*"4- (p 3-éthoxy-benzamido]>-éthyl)-benzène-suif onyl_7-1 • 1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 224 - 226°C (déc.) (méthanol/diméthylformamide) ;

à partir du N-/~"4-(p -<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 175 - 177°0.

bb) Le 4-/"*4-( p -<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfony1_7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 155 - 157°C (méthanol) et

-26-

bc) Le 4-/~4-( 3 -<^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-suifony1_7-1. 1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 176.- 178°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4-.( 3 -<^ 2- 3 -méthoxy-éthoxy-benza-mido^-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 123 - 125°C.

bd) Le 4-/"4-( 3 -<C 2- 3 -méthoxy-éthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfony1_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à.143 - 145°C (méthanol) et be) le 4-/~"4-( 3-<^2- -méthoxy-éthoxy-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1 • 1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à

157 - 159°C (méthanol) ;

à partir du N-/""4-(3 -<^ 2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 203 - 205°C.

M) Le 4-/~4-( 3 -<^2-éthoxy-5-chloro-benzamido^»-éthyl)-benz ène-sulfonyl_7-1•1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 163 - 165°C (méthanol) et bg) le 4-/~4-( 3 -<l 2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à164-166°0 ^ (méthanol) ; )

à partir du N-/"*4—(P -<^2-méthoxy-3-méthyl-benza-mido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7'rCar^ama"te méthyle qui fond à 153 - 155c0.

bh) le 4~/~4~(p -<^ 2-méthoxy-3-méthyl-benzamid9>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3~méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à

170 - 172°C (méthanol) j

à partir du' N-/~4—( 3 -<"2-p -méthoxy-éthoxy-5-méthyl-benz amido^>-éthyl)-benzène-sulfony1_7-carbamate de méthyle qui fond à 160 - 162°C.

bi) Le 4~/""4-(P -<^ 2- p-méthoxy-éthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-berizène-sulfonyl_7-1 • 1-

(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 151 - 153°C (méthanol) ;

à partir du N-/"4~(p -<^ 3-chloro-phénoxy-ac ét amido ^>~ éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 121 - 123°C.

bj) Le 4-/~4~(p -<[3-ûhloro-phénoxy-acétamido}>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3-méthyl-péntaméthylène)-semicarbazide qui fond à 106 - 108°C (déc.) (méthanol) ;

à partir du N-/~4~(p -4-chlorophényl-propiona-mido}>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 165 - 167°C.

bk) Le 4~/~4-( p -4-ehlorophényl-propionamido ]>-éthyl )-benzène-sulfonyl_7-1.1-pentaméthylène-

-28-

semicarbazide qui fond à 179 - 181°0 (déc.) (méthanol) et bl) le 4—/~4— ( P -<^-4-chlorophényl-propiona-mido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-0-5 méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond

à 163 - 165° (méthanol) ;

à partir du N-/~"4—(P-^^-chlorophényl-propiona-mido ^>-éthyl)-benzène-suifony1_7-c arbamat e de méthyle qui fond à 128 - 130°C.

10 bm) Le 4~/~4~( P-<P-3-chlorophényl-propiona-

mido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl>_7-1 • 1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 161 - 163°0 (méthanol) et bn) le 4-/5-(3 -<P-3-chlorophényl-propionamido^>-15 éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-(3-méthyl-

pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 137 - 159°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4~(P -<3«4--tétraméthylène-thio-phène-2-carbonaraidO ]>-éthyl)-benzène-suifony1_7-20 c arbamat e de méthyle qui fond à 194- - 196°C.

bo) Le 4—/~4—(P -<^3.4—tétraméthylène-thiophène-2-carbonamidoéthyl)-benzène-suifony1_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 14-9 - 151 °C (méthanol/diméthylformamide) et »25 bp) le 4~/~4-( P -<[3.4~tétraméthylène-thiophène-

2-carbonamido^>*-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1•1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 168 - 169°C (méthanol) ;

à partir du N-/~4- ( P-<^2-méthoxy-3.5-dichloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl_7-carbamate de méthyle qui fond à 187 - 188°C.

bq) Le 4-^~4-( P-<^2-méthoxy-3 • 5-dichloro-benza-mido - éthyl)-benz ène-sulfony1_7-1•1-(3-

méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 161 - 163°C (méthanol/diméthyl-

formamide) ;

#

à partir du N-/~4-(p - <2-méthoxy-benz amido >-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-carbamate d'éthyle qui fond à 168°C.

br) Lô 4-/~4~(p -<^2-méthoxy-benzamido >-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-( V-diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 155 - 157°C.

bs) La 4-/""4-(p -<[2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-(1-iso-norgranatanyl)-urée qui fond à 170 - 171°C.

bt) Le 4—/~4-(P -<[2-méthoxy-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulf onyl_7-1 • 1-(2.6-diméthyl-pentamé-thylène)-semicarbazide qui fond à 203 - 204°C. bu) Le 4-/~4~(p -<^2-méthoxy-benzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonylJ7-1.1-( P -pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 175 - 176°C.

bv) La N^-4-/~4-(p -<^2-méthoxy-benzamido]>-éthyl)-benz ène-suif ony 1_7-^-/""norgranatyl- ( 9 ) _7-urée qui fond à 190 - 191°C.

bw) La N^-4-/~4-( p 2-mé t hoxy-benz amido - éthyl ) -benz ène-suif ony 1_7-^-/"nort ropany 1- ( 8 ) _7-urée qui fond à 213 - 214°C.

bx) La N,|-4-/~4-(p 2-méthoxy-benzamido ^>-éthyl)-

- 30 -

15

20

25

a-benzène-sulfonyl]-Ng-(1.2.5.6-tétrahydro-pyridyl-1)-urée qui fond à 156-157°C-

de 1 ' acylamino-éthyl-benzène-suifonyl-carbamate de méthyle correspondant, les composés suivants :

by) Le 4- [4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl] -1.1-(a-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 185-186°.

bz) Le 4-[4-(P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benz ène-sulfonyl]-1.1-(a.a-diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 135°.

ca) Le 4-[4-(0-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(0.|3-diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 196-

197°.

cb) Le 4-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido]>— éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(p.B-diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 205-206°.

cc) Le 4-[4-(p-<^2.5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-((3. (3-diméthyl-triméth.ylène)-semicarbazide fondant à 198-199°.

cd) Le 4-[4-(3-<^2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-((3. p-diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 185°«

ce) Le 4-[4-(|3-<^2-méthoxy-6(fluoro-benzamido}>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(|3. p-diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 115°.

cf) Le 4-[4-(P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido2>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(p.3-diméthyl-

On obtient de façon analogue, à partir

- 31 -

pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 186°. cg) le 4--[4~(P-<^2-métho:xy-5-bromo-benzamido^>--é thyl)-benz ène-sulf ony 1]-1,1-(|3. [3-diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 188°.

5 ch.) Le 4—[4--((3-<^2.5-diniéthoxy-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonylj-1.1-(P.3-diméthyl-penta-méthylène)-semicarbazide fondant à 154—155°• ci) Le 4—[4~(P-<^4~chloro-benzamido^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl]-1. 1-(Y -mé thyl-pentamé thyl ène)' 10 semicarbazide fondant à 198-200°.

b enz ène-suifonyl]-1.1-(p-mé thy1-1 é tramé thylène ) -semicarbazide fondant à 161-162°.

ck) Le 4--C4--(P-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)~ 15 benzène-sulfonyl]-1.1-(a.a.a'.a'-tétraméthyl-

penta-méthylène)-semicarbazide.

cl) Le 4—[4—0-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(P-méthyl-penta-méthylène)-semicarbazide fondant à 167-168°. 20 cm) Le 4~[4— (P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-

éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-("Y~®thyl-penta-méthylène-semicarbazide fondant à 157-159°. en) Le 4— [4— (P-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(Y* Y-diméthyl-25 pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 191-

193°.

co) Le 4— [4— (p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(P-éthyl-penta-méthylène)-semicarbazide fondant à 180-181°.

- 32 -

cp) Le 4--[4--(|3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl}-1. 1-( Y-éthyl-penta-méthylène)-semicarbazide.

cq) Le 4~[4-~( |3-<^2-éthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1. 1-(3. |3-diméthyl-pentaméthylène-semicarbazide.

cr) Le 4~-[4~(3—<^2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^>— éthyl)-benzène-sulfonyl]-1. 1-( "Y-Y -diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 160-162 es) Le 4— [4— (|3-<^2-méthoxy-4~chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y". Y -diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 166-167 et) Le 4— [4—(3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-»( Y -Y" -diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide fondant à 182°. eu) Le 4-C4— ((3-<^2-éthoxy-5-chloro-benzène-sul-fonyl>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y*«Y -dimé thyl-pentamé thylène)-s emic arb az ide fon-dant à 162-165°.

cv) Le 4~ [4~(3-<^2.5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(Y» Y -diméthyl-penta-méthylène)-semicarbazide fondant à 170-174-°. cw) Le 4~[4— ((3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y-éthyl-penta-méthylène)-semicarbazide fondant à 14-5-14-6°. ex) Le 4-[4~(|3-<^2-iiiéthoxy-5-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(Y-éthyl-penta-mé thylène) -semicarbazide fondant à 167°.

cy) Le 4— C4~(p-<^2.5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(Y-éthyl-pentaméthylène)-

- 33 -

semicar'bazide fondant à 122-123°.

cz) Le 4-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y . Y-diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 196-197°• 5 da) Le 4-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido]>-

éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y -diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 205-206°. db) Le 4— [4-(3-<^2.5-diméthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyll -1.1-( Y'*Y-diméthyl-tri-10 méthylène)-semicarbazide fondant à 198-199°.

de) Le 4-[4-(l8-<C2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^>-éthyl)-benz ènô-sulf onyl ]-1.1-( Y» Y~diméthyl-triméthylène)-semicarbazide fondant à 185°.

- 34 -

10

15

EXEMPLE 2 :

4-/~4-( p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide.

a) On met en suspension 14,7 S de 4.4-diphényl-1.1-pentaméthylène-semicarbazide avec 16,3 g du sel sodique du 4-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 100 ml de diméthyl-formamide et on chauffe à 100°C pendant 3

heures. Après avoir refroidit on dilue avec de l'eau, on rend le mélange réactionnel alcalin avec de l'ammoniaque et on chasse la .diphényl-amine par trois extractions à l'éther. On filtre la phase aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial. Le 4-/~4-( P-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl 7-1•1-pentaméthylène-semicarbazide, qui précipite sous forme cristalline, fond, après recristallisation dans un mélange de diméthyl-formamide et d'eau, à 217 - 218°C.

b) Le 4-/~4-(P -benzamido-éthyl)-benzène-

suif onyl_7-1.»1 -hexaméthylène-semicarbazide qui fond à 233 - 236°C (cristallisé dans diméthylformamide/eau).

EXEMPLE 3 :

4-/""4-(P -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonylT -1.1-pentaméthylène-semicarbazide.

a) On met en suspension 5,9 g d'acide 1-pentamé-

On obtient de la manière analogue

-rf-

thylène-imino-parabanique dans 240 ml de benzène. Après addition de 3 g de triméthyl-amine, le mélange passe en solution et on 5 ajoute à celle-ci, tout en agitant , 9,7 g de 4-( (3 -benzamido-éthyl)-benzène-sulfo-chlorure. On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, après quoi on refroidit et on décante afin de séparer le résidu graisseaux. 10 On le fait digérer avec de l'eau afin d'éli miner le chlorhydrate de triéthylamine formé et on le fait cristalliser en le triturant avec un mélange d'alcool et d'eau. On purifie par ébullition avec du méthanoll'acide 15 4-/~4-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7

3-pentaméthylène-imino-parabanique qui fond à 228°C (avec décomposition).

b) On chauffe sur un bain à vapeur 0,5 g du dérivé de l'acide parabanique obtenu de la 20 manière décrite ci-dessus, avec 5 ml de lessive de soude normale pendant 10 minutes. Après peu de temps, le sel de 4-/~4-(p-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-pen-taméthylène-semicarbazide cristallise. Par 25 acidification avec de l'acide acétique dilué, on en obtient le composé libre qui fond à 218°C.

EXEMPLE 4 :

4-/""4-( (3 -4-chloro-benzamido-éthyl)-30 benzène-suif ony 1_7-1''• 1-pentaméthylène-semicarbazide

- ?£ -

On chauffe à l'ébullition à reflux 9,5 g de N-/~*4-( p-4-chloro-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl_7-urée (point de fusion : 194 -196°C) dans 100 ml de dioxanne avec 5 g de N-amino-pipéridine. Lorsqu'il s'est formé une solution limpide, on évapore le solvant sous pression réduite, on traite le résidu avec de l'ammoniaque à 1 %, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué. On recristallise le ^—^"p-^—chloro-benzamido-éthyl^benzène-suif ony 1_7-1 • 1-pentaméthylène-semicarbazide précipité dans un mélange d'eau et de diméthyl-formamide. Ce composé fond à 220 - 223°C (avec décomposition).

EXEMPLE 5 :

4-/~4-( p -<3-méthyl-4-chloro-benzamido >-éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide .

a) On chauffe à 180°C pendant 10 à 15 minutes,

dans un bain à huile préalablement chauffé, 16,8g du dérivé sodique du 4-(p-<3-~ méthyl-4-chloro-benzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonamide avec 11,1 g de 1.1.5»5-bis-pentaméthylène-carbohydrazide (corps qui fond à 178°C). Le mélange devient pâteux et il solidifie ensuite à nouveau. Après refroidissement on traite avec de l'eau, on filtre, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et on recristallise le produit réactionnel dans le méthanol. Le 4-^~4-( p - <3-méthy 1-4-

chloro-benzamido .>-éthyl)-benz ène-sulf ony 17-1.1-pentaméthylène-semicarbazide fond à 204 - 206°C.

On obtient de la manière analogue b) lé 4-/~4-(p -<^3-méthy1-4-chloro-benzamido J>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-tétraméthylène-semicarbazide qui fond à 174 - 176°C (cristallise dans méthanol/eau) et

à partir du 4-(p -<Ca -méthoxy-phényl-acétamino> -éthyl)-benzène-sulfonamide qui fond à 167 - 169°C et du 1.1.5» 5-bis-pentaméthylène-carbohydrazide.

c) Le 4-/~4-(p -méthoxy-phényl-acétamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 146 - 148°C.

EXEMPLE 6 :

a)~4-/~4-(p -benzamido-éthyl)-benzène-suifony1_7-1-. 1 -( î^méthyl-pentaméthylène ) -semic arbazide.

On chauffe en agitant, à 110 - 120°C, 0,01 mole de N-/f"4-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-carbamate de méthyle dans 155 ml de toluène avec 0,01 mole de ^T-méthyl-pentaméthylène-hydrazine. On chasse par distillation l'alcool méthylique qui se forme. Après avoir chauffé pendant 2 à 3 heures, on refroidit et on essore à la trompe. On reprécipite le résidu dans NagCO^/HCl. Le 4_/~4_(p-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-

1.l-( ^lméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide formée fond à 212°C.

On obtient de la manière analogue b) le 4^~p-(p-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7

- n -

1-méthyl-1-isopropyl-semicarbazide qui fond à 204°C,

c) le 4-/~p-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-1 »1-( ^-méthoxy-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 212°C,

d) le 4-/~p-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-1.1-( (f-isopropoxy-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 210°C,

e) le ïï^-/~p-(p -benzamido-éthyl)-benzène-sul-fonyl_7-N2-/""norgranatanyl-(9)_7-urée qui fond à 229 -,230°C,

f) le 4-/~4-( p-acétamido-éthyl)-benzène-sul-

fonyl_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide qui fond à 203°C e*

g) le 4-^~4- ( p-acétamido-éthyl)-benzène-sul-fonyl7-1.1-(X-méthyl-pentaméthylène-semi-carbazide qui fond à 187 - 189°C.

EXEMPLE 7 :

4-/~4-( p -benzamido-éthyl)-benzène-suif ony1_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide.

On chauffe à 35°C pendant 6 heures 0,013 mole de 4-/""4-( p -amino-éthyl)-benzène-sul-fony 1^7-1•1-pentaméthylène-semicarbazide (corps qui fond à 198 - 199° et que l'on prépare par hydrolyse du 4-/"*4-( p-acétyl-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-pentaméthylène-semicarbazide) dans 15 ml de chloroforme avec 0,02 ml de pyridine et 0,013 ml de chlorure de benzoyle. On sépare le résidu par essorage à la trompe et on le reprécipite dans NapCO^/HCl. Ce composé fond à 216 - 218°C.

5

-39-

EXEMPLE 8 Î

a) 4-/~4~( p -2-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulf onyl__7-1 • 1-pentaméthylène-semicarbazide.

On dissout 0,01 mole de 4-/~4-( p-amino-éthyl)-benzène-sulfonylJ7-<T. 1-pent améthylène-semi-carbazide dans 0,01 mole de NaOH binormal et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 0,01 mole de chlorure de 2-méthoxy-benzoyle. Pour compléter la réaction, on chauffe à 40°C pendant 2 heures. On essore à la trompe la substance qui a précipité et on reprécipite le résidu dans Na2C0^/HCl. La substance fond à 156°C.

On obtient de la panière analogue b) le 4-^~4-(p-triméthyl-acétamido-éthyl)-benzène-sulfony1^7-pentaméthylène-semicarba-zide qui fond à 187 - 189°C,

c) le 4-p -3 ' -toluyl-amido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1 • 1-(l£ -méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 234 - 235°C et d) le 4-/~4-( p -3 '-chloro-benzamido-éthyl)-

benzène-sulfonyl_7-1.1-( ^-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 223 - 224°C.

EXEMPLE 9 :

a) 4-/~4-(p -2-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1»1-( "^-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide.

On introduit dans 10 ml de pyridine 0,01 mole de 4-/"~4-( p-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1.1-( ^-méthyl-pentaméthylène)-semi-carbazide (corps qui fond à 187 - 189°C et que

"'Vs

-4© -

l'on prépare par hydrolyse du 4-/~4-( p-acétyl-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1»1-( îf-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide) et on ajoute goutte à-goutte 0,01 noie de chlorure de 2-méthoxy-ben-zoyle. La réaction se déclenche avec dégagement de chaleur. On laisse reposer pendant 12 heures et on chauffe ensuite sur un bain à vapeur pendant 30 minutes. Après refroidissement on verse 3ie mélange réactionnel sur la glace, on essore le précipité à la trompe et on reprécipite dans NagCO^/HCl. La substance pure fond à 164°C.

On obtient de la manière analogue :

b) le 4-/"~4-( p -5,-chloro-2'-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-( "^-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 165 - 168°C,

c) le 4-/~4-(p -3'-méthoxy-thiophèhe-2-carbamido-éthyl)-benzène-sulfonyl__7-1 • 1-( ^-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à

174 - 177°C,

d) le 4-^~4-(p -2'-éthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-1 »1-( ^f-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide qui fond à 169 - 171 °C et e) le 4-/~"4-( p-2'-méthoxy-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl_7-1.1-( ^-éthyl-|entaméthylène)-semicarbazide qui fond à 160°C, après frittage

à 166°C.

Claims

-4*-;RESUME;La présente invention comprend notamment : 1°) Les benzène-suifonyl-semicarbazides répondant à la formule;R - CO - m - Y W S02 - NH - CO - NH - R1;dans laquelle R représente a) un.reste phényle qui peut porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyles, alcényles, alcoxy, alcényloxy ou alcoxy-alcoxy inférieurs ou les atomes d'halogènes, ou un groupe méthylène-dioxy ou trifluoro-méthyle,;b) un reste thiophlne qui peut porter un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyles, alcoxy, alcényloxy, alcoxy-alcoxy, phénylalcoxy ou aryles inférieurs, ou une chaîne polyméthylénique contenant 3 ou 4 atomes de carbone et qui est liée par ses deux bouts au reste thiophène,;c) un reste furyle éventuellement porteur'd'un groupe méthyle ou d'un atome d'halogène,;d) Tin reste phényle qui peut porter un groupe alkyle ou alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et qui est relié au groupe CO par une chaîne alkylénique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou ramifiée, chaîne dans laquelle un groupe -CHg- peut être remplacé par un atome d'oxygène,;e) un reste cyclohexyle ou cyclohexényle, ou f) un reste alkyle contenant de 1 à 11 atomes de carbone et qui peut être non saturé,;Y représente;un groupe -CHg-CHg- ou -CHg-CH-;CH,;3;R^ représente a) un reste alkylène-imino contenant de 3 à 7 atomes de carbone, dont la chaîne alkylénique peut porter de 2 à 4 groupes méthyles ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, ou dont la chaîne alkylénique, lorsqu'elle contient 5 atomes de carbone, peut être non saturée ou peut contenir un groupe endoalkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone et pouvant porter un groupe alkyle ou alcoxy inférieur,;b) le reste dans lequel et Rg repré-;r2;sentent chacun un groupe alkyle inférieur, Rg pouvant représenter aussi un groupe benzyle, ainsi que les sels que forment ces benzèhe-sulfonyl-semicarbazides des/;avec des acides ou/bases.;2°) Les-variétés suivantes des composés spécifiés sous 1°) :;a) le 4— [4—(|3-<.2-méthoxy-5-chlo^o-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-''l .1-( ^ ^-diméthyl-penta-méthylène-semicarbazide ;;b) le 4—[4— (p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( Y* -méthyl-penta-méthylène-semicarbazide ;

c) le 4~[4— (3-<C 2-méthoxy-5-chloro-benzamido 2>-éthyl ) -benzène-suif onyl] -1.1-( (3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide ;

-43-

d) le 4-[4-(|3-<|3-phényl-propionamido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-pentaméthylène-semicarbazide ;

e) le 4-[4— (P-<C 2-méthoxy-benzamido>- éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-pentaméthylène-semicarbazide ;

f) le 4-[4-(p-<^ 2-éthoxy-benzamido>-éthyl)-ben-zène-sulfonyl]-1.1-hexaméthylène-semicarbazide ;

g) le 4-[4-(3-< 2-n-propoxy-benzamido>- éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1- ( Y-méthyl-pentaméthylène-semicarbazide ;

h) le 4-C4-((3-<.2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifonyl]-1.1-pentaméthylène-semicar-bazide ;

i) le 4-[4-((3-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-hexaméthylène-semicarbazide j) le 4-[4-(|3-<.2-méthoxy-4-chloro-benzamido >-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-(V-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide ;

k) le 4-[4-(p-<^ 3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido> éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-hexaméthylène-semicarbazide

1) le 4-[4-( 0-< 2-méthoxy-5-méthyl-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-1.1-( ^-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide ;

m) le 4-[4-(0-<,2-méthoxy-éthoxy-benzamido'> - éthyl) benzène-sulfonyl ]-1.1-( V-mé thy1 -p ent amé thy 1 ène ) -semicarbazide ;

n) le 4-[4-(0-<'3»4-tetraméthylène-thiophène-2-carbonamido]> - éthyl) -benz ène-sulf onyl ]-1.1-C^ -méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide.

3°) Un procédé de préparation des benzène-suif onyl-semicarbazides spécifiés sous 1° et 2°, procédé

-

qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes générales connues pour ce type de synthèse, en particulier à opérer suivant l'une ou l'autre des suivantes :

a) on^fait réagir des benzène-sulfonamides portant/groupement R-CO-NH-Y-, avantageusement sous forme de leurs sels, avec des esters d'acides imino-carbamiques, des esters d'acides imino-

thi o c arb ami que s ou des imino-urées contenant comme reste imino le groupement R^ ;

b) on fait réagir des hydrazines répondant à la formule ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suifonyles, des esters d'acides benzène-

suif onyl-carbamiques ou benzène-suifonyl-thiocarbamiques,

des halogénures d'acides benzène-suifonyl-carbamiques des/

ou/b enz ène-sulf onyl-uré e s, portant tous le groupe R-CO-NH-Y-

c) on fait réagir des benzène-suifochlorures portant le' groupement R-CO-NH-Y- avec les urées portant le substituant R^ ;

d) on hydrolyse des éthers de benzène-sulfonyl-isocemicarbazides, des éthers de benzène-suifonyl-isothiosemicarbazides ou des acides benzène-sulfonyl-imino-parabaniques ;

e) on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl-thiosemicarbazides répondant à la formule

R-CO-NH-Y -SOg-NH-CS-NH-R^

f) on introduit le reste R-CO- dans des benzène-

- -

sulfonyl-semicarbazides répondant à la formule

H2N-Y-A ' NVsOg-NH-CO-NH-R,,

par acylation en une ou plusieurs phases réaction-nelles, et éventuellement on traite les produits obtenus par des agents alcalins ou par des acides minéraux ou organiques, qui sont physiologiquement tolérés. ^

ORIGINAL

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Ajefsé CUjRAU

Conseil en Propriété Industrielle

20, Boul. Princesse Charlotte» 28 MONTE-CARLO

Par procuration <!•

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