BE888979A

BE888979A - Agents antidiarrheiques

Info

Publication number: BE888979A
Application number: BE0/204915A
Authority: BE
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1980-05-27
Filing date: 1981-05-26
Publication date: 1981-11-26
Also published as: JPS5721322A; ZA812889B

Description


  Agents antidiarrhéiques.

  
La présente invention concerne des agents antidiarrhéiques. 

  
Les agents antidiarrhéiques sont précieux,

  
par exemple, pour le traitement de la diarrhée non infectieuse aiguë, des diarrhées, chroniques dues à des troubles fonctionnels comme l'irritabilité intestinale et. la réduction du volume effluent aprës iléostomie. En outre, les agents antidiarrhéiques sont d'utiles adjuvants pour des remèdes plus spécifiques administrés dans le traitement symptomatique de la diarrhée chronique associée à l'inflam-nation intestinale. Les agents antidiarrhéiques les plus utilisés sont les antik i nétiques, parmi lesquels les

  
trois agents les plus courants sont le phosphate de codéine, le diphénoxylate et le lopéramide. Ces trois principes actifs ont l'inconvénient d'être des opiacés et d'exercer un effet narcotique central, spécialement en doses élevées.

  
De plus, le phosphate de codéine et le diphénoxylate ont pour inconvénient qu'une certaine tolérance à leur effet constipant peut s'installer. Il serait donc intéressant

  
 <EMI ID=1.1> 

  
pas ces inconvénients.

  
Les agents antidiarrhéiques de l'invention sont des dérivés de la guanidine de formule générale:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
représentent ensemble un radical diméthylène ou triméthylène tel que

  

 <EMI ID=7.1> 


  
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
les radicaux de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, les radicaux inférieurs comptent 1 à 4 atomes de carbone . 

  
L'invention a pour objet un procédé de traitement

  
 <EMI ID=9.1> 

  
volaille, suivant lequel on administre à un animal. qui en manifeste le besoin, en quantité propre au traitement ou

  
à la prévention de la diarrhée, une guanidine de formule CI)
(comme défini ci-dessus) ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'animal est de préférence un mammifère. L'animal peut être, par exemple, le boeuf, le mouton, le porc, le lapin, le chien, le chat,

  
le singe etc., mais est par préférence l'homme.

  
Des procédés permettant de préparer les composés

  
de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement

  
 <EMI ID=10.1> 

  
Par exemple, un dérivé réactif d'un acide de formule générale (II)

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
ci-dessus, ou un de ses sels d'addition d'acides,peut être mis à réagir avec un composé de formule générale (III)

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
ci-dessus, et, si la chose est désirée, une base de formule générale (I) peut être convertie en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables..Le dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) peut être par exemple le chlorure de l'acide ou de préférence un ester, en particulier un ester alkylique inférieur. 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Suivant un autre procédé pour préparer les agents

  
 <EMI ID=16.1> 

  
rale (IV)

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
été données ci-dessus, et, si la chose est désirée, on convertit une base de formule générale (I) résultante en un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

  
Suivant un autre procédé pour préparer les agents

  
 <EMI ID=19.1> 

  
sentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, on fait réagir un dérivé d'isothiourée de formule générale:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
ou un radical alkyle inférieur et R' représente un arôme d'hydrogène, on fait réagir un acylcyanamide de formule

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
ci-dessus, avec de l'ammoniac ou une aminé de formule (VI) ci-dessus et, si la chose est désirée, on convertit une base résultante en un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

  
Les agents antidiarrhéiques dans la formule des-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
on condense un dihydropyrrole de formule générale (VIII)

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1>  
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 

  
été données ci-dessus.et, si la chose est désirée, on con-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Cette réduction peut être exécutée,par exemple, au moyen d'un réducteur métallique en cours de dissolution, par exemple le zinc dans l'acide acétique.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
drogène ou radicaux alkyle inférieurs (par exemple méthyle,

  
 <EMI ID=42.1>  

  
 <EMI ID=43.1> 

  
alkyle inférieurs identiques peuvent exister sous les formes cis et trans. Tant la forme cis que la forme trans peut être obtenue par un choix judicieux du composé de départ pour les procédés décrits ci-dessus. La forme trans est normalement obtenue à l'état de racémique des énantio-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
techniques classiques de dédoublement, si la chose est dési-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
sentent des radicaux alkyle inférieurs différents ou bien l'un représente un radical trifluorométhyle et l'autre représente un radical alkyle inférieur comprennent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sont préparés sous la forme des racémiques qui peuvent être dédoublés suivant des techniques classiques, si la chose est désirée.

  
Des exemples de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont ceux formée par des acides

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1>   <EMI ID=49.1> 

  
atomes d'hydrogène auxquels la préférence est attribuée.

  
L'activité antidiarrhéique des agents de l'invention peut être mise en évidence par leur effet sur la diarrhée induite par l'huile de ricin chez le rat. Un. agent représentatif conforme à l'invention, en l'occurrence le N-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
acétamide, est comparé à cette fin au lopéramide, qui est un produit du commerce. Pour la conduite de l'épreuve, on met à jeûner jusqu'au lendemain six groupes de rats mâles d'un poids d'environ 150 g et on introduit les animaux dans des cages distinctes. On administre aux rats par voie orale soit de la solution physiologique salée contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose, soit le médicament en

  
 <EMI ID=51.1> 

  
de 1 heure, on administre à chaque rat 1,0 ml d'huile de ricin par voie orale pour induire la diarrhée. On recueille les matières fécales sur des papiers préalablement pesés disposés sous les cages et on les pèse par intervalle

  
au cours des 6 heures suivantes de l'expérience. Les résultats sont rassemblés ci-après:

  

 <EMI ID=52.1> 
 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
Les résultats ci-dessus indiquent que le N-diami-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
acétamide offre une protection marquée contre la diarrhée à des doses de 3 mg/kg ou davantage.

  
Les résultats de l'essai sur le N-diaminométhy-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
suivant le mode opératoire ci-dessus sont les suivants:

  

 <EMI ID=56.1> 


  
L'absence d'activité narcotique centrale du

  
 <EMI ID=57.1> 

  
pyrrol-1-yl)acétamide ressort d'une autre expérience mettant en jeu l'effet de la naloxone sur l'activité antidiarrhéique du composé examiné (soit l'agent conforme à l'invention, soit le phosphate de codéine). Four cette expérience, on met à jeûner jusqu'au lendemain six groupes de rats mâles auxquels on administre les doses suivantes:

  
Groupe A hydroxypropylméthylcellulose/solution physiologique salée, per os.

  
Groupe B hydroxypropylméthylcellulose/solution physiologique salée per os;

  
naloxone 5 mg/kg sub-cut.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
thyl-lH-pyrrol-1-yl) acétamide 30 mg/kg per os;

  
naloxone 5 mg/kg sub-cut.

  
Groupe E phosphate de codéine, 30 mg/kg per os. 

  
 <EMI ID=59.1>  

  
naloxone 5 mg/kg sub-cut.

  
On administre la naloxone 30 minutes après le médicament envisagé et après encore 30 minutes, on administ à chaque rat 1,0 ml d'huile de ricin per os. On détermine le débit fécal au cours des 6 heures suivantes. Les résultats de l'expérience sont les suivants:

  

 <EMI ID=60.1> 


  
Ces résultats montrent que la naloxone par ellemême n'a pas d'effet sur le débit fécal (voir groupes A et B) et ne bloque pas l'effet antidiarrhéique du N-diami-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
conforme à l'invention n'agit pas sur les récepteurs sensibles aux opiacés. Au contraire, les résultats obtenus dans les groupes E et F montrent que la présence de la naloxone empêche l'effet antidiarrhéique du phosphate de codéine, surtout au début de l'expérience. 

  
Pour une autre expérience sur l'activité anti-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
cages individuelles et on leur donne de la nourriture et de 1 'eau à volonté. On leur administre quotidiennement pendant 5 jours soit de l 'hydroxypropylméthylc.ellulose avec de la solution physiologique saline, soit du N-diaminomé-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
acétamide à 3C mg/kg. On mesure le débit fécal à 3 heures,

  
 <EMI ID=65.1> 

  
sont rassemblés ci-après:

  

 <EMI ID=66.1> 


  
Il ressort de manière évidente de ces résultats que l'agent conforme à l'invention inhibe de manière reproductible la défécation chaque jour dans les 3 heures succédant à l'administration d'une dose de 30 mg/kg. Aucun indice ne permet de conclure que cette dose quotidienne induise une tolérance ou une potentialisation d'effet.

  
Les constituants actifs conformes à l'invention peuvent être administrés tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques comprennent une-guanidine de formule générale (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être préparées par un procédé consistant à associer le constituant actif à l'excipient (par exemple par mélange). Tout excipient approprié connu convient pour préparer la composition pharmaceutique. Dans une telle composition, l'excipient est généralement un solide  <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
(par exemple les capsules de gélatine dure ou molle).

  
Un excipient solide peut être formé, par exemple, par une ou plusieurs substances qui peuvent également intervenir comme agents aromatisants, lubrifiants, solubilisants, agents de mise en suspension, charges, agents de coulance, auxiliaires de compression, liants ou agents de désagrégation des comprimés et il peut être aussi une matière d'encapsulement. Dans les poudres, l'excipient est un solide finement divisé qui se trouve en mélange avec le constituant actif finement divisé. Dans les comprimés, le constituant actif est mélangé en proportions appropriées avec

  
 <EMI ID=69.1> 

  
et est façonné par pressage à la forme et à la dimension désirées. Les poudres et comprimés contiennent de préfé-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
priés sont, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1>  

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
trouver en solution ou en suspension dans un excipient

  
 <EMI ID=78.1> 

  
un solvant organique, ou bien des huiles ou graisses pharmaceutiquement acceptables. L'excipient liquide peut contenir d'autres additifs pharmaceutiques comme des agents solubilisants, des émulsionnants, des tampons, des agents de conservation, des édulcorants, des aromatisants, des agents de mise en suspension, des épaississants, des colorants, des régulateurs de viscosité, des stabilisants et des osmorégulateurs. Des exemples d'excipients liquides convenant pour l'administration par voie orale sont notam-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
par exemple des dérivés de la cellulose, de préférence de la carboxyméthylcellulose sodique dissoute), les alcools
(notamment les alcools monohydroxylés et polyhydroxylés tels que le glycérol et les glycols) et leurs dérivés, outre les huiles (par exemple l'huile d'arachide ou l'huile de coprah fractionnée).

  
De préférence, la composition pharmaceutique

  
 <EMI ID=80.1> 

  
en comprimés ou capsules. ]Dans Cet état, la composition

  
 <EMI ID=81.1>  

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
particulières et l'activité propre du constituant actif.

  
La dose des agents conformes à l'invention varie avec le mode d'administration et la nature du composé choisi.

  
En outre, elle dépend du sujet sous traitement. Le traitement peut être commencé avec une petite dose sensiblement inférieure à la dose optimale du composé. Ensuite, la dose peut être augmentée peu à peu jusqu'à établissement de l'effet optimal dans la circonstance. En règle générale,

  
les composés de l'invention sont le plus avantageusement administrés à une concentration qui procure un résultat généralement efficace sans aucun effet secondaire gênant

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de constituant actif pour l'adulte moyen. Les quantités préférées pour l'administration par voie orale sont de 1 à 50 mg et en particulier de 2 à 25 mg.

  
La diarrhée est fréquemment associée à des infections, auquel cas il peut être avantageux d'administrer l'agent antidiarrhéiques de l'invention en même temps qu'un

  
 <EMI ID=86.1> 

  
bactéries ou actif contre les protozoaires. L'agent actif contre les bactéries peut être,par exemple, un antibiotique comme la néomycine, la streptomycine ou la dihydrostreptomycine ou un sulfamide comme le phtalylsulfathiazole. Plus d'un agent actif contre les bactéries peut être utilisé dans la composition. Les agents actifs contre.les protozoaires sont particulièrement administrés dans les cas de diarrhées associée à l'amibiase. Des exemples d'agents

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1>   <EMI ID=89.1> 

  
gite activée,ou le kaolin ou bien la pectine ou, par exemple; un mélange de kaolin et de pectine). Ces adsorbants aident à adsorber les toxines qui peuvent être associées à l'attaque de diarrhée. La diarrhée peut être accompagnée de vomissements, de sorte que l'agent antidiarrhéique de l'invention peut être administré en même temps qu'un antiémétique, par exemple la cyclizine. Les agents antidiarrhéiques peuvent être administrés pour le traitement ou la prophylaxie de la diarrhée du voyageur et à cette fin, ils peuvent être administrés avec un parasympatholytique ou antihistaminique (comme l'atropine ou l'hyoscine) convenant pour prévenir ou traiter le mal.du voyage.

  
L'invention a donc aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant une guanidine de formule générale (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable,outre un ou plusieurs agents antimic robiens, adsorbants,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
en association avec des excipients pharmaceutiques.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
paration de compositions pharmaceutiques contenant les constituants actifs conformes à l'invention: Les exemples 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
ques. 

  
EXEMPLE 1 -

  

 <EMI ID=93.1> 


  
On prépare les capsules ci-dessus en mélangeant intimement les constituants indiqués et en remplissant des capsules de gélatine dure au moyen du mélange. EXEMPLE 2 -

  

 <EMI ID=94.1> 


  
On prépare des comprimés de la constitution ci-dessus en mélangeant les constituants et en pressant le mélange en comprimés. 

  
EXEMPLE 3 -

  

 <EMI ID=95.1> 


  
On prépare des comprimés de la constitution cidessus en mélangeant les constituants et en pressant le mélange en comprimés.

  
EXEMPLES 4 à 9 -

  
On prépare des comprimés de la constitution ciaprès en mélangeant les constituants et en pressant le mélange en comprimés. 

  

 <EMI ID=96.1> 
 

  
EXEMPLES 10 à 14 -

  
On prépare des capsules de la constitution ci-après en mélangeant les constituants et en introduisant le mélange des poudres dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de remplissage.

  

 <EMI ID=97.1> 
 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de chlorhydrate de guanidine (2,3 g, 0,024 mole) et d'éthylate de sodium (préparé à partir de 0,55 g de sodium, 0,024 mole) dans de l'éthanol absolu (24 cm<3>). On sépare

  
le précipité de chlorure de sodium par filtration et on

  
le lave à l'éthanol (4 cm3). On ajoute du (trans-2 , 5-di-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
0,02 mole) au mélange de filtrat et de liqueur de lavage obtenu, ci-dessus, on bouche le flacon contenant la solution et on l'agite pendant 18 heures. On évapore ensuite le mélange de réaction et on cristallise le résidu dans

  
 <EMI ID=100.1> 

  
la base en suspension dans de l'éthanol et on acidifie la suspension au chlorure d'hydrogène éthanolique, après quoi on dilue la solution limpide résultante à l'acétate d'éthyle et on la concentre par évaporation pour faire précipiter le composé ci-dessus sous la forme du dichlor-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
EXEMPT..AE 16 - <EMI ID=102.1>  1-y1)acétamide 

  
On agite pendant 1 heure à la température ambiante

  
 <EMI ID=103.1> 

  
late de sodium (préparé à partir de 0,138 g de sodium) et de méthanol (5 car). On ajoute ensuite du cis-(2,5-dimé-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
on agite le nouveau mélange jusqu'au lendemain (16 heures). On évapore ensuite la solution et on partage le résidu entre

  
 <EMI ID=105.1>   <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
lution au chlorure d'hydrogène éthanolique. Après refroidissement dans de la glace, on recueille le chlorhydrate du composé recherché et on le lave à l'isopropanol. On dissout le produit dans de l'éthanol chaud (3 cm<3>), on dilue la solution à l'acétate d'éthyle (2 cm<3>) et on la refroidit pour obtenir le composé recherché pur sous la forme de son chlorhydrate (0,15 g) fondant à 207-209[deg.]C. 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
diarrhée chez les mammifères et la volaille, caractérisé

  
en ce qu'on administre à un animal en manifestant le besoin, en quantité efficace pour le traitement ou la prévention de

  
la diarrhée, une guanidine de formule (I)

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien <EMI ID=113.1> 

  
triméthylène,

  
ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Claims

2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la guanidine est le N-diaminométhylène- <EMI ID=114.1>

ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

3 - Procédé de traitement ou de prévention dé

<EMI ID=115.1>

caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère en mani-

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

acétamide ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

4 - Composition pharmaceutique antidiarrhéique, caractérisée en ce qu'elle comprend,en association avec <EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

<EMI ID=120.1>

<EMI ID=121.1>

atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien

<EMI ID=122.1>

triméthylène,

ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, outre un-ou plusieurs agents antimicrobiens, adsorbants, anti-émétiques, parasympatholytiques ou antihistaminiques.

5 - Composition pharmaceutique antidiarrhéique

<EMI ID=123.1>

guanidine est lé N-diaminométhylène-(trans-2,5-dihydro--

<EMI ID=124.1>

d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

6 - Composition suivant la revendication 4 ou

5 sous forme dosée unitaire, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 200 mg de la guanidine de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

7 - Composition suivant la revendication 4 ou

6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme

de comprimé ou de capsule..

<EMI ID=125.1>

revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un excipient pharmaceutique, une guanidine de formule (I) ou un de non sels d'addition d'acides pbarmaceutiquement acceptables et un agent antibactérien.

9 - Guanidine de formule (I)

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1>

<EMI ID=130.1>

triméthylène,

ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceatiquement acceptables.

<EMI ID=131.1>
2,5-diméthyl-lH-pyrrol-l-yl)acétamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables administré comme agent antidiarrhéique.