BE890369A

BE890369A - Nouveaux medicaments a base d'inhibiteurs de la secretion de la prolactine pour le traitement de l'arteriosclerose

Info

Publication number: BE890369A
Application number: BE1/10317A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1981-09-16
Publication date: 1982-03-16
Also published as: PH20494A; AU7544281A; IT8149328A0; IT1210577B; JPS5782317A

Description


  La présente invention a pour objet l'application en thérapeutique d'inhibiteurs de la sécrétion

  
de la prolactine pour la prophylaxie des maladies artérielles, en particulier des maladies artérielles caractérisées par l'inflammation, la dégénérescence et/ou la

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Différentes propositions ont été faites pour

  
le traitemer:= des maladies artérielles du type sus-indiqué.

  
Il s'est avéré d'une manière générale que de telles maladies ne pouvaient être enrayées par une thérapie

  
 <EMI ID=2.1> 

  
pour le traitement direct de ces maladies et pour la prévention d'un,* dégradation plus avancée des tissus artériels, reste un objectif essentiel.

  
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que la progression des maladies

  
 <EMI ID=3.1> 

  
par exemple la polyartérite noueuse et l'artériosclérose, peut être prévenue par l'administration

  
de composés ayant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine. 

  
Bien que ces composés aient des structures chimiques différentes, ils forment une classe active reconnue reconnue du point de vue pharmaceutique, se distinguant

  
par leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, comme cela a pu être mis en évidence par

  
des méthodes connues, par exemple par des essais effectués

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Phar.n. 247, 367 (1967) dans lequel on observe

  
une inhibition de l'implantation des ovules d'une durée

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tion de doses appropriées de la substance à essayer, le Sème jour après l'insémination.

  
Par l'expression "un composé exerçant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine" utiliséedans la présente description, on entend un  <EMI ID=6.1> 

  
d'activité pour lequel on admet qu'un composé possède une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Comme représentants caractéristiques de

  
cette classe d'inhibiteurs de la sécrétion du la prolactine, on peut citer par exemple l'apomorphine, le 2-amino-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
et les pipérazines ainsi que l'ergoline et les dérivés de l'ergolène.

  
On connaît déj&#65533; différents composés inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine qui possèdent également

  
 <EMI ID=9.1> 

  
pour Je traitement de -roubles associés aux maladies artérielles, en particulier à l'augmentation de la pression

  
 <EMI ID=10.1> 

  
inhibiteur classique de la sécrétion de la prolactine

  
est un agent hypotenseur connu (Lewis et coll., Lancet

  
17, 1977 II, n[deg.] 8037,562). 1.'utilisation de composés exerçant une uction inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, pour le traitement de malades souffrant d'artériosclérose ou présentant des symptômes artériosclérotiques, a largement été décrite dans la littérature. Pour reprendre l'exemple de la bromocryptine, on sait que ce composé peut être utilisé pour le traitement des attaques cardiaques congestives, comme il ressort des études effectuées sur.des patients souffrant d'hypertension

  
 <EMI ID=11.1> 

  
(demandes de brevet d'Afrique du Sud n[deg.] 78/7175),et son utilisation pour le traitement de malades présentant par exemple une artériosclérose cérébrale a été décrite 
 <EMI ID=12.1> 
 
 <EMI ID=13.1> 
 55, 73-82(1979); (v) et (vi), Rick et coll. dans

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tion de la prolactir.&#65533; sont décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis n[deg.] 216.531 et dans les demandes

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Les inhibiteurs préférés de la sécrétion

  
de la prolactine sont les dérivés de l'ergoline et de l'ergolène ayant de telles prcoriétéj inhibitrices.

  
Ces composés sont connus et sont décrits, par exemple, dans les brevets du Royaume-Uni n[deg.] 1 257 841; 1 517 971,

  
1 517 972; 1 517 973; 1 497 681; 1 497 682 et 2 053 908A, dans le brevet bel&#65533;e N[deg.] 849 745,dans le brevet tchécoslovaque n[deg.] 100 832 et dans les demandes de brevet européen n[deg.] 79300177.7 (publication n[deg.] 3667) et 80103177.4
(publication n[deg.] 21 206).

  
Comme dérivés spécifiques appartenant à ce groupe de composés, on peut citer en particulier a) -la 2-bromo-a-ergocryptine (connue également sous le nom bromocryp tine) ; <EMI ID=16.1>  ergoline-I, 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
diéthyl-urée (également connue sous le num de
(lisuride); 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
belges et tschécoslovaques mentionnés ci-dessus et

  
dans les demandas de brevet européen. Les composés m)

  
et n) sont décrits, ainsi que leurs procédés de préparation et leur utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, dans la demande de brevet des Etats-Unis n[deg.] 286 417 et les applications correspondantes au Japon (n[deg.] 117021/1981), en Belgique (r&#65533;' 1/10277, 1981), en Australie (n[deg.] 73182/31), en Nouvelle-Zélande

  
(n[deg.] 197 810/81), en Italie (n[deg.] 48 951A/81) et aux Philippines (n[deg.] 25949); le contenu de ces demandes de brevets est inclus dans la présente description.

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
La morphologie détaillée de la maladie chez les rats varie considérablement d'organe à organe. Dans les testicules par exemple, la morphologie est proche Je celle de la polyartérite noueuse telle qu'elle se présente c.iez l'homme. Dans le lit mésentérique et les artères rénales, par exemple,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
artériels, dégénérescence hyaline de l'intima et sous l'intima , occlusion des artères et thrombose) est plus clairement apparentée 1 l'artériosclérose chez l'homme. D'après la fréquence d'apparition et la

  
 <EMI ID=23.1> 

  
le rat soit plus proche de l'artériosclérose chez l'homme
(que de la polyartérite noueuse). L'étude des effets

  
d'un médicament sur l'évolution de la poiyartérite noueuse chez le rat requiert un mcdèle spécifique afin

  
de déterminer l'efficacité pour le traitement des maladies artérielles humaines, en particulier de la polyartérite

  
 <EMI ID=24.1> 

  
chez l'homme. 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
groupes; un groupe témoin et trois groupes d'animaux traités. On mélange la substance à essayer, par exemple

  
 <EMI ID=27.1> 

  
de l'essai qui s'étend sur une période de 2 ans. Pendant la durée de l'essai, les animaux or.t un accès libre  l'eau et à la nourriture. On détermine chaque semaine la consommation le nourriture et on ajuste la concentration du médicament en conséquence afin de maintenir

  
la dose quotidienne voulue.

  
On effectue une autopsie complète des

  
animaux morts spontanément ainsi que des animaux survivant jusqu'à la fin de la période de traitement. Les

  
 <EMI ID=28.1> 

  
et de l'éosine selon les méthodes habituelles.

  
On détermine le degré des lésions apparaissant

  
 <EMI ID=29.1> 

  
vité et de leur fréquence et d'après une échelle graduée de 0 (pas de lésion observée) à 5 (lésion importante répandue sur plus de la moitié des vaisseaux).

  
On obtient une moyenne des résultats concernant les vaisseaux pour chaque groupe traité et pour chaque organe , en utilisant la formule suivante:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
de degré 5, n. = le nombre d'animaux ayant des lésions

  
de degré 4, etc, et N = le nombre total d'animaux examinés par groupe de traitement. On évalue les résultats à l'aide du calcul statistique en utilisant l'essai Fis&#65533;her-Yates (Lienert 1973) à deux voies.

  
Dans l'essai ci-dessus, on a trouvé que les composés exerçant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, par exemple la bromocryptine,administrés à une dose entraînant l'inhibition de la sécrétion de

  
la prolactine, par exemple à une dose telle que décrite dans la littérature, entraînent une diminution du nombre de rats mourant de polyartérite noueuse (c'est-à-dire

  
la seule cause de la mort susceptible l'être déterminée  <EMI ID=32.1> 

  
Ces composés font également diminuer, par comparaison avec les animaux témoins, le nombre de rats dont les art;res Dysentériques et les autres artères abdominales

  
 <EMI ID=33.1> 

  
On obtient les résultats suivants avec le méthane sulfonate de bromocryptine :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
Essai II

  
On procède ccmme décrit à l'essai I ci-dessus,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
environ 100 rats (OFA Sandcz SPF) . La durée de l'essai, comme pour l'essai I , est de 2 ans. On détermine

  
le nombre d'animaux morts spontanément par polyartérite noueuse (par exemple pour lesquels la seule cause

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Dans cet essai, en trouve que les composés exerçant une activité inhibitrice sur la sécrétion de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
à une dose appropriée pour inhiber la sécrétion de la prolactine, entraînent une diminution dépendant de la

  
 <EMI ID=38.1> 

  
artérite noueuse et (ii) le nombre de survivants dont la maladie est déterminée par examen macroscopique, par comparaison avec les animaux témoins.

  
Cn obtient les résultats suivants avec le

  
 <EMI ID=39.1>  

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On effectue un essai à petite échelle, de courte durée,se basait sur les méthodes précédentes

  
et tirant avantage du fait que l'apparition de la polyartér. e noueuse chez le rat a rarement lieu avant la

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On détermine l'efficacité de la substance à essayer

  
en procédant selon l'une des techniques décrites ci-dessus pour les essais I et II. On compte le nombre de rats
(morts spontanément et survivants) dont les artères

  
 <EMI ID=43.1> 

  
exerçant ur.e acticn inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, administrés à une dose appropriée pour exercer cette inhibition,telle que décrite dans la littérature, entraînent une diminution du pourcentage de rats dont la maladie est mise en évidence lors de l'examen macroscopique de la maladie, par comparaison avec les animaux témoins.

  
Cn obtient les résultats suivants avec la

  
 <EMI ID=44.1>  

  

 <EMI ID=45.1> 

Exemple 2 

  
Artériosclérose chez le rat

  
Bien que la polyartérite noueuse soit la cause la plus répandue de la mort spontanée chez les rats mâles, par exemple de la souche CFA, lorsqu'ils vivent sous les conditions d'un laboratoire, les lésions caractéristiques de la polyartérite noueuse (par exemple la nécrose fibrinolde et l'infiltration des cellules périvasculaires) apparaissent rarement dans le coeur, même lorsque les animaux sont sévèrement atteints par cette maladie. Les lésions cardiaques sont presque principalement dues à l'artériosclérose classique et comprennent comme caractéristiques, outre celles mentionnées

  
 <EMI ID=46.1> 

  
riosclérotiques classiques avec des fissures du cholestérol. Le coeur du rat peut donc être utilisé comme modela pour déterminer l'efficacité d'un médicament lors du traitement et de la prévention de l'artériosclérose. 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On utilise pour l'essai des groupes de rats témoins et des groupes de rats traités comme décrit à l'essai I de l'exemple 1. On prélève par autopsie

  
les coeur... de tous les animaux, c'est-à-dire ceux des animaux morts spontanément et des animaux sacrifies

  
 <EMI ID=48.1>  sections nistoloqiques pour chaque rat. On procède

  
par projection des images microscopiques de ces artères sur l'échelle de mesure d'un analyseur d'images semi-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
de la couche interne élastique est mesurée automatiquement dans chaque cas à l'aide de l'analyseur et enregistrée

  
 <EMI ID=50.1> 

  
de l'artère et on l'exprime en % en fonction de la circonférence de la couche interne élastique. Il s'agit

  
 <EMI ID=51.1> 

  
ques apparaissent plutôt sous une forme locale que réparties uniformément le long de l'artère, on prend pour chaque animal le degré d'occlusion le plus élevé trouvé dans les artères coronaires (c'est-à-dire le

  
 <EMI ID=52.1> 

  
moyen le plus élevé pour les animaux traités et les animaux témoins et on compare statistiquement à l'aide du test U de Mann-Whitney.

  
Les résultats obtenus avec la bromocryptine

  
 <EMI ID=53.1> 

  
pour les 3 groupes de 1,8; 9,9 et 44,5 m&#65533;/kg, on été rassemblés dans les tableaux suivants:

  
Résultats

TABLEAU I

  
 <EMI ID=54.1> 

  
cryptine

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Le chiffre indique entre parenthèse, correspond au nombre de rats examines 

  
(Tableau II voir page suivante) 
 <EMI ID=56.1> 
 <EMI ID=57.1> 
  <EMI ID=58.1> 

  
d'occlusion coronaire ("résultat le plus mauvais") sont exposés dans le tableau I. On constate qu'aux doses inférieures et supérieures, la bromocryptine induit une réduction statistique significative de la gravité

  
 <EMI ID=59.1> 

  
lorsque la 'durée du risque" est identique pour tous les groupes). Cependant, chez les animaux morts spontanément pendant la durée de l'essai, i' -'existe pas de telle différence. Ceci provient vraisemblablement du fait que les animaux témoins meurent au début de l'essai, c'est-à-dire lorsque les lésions artériosclérotiques n'ont pu se

  
 <EMI ID=60.1> 

  
tableau II qui indiquent clairement que les animaux témoins meurent bien avant les animaux traités. Le médicament exerçant une influence aussi bien sur la longévité que sur la maladie, il devient significatif

  
de comparer les résultats obtenus pour des animaux ayant

  
 <EMI ID=61.1> 

  
au même morrent. Chez ces animaux, la bromocryptine réduit le degré d'occlusic&#65533; des artères coronaires de 40% à la

  
 <EMI ID=62.1> 

  
dose supérieure. Ces effets sont statistiquement significatifs à la dose inférieure et supérieure. Le traitement réduit nettement le degré moyen de la gravité des lésions car il entraine une augmentation du nombre de rats n'ayant aucune lésion du tout (voir tableau III).

  
La quantité de composé % administrer dépend, bien entendu, du composé inhibiteur de la sécrétion de la prolactine utilisé, du mode d'administration, de la maladie à traiter et de la thérapie désirée.

  
En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre ces inhibiteurs à des doses quotidiennes comparables à celles utilisées lorsque la substance est employée comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, comme décrit dans la littérature,

  
par exemple celle mentionnée ci-dessus.

  
D'une manière générale, la dose quotidienne

  
est comprise entre environ 0,001 et 10 mg/kg de poids corporel d'animal par jour. Pour les composés autres que

  
les dérivés de l'ergolène ou de l'ergoline, la dose préférée se situe généralement à la limite supérieure
(par exemple entre environ 0,1 et 10 mg/kg) et pour les dérivés de l'ergolène et de l'ergoline, à la limite

  
 <EMI ID=63.1> 

  
composé se présente avantageusement sous la forme de doses unitaires qu'on administre de 2 à 4 fois par jour, ou

  
sous ferme retard.

  
Pour le traitement prophylactique à long terme de patients atteints par exemple d'artériosclérose, la dose quotidienne totale appropriée est en général comprise entre 5,0 et 50 mg/jour pour les composés qui sont différents de l'ergolène et de l'ergoline et, pour les dérivés de l'ergolène et de l'ergoline, la dose quotidienne

  
totale est comprise entre 0,1 et 20 mg/jour, avantageusement administrée sous la forme de doses unitaires

  
 <EMI ID=64.1> 

  
et de 0,02 à 10 mg de substance active. Les doses quotidiennes spécifiques et les doses unitaires indiquées pour les composés cités dans la description et exerçant

  
 <EMI ID=65.1> 

  
scnt les suivantes : 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
véhicules habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement,d'autres excipients.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
traticn par voie craie sont préférées.

  
Les comprimés peuvent contenir la substance

  
 <EMI ID=69.1> 

  
du point de vue pharmaceutique, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate

  
de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des aromatisants, des colorants et des édulcorants,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
gomme arabique, des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être ncn revêtus ou revêtus selcn les techniques habituelles afin de retarder la décomposition et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, permettant ainsi une action prolongée pendant une longue période.

  
Des compositions pharmaceutiques contenant le

  
 <EMI ID=71.1> 

  
appropriées pour l'administration par voie orale,sont disponibles dans le commerce .

  
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques contenant des inhibiteurs de la sécrétion de la prolact.Lne, appropriées pour la prophylaxie de l'artériosclérose.

  
Composition 1

  
1) Substance active :

  

 <EMI ID=72.1> 


  
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de 78,5 mg. Composition 2

  
1) Substance active :

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Composition 3

  
1) Substance active :

  

 <EMI ID=75.1> 


  
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Composition 4

  
1) Substance active :

  

 <EMI ID=77.1> 


  
On formule les composants en procédant. de manière connue et on les remplit dans des capsules de 81,0 mg.

Claims

<EMI ID=78.1> 5.- Un médicament selor. la revendicatior 3, caractérisé en ce qu'i� contient la 2-bromo-a-ergocryptine.

6.- Un médicament selon l'une quelconque

des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le principe actif est à l'état litre ou joua la forme d'un sel.

7.- Une composition pharmaceutique pour la prophylaxie des mal dies artérielles inflammatoires dégénératives ou prolifères,caractérisée en ce qu'elle contient l'un des principes actifs spécifiés a l'une quelconque des revendications 2 à 6, en association avec des véhicules et diluants acceptables du point de vue pharmaceutique.

8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. <EMI ID=79.1>

ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.