BE891537A - Procedes pour preparer des composes benzoheterocycliques - Google Patents

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BE891537A
BE891537A BE0/206882A BE206882A BE891537A BE 891537 A BE891537 A BE 891537A BE 0/206882 A BE0/206882 A BE 0/206882A BE 206882 A BE206882 A BE 206882A BE 891537 A BE891537 A BE 891537A
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BE
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emi
compound
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reaction
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BE0/206882A
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J Otsubo
Y Manabe
K Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

  
R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur qui

  
peut être substitue par un radical halogéno ou hydroxy, ou un radical

  
alcanoyle inférieur qui peut être substitué par un radical halogène;

  
X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno; et

  
n ent égal à 1 ou 2 ;

  
sous réserve que, lorsque n est 1, R2 ne peut pas représenter un

  
radical alkyle inférieur subotitué par un radical halogène.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
antibactériens.

  
L'invention a pour objet de nouveaux procédés pour

  
 <EMI ID=5.1> 

  
qui permettent de les obtenir avec une pureté élevée et un bon rendement.

  
Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé

  
pour préparer un compose de formule générale (I) :

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
R <2> représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur qui peut être substitué par un radical halogène ou hydroxy, ou un radical alcanoyle inférieur qui peut être substitué par un radical halogène, X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogène; et

  
n est égal a 1 ou 2 ;

  
 <EMI ID=8.1> 

  
radical alkyle inférieur substitué par un radical halogène, qui

  
 <EMI ID=9.1> 

  
générale (II) :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1>  

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 
 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
puia l'hydrolyse de ce composé.

  
La position dans laquelle le substituant représente par

  
 <EMI ID=20.1> 

  
peatyle, hexyle, etc.

  
L'expression "radical alkyle inférieur qui peut être

  
 <EMI ID=21.1> 

  
alkyle droit ou ramifié ayant 1 A 6 atomes de carbone qui peut être substitué par 1 à 3 radicaux halogdao ou hydroxy, télé que méthyle,

  
 <EMI ID=22.1>  

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
que précédemment.

  
On peut effectuer la réaction de nittation du compose de formula générale (V) dans les conditions classiquement utilisées pour la nitration des composés aromatiques, par exemple en l'absence de solvants ou en présence d'un solvant inerte avec un agent de nitration. On peut citer comme exemples de solvants inertes l'acide acétique, l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, etc. Des exemples d'agenta de nitration appropriés comprennent l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, des mélanges d'acides (mélangea d'acide

  
 <EMI ID=26.1> 

  
phorique ou d'anhydride acétique)., une combinaison d'un nitrate d'un métal alcalin, par exemple le nitrate de potassium, le nitrata de sodium, etc. et d'acide sulfurique et similaires. La quantité d'agent de nitration à utiliser est d'au moins 1 mole par mole du composé de départ. Généralement, on utilise un grand excès de l'agent de nitration. On peut effectuer la réaction de façon avantageuse entre 0 et

  
 <EMI ID=27.1> 

  
sulfurique, etc.) ou d'un mélange de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain et d'un hydroxyde, sulfate, sulfite, etc. de métal alcalin et similaires. Sinon, on peut effectuer la réaction par catalyse avec un catalyseur de réduction catalytique, tel que le charbon palladié, etc. On peut citer comme exemples de solvants inertes l'eau, l'acide

  
 <EMI ID=28.1> 

  
drique comme agent réducteur. On peut utiliser l'agent réducteur à

  
 <EMI ID=29.1> 

  
composé de départ. 

  
On peut effectuer la réaction entre le composé de formule générale (VII) et le composé de formule générale (VIII) en

  
 <EMI ID=30.1> 

  
solvant approprié. On peut citer comme exemples d'agents de déshydrocondensation' utilisables des acides phosphoriques condensés, tels que l'acide polyphosphorique, etc., des acides phosphoriques tels que

  
 <EMI ID=31.1> 

  
de phosphore, etc., dea acides tale que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide borique, etc., des phosphates métalliques, t&#65533;ls que le phosphate de sodium, le phosphate de bore, le phosphate ferrique, le phosphate d'aluminium, etc., l'alumine activée, le bicarbonate de sodium, le nickel de Raney et similaires, parmi cet

  
 <EMI ID=32.1> 

  
componé de formule générale (VII).

  
 <EMI ID=33.1> 

  
la tétraline, etc.

  
Le rapport du composé de formule généra le (VIII) au composé de formule générale (VII) n'a pas de limitation particulière et peut varier beaucoup. Généralement, on utilise au moins environ

  
 <EMI ID=34.1> 

  
environ 3 a 10 h. 

  
On petit effectuer le réaction de réduction du cycle pyridine du .composé de formule générale (IX) ainsi obtenu par réduc-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
inerte approprié en condition. acides. On peut utiliser dans la

  
 <EMI ID=36.1> 

  
noléine. Par exemple, on peut utiliser l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. On peut citer comme exemples

  
 <EMI ID=37.1> 

  
tique, l'eau, etc. On peut citer comme exemple* de catalyseurs que l'on peut utiliser dans la réaction catalytique le charbon platiné,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
formule générale (IX) et le composa da formule générale (XI) en

  
 <EMI ID=40.1> 

  
solvant. Le rapport du composé de formule générale (XI) au composé de formule générale (X) est généralement d'au moins 1 mole, de préférence

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On peut effectuer la réaction entre le composé de formule générale (X) et le composé de formule générale (XII) dane des condi-

  
 <EMI ID=42.1>  alcar.oyle inférieur qui peut être substitué par un .tome d'halogène,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
un atome d'halogène.

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  

 <EMI ID=45.1> 
 

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  
 <EMI ID=47.1>  auquel ils sont fixés pour former un radical de formule 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
dérivé, d'aniline de formule générale (XIII) en le dérivé d'aniline

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(XIII) avec un anhydride. d'acide ou un halogénure d'acide dans un solvant appropria. On peut citer comte exemples de solvants utili-

  
 <EMI ID=52.1>  phosphorique ou anhydride acétique et acide nitrique), un mélange d'un nitrate de métal alcalin, tel que le nitrate de potassium, le

  
 <EMI ID=53.1> 

  
quantité de l'agent de nitration à utiliser est d'au moins environ

  
1 mole, de préférence de 1 à 1,5 sale, par noie du composé de formule

  
 <EMI ID=54.1> 

  
(XVI) en présence d'un solvant. On peut citer comas exemples de solvants utilisables des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzènes le toluène, le xylène, etc., des alcools inférieurs, tels

  
 <EMI ID=55.1> 

  
La réaction peut n'effectuer de façon avantageuse en  présence d'un empoté basique coma accepteur d'acide. On peut citer comme exemples de composés basiques le carbonate de potassium, la carbonate de sodium. l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium,

  
 <EMI ID=56.1>  environ 1,5 a 10 h. 

  
Dans la réduction du composé de formule générale (XVII), on peut utiliser des réactions de réduction classique! du radical nitro. Par exemple, on peut utiliser 1) un procéda dans lequel on

  
 <EMI ID=57.1>   <EMI ID=58.1> 

  
sous une pression d'hydrogène gazeux de 1 à 10 bars, de préférence

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
température ordinaire, 2) un procédé dans lequel on effectue la réduction dans un solvant anhydre, tel que l'Ether éthylique, le

  
 <EMI ID=61.1> 

  
comme agent réducteur et 3) un procédé dans lequel on effectue la réduction dans un solvant, tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique, etc. avec un mélange d'un composé métallique, tel que le fer, le zinc, l'étain, le chlorure stanneux, etc. et d'un

  
 <EMI ID=62.1> 

  
procédés semblables.Parmi ces procédés, on préfère le procéda 3) cidessus.

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
mole du composé de formule générale (XVII).

  
On peut effectuer la réaction d'halogenation du composé de formule générale (XVIII) par transformation du componé de formule générale (XVIII) en un sel de diazonium correspondant dans un solvant, tel que l'eau, avec un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide borofluorhydrique, etc. et le nitrite de sodium puis réaction du sel de diazonium obtenu

  
avec de la poudre de cuivre ou un halogénure de cuivre (par exemple le bromure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, etc.) en présence J'un hydracide halogène (par exemple l'acide

  
 <EMI ID=65.1> 

  
poudre de cuivre. On préfère effectuer la réaction par réaction du composa de formule (XVIII) avec de la poudre de cuivre en présence d'un hydracide halogène.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
du composa da formule générale (XVIII). D'autre part, la quantité  <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
générale (XVIII). On peut effectuer la réaction à une température généralement comprise entre environ -20[deg.]C et la température ordi-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
correspondant avec un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide borofluorhydrique et

  
 <EMI ID=70.1> 

  
tel que le zinc, le cuivre, etc. ou l'ccide hypophosphoreux, etc. La quantité de nitrite de sodium à utiliser est généralement de

  
 <EMI ID=71.1> 

  
à utiliser est généralement un grand excès, de préférence 5 à 15 moles par mole du composé de formule (XVIII). On peut effectuer la réaction à une température comprise généralement entre environ -20[deg.]C et la

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
De plus, on peut préparer le composé de formule générale
(XX) par réaction du composé de formule générale (XIX) avec un halogénure tel qu'un chlorure, bromure, etc. On peut effectuer la réaction dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, comme le

  
 <EMI ID=74.1> 

  
l'acide acétique, l'acide sulfurique concentré et similaires en présence d'un acide de Levie tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure da fine, le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentre, etc. ou un catalyseur, tel que le sulfate d'argent, l'iode, etc. à une température généralement comprise entre le voisinage de

  
 <EMI ID=75.1>  ralement d'au moins environ 1 mole, et de préférence de 1 à 3 moles, par mole du composé de formule générale (XIX).

  
On peut effectuer la réaction d'hydrolyse des composés

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Des exemples de composée basiques appropriés sont l'hydroxyde de potassium, 1\hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et similaires. La quantité du composé basique à utiliser est généralement un grand excès, de préférence 4 à 8 moles par sale du componé de formule (XX). On peut effectuer la réaction à une température comprise généralement

  
 <EMI ID=77.1> 

  
On peut effectuer la réaction entre le dérivé d'aniline de formule générale (XXI) et un agent d'halogénation, dans un aolvant approprié. On peut utiliser un solvant classique quelconque n'ayant pas d'effet indésirable sur la réaction. On peut citer comme exemples de solvants appropriés des hydrocarbures halogénés telsque le chloroforme, le chlorure de méthylène et similaires, des éthers tels que

  
 <EMI ID=78.1> 

  
bure. aromatiques telo que le benzène, le toluène, le xylène et similaires, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol,

  
 <EMI ID=79.1> 

  
composés que l'on emploie dans les réactions d'halogénation clossiques. On peut en citer coasse exemples caractéristiques le N-bromo-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
d'agent d'hydrogénation a utiliser est généralement d'au moins 1 mole,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
peut effectuer la réaction à une température généralement d'environ <EMI ID=82.1>  s'achever en plusieurs minutes .  <EMI ID=83.1> 

  
formule (XXII).. On peut isoler le composé de formule générale (XXII) du système réactionnel et le soumettre aux stade. de réaction **

  
 <EMI ID=84.1> 

  
avec le composé thio de formule générale (XXIII) sans l'isoler du système réactionnel.

  
 <EMI ID=85.1> 

  
température que celles précédemment décrites. On peut citer comme exemples de composés basiques appropriés que l'on peut utiliser des composas basiques minéraux tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate'de

  
 <EMI ID=86.1> 

  
des composée basiques organiques télé que des amines tertiaires comme la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quinoléine et similaires. Le rapport du composé de formule générale (XXIII) au composé de formule générale (XXI) est généralement d'au moins 1 noir.,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
ainsi obtenir le dérivé d'indole de formule (XXIV) de l'invention.

  
On peut effectuer la réaction de déaolfurttion du composé de formule générale (XXIV) dans un solvant en présence d'un catalyseur approprié. De: exemple* de catalyseurs appropriée sont

  
 <EMI ID=89.1> 

  
de la température ordinaire, et elle s'achève en environ 1 à 5 h. La quantité de catalyseur a utiliser est généralement d'environ

  
 <EMI ID=90.1> 

  
formule (XXIV). 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
classique. Par exemple, on peut utiliser un procède dans lequel on emploie de la poudre de sine, dans l'acide acétique ou un procède de

  
 <EMI ID=92.1> 

  
part, on peut de façon avantageuse effectuer la réduction catalytique . dans un solvant approprie, tel qu'un alcool, par exemple le méthanols

  
 <EMI ID=93.1> 

  
partie en poids du composé de formule (XXV). On peut également ajouter de l'acétylure de sodium et similaires pendent la réduction catalytique ci-dessus.

  
De plus, on peut également préparer le composé de formule

  
 <EMI ID=94.1> 

  
peut effectuer cette réaction généralement daas un solvant approprié avec un catalyseur. On peut utiliser l'un quelconque des solvants

  
 <EMI ID=95.1> 

  
(XXVI) ainsi obtenu par catalyse dans un solvant inerte approprié. On peut citer comme exemple* de solvant* Inertes appropriés des

  
 <EMI ID=96.1>  éthylique et similaires, l'acide acétique, l'eau, etc. On peut citer comme exemples de catalyseurs de réduction le piétine, le

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Sinon, on peut effectuer la réaction de réduction du composé de formule générale (XXVI) obtenu selon le mode opératoire ci -dessus, par exemple dans un solvant inerte approprié avec un

  
 <EMI ID=98.1> 

  
etc. Oa peut choisir les conditions de réaction de façon appropriée selon la nature de l'agent réducteur à utiliser. Par exemple, on

  
 <EMI ID=99.1> 

  
1 à 2 moles, par mole du composé de départ.

  
On peut effectuer la réactiva entre le composé de formule

  
 <EMI ID=100.1>   <EMI ID=101.1> 

  
On peut effectuer ]La réaction de cyclisation du composé de formule (II) ou (III) selon diverses réactions de cyclisation

  
 <EMI ID=102.1>   <EMI ID=103.1>   <EMI ID=104.1> 

  
nitro-5 chloro-6 quinaldine. CristLux rhombiques jaune pale,

  
F. 123-124[deg.]C.

Exemple de référence 2

  
On dissout 25 g de chlorure etanneux dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute à la solution 6,7 g de nitro-5

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
glace et on alcalinise (pH 10) avec une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium puis on filtre et on extrait avec 500 ml de

  
 <EMI ID=107.1> 

  
du sulfate de sodium anhydre, on concentre et on recristallise dans

  
un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 4,5 g d'amino-5 chloro-6 quinaldine. Tables incolores, F. 196-197[deg.]C.

Exemple de référence 3

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
confirmé par chromatographie en couche mince la disparition d'une tache correspondant au composé de déparç, on refroidit lentement le mélange réactionnel. Après avoir abaissé la température interne

  
 <EMI ID=110.1> 

  
une solution homogène qu'on prélève, que l'on neutralise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et que l'on extrait trois

  
 <EMI ID=111.1> 

  
avec 250 ml d'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre ensuite la couche d'hexane ainsi traitée

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
30 min. On sépare le charbon active par filtration. chaud. Après

  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1> 

  
Cristaux jaune pale, F. 87-89,5[deg.]C.

  
Exemple de référence 4

  
 <EMI ID=116.1> 

  
quinaldine dans un solvant mixte constitué de 100 ml d'acide acétique et 10 ml d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 g de charbon

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
d'hydrogène gazeux de 5 bars, Après avoir éliminé l'hydrogène gazeux, on sépare le contenu, on élimine le catalyseur et on concentre à sec.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
d'hydroxyde de sodium. Après séparation, on lave deux fois la couche de chloroforme avec 100 ml d'eau. Après séchage, on concentre la couche de chloroforme à sec et on ajoute au résidu 20 ml d'hexane et 0,5 g de charbon active puis on chauffe le mélange pour dissoudre le résidu. Après avoir éliminé le charbon activé par filtration, on refroidit la couche d'hexane et on recueille les cristaux formés

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Exemple de référence 5

  
On dissout 50 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans

  
 <EMI ID=121.1> 

  
70,2 g d'anhydride acétique. Après 30 min d'agitation 1 la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on recueille par filtration les solides qui précipitent. Après lavage à l'eau, on dissout les solides dans l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. On obtient ainsi 62 g de chloro-3

  
 <EMI ID=122.1>  

Exemple de référence 6

  
On dissout 10 g de chloro-3 fluoro-4 aniline et 10,2 g d'anhydride phtalique dans 30 ml de diméthylformamide et on porte la solution à reflux pendant 2 h. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on recueille par filtration les cristaux formés. On

  
 <EMI ID=123.1> 

  
une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche la solution

  
 <EMI ID=124.1> 

  
filtration les cristaux formés, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 12,3 g de nitro-2 fluoro-4 chloro-5 acétanilide, F. 111-112[deg.]C,

Exemple de référence 8

  
 <EMI ID=125.1> 

  
d'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux formés.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Exemple de référence 9

  
On dissout 12 g de nitro-2 fluoro-4 chloro-5 acétanilide 

  
 <EMI ID=129.1>  on agite la solution a 70[deg.]C pendant 2 h. On chasse par évaporation

  
 <EMI ID=130.1> 

  
formamide. On ajoute 50 ml d'eau au résidu et on recueille les cristaux formés par filtration. Après lavage à l'eau, on recristallise les cristaux dans un mélange de méthanol et d'eau puis dans l'isopropanol pour obtenir 14,3 g de nitro-2 fluoro-4 (méthyl-4

  
 <EMI ID=131.1> 

  
50 ml d'eau au mélange réactionnel. On recueille par filtration les solides précipités, on lave à l'eau et on recristallise dans l'iso-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
ajoute à la solution en une seule fois une solution de 57,2 g de

  
 <EMI ID=133.1> 

  
centré. Pendant cette opération, la température du mélange réaction-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
on recueille par filtration les solides précipités et on les dissout dans une petite quantité d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en refroidissant

  
 <EMI ID=135.1> 

  
sur carbonate de potassium, on évapore le solvant. On ajoute de l'hexane normal au résidu et on recueille par filtration les cristaux formés et on sèche pour obtenir 15,7 g d'amino-2 fluoro-4 (méthyl-4

  
 <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
Après 30 min d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans de

  
 <EMI ID=140.1> 

  
Exemple de référence 13 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1>  

  
Exemple de référence 15

  
On. dissout 145 g de bromo-2 fluoro-4 (méthyl-4 pipera-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
bain de glace sèche et d'acétone. A la infime température que ci-dessus,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
solution et, pendant cette opération, le mélange réactionnel qui était hétérogène se transforme en une solution homogène. On ajoute

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
rature ordinaire, on ajoute 1 litre d'eau au mélange réactionnel pour séparer une couche de chlorure de méthylène. Après séchage sur eulfate de sodium, on concentre la couche de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=150.1>  on ramené lentement le .lange à la température ordinaire. Après addition de 5 libres d'eau et agitation, on sépare la couche de chlorure de méthylène, ou la lèche sur sulfate de magnésium et on la concentre nous pression réduite pour obtenir 0,95 kg de méthyl-2

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
achèvement de la réaction, on évapore le solvant sous pression réduite.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
tion les substances Insolubles. On sépare une couche d'éther éthylique du filtrat et on eèche sur carbonate de potassium anhydre. On évapore 

  
 <EMI ID=158.1>   <EMI ID=159.1> 

  
Théorique 51,55 ; 5,25 ; 12,88

  
Trouvée 51,42 ; 5,37 ; 12,74 

  
 <EMI ID=160.1>  solides précipites et on les dissout dans un solvant mixte constitué de méthanol et de chloroforme puis on élimine les substances insolubles. Après concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour obtenir 1,6 g de bromo-2 fluoro-4 (méthyl-4

  
 <EMI ID=161.1> 

  
EXEMPLE 1
(a) On mélange à la température ordinaire 10 g de <EMI ID=162.1> 

  
pendant 30 min a 100[deg.]C en agitant pour former une matière solide, On recristallise la matière solide dans un mélange de chloroforme

  
 <EMI ID=163.1>  deux foin avec 200 ml de chloroforme. Après déshydratation et séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre à sec la couche

  
 <EMI ID=164.1> 

  
méthanol et 0,5 g de charbon activé puis on chauffe le mélange. Après élimination du charbon activé de la solution obtenue et refroidissement, on recueille par filtration les cristaux formés

  
 <EMI ID=165.1> 

  
carboxylique-2. Cristaux rhombiques blancs, F. 262-263[deg.]C. 

  
EXEMPLE 2

  
En opérant de la même façon que dans l'exemple 1, on prépare les composés qui figurent dans le tableau 1 ci-après à

  
partir des matières de départ appropriées.

  
Dans le tableau 1, chaque composé est exprime par la combinais on des symboles R , R2 et X dans la formule (la) et le

  
point de fusion du composé et son rendement dans le stade (b) figurent également.

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=166.1>  <EMI ID=167.1> 

  
former une matière solide qu'on recristallise dans un mélange de

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Théorique: 59,54 ; 6,52 ; 9,06

  
Trouvée : 59,49 ; 6,53 ; 9,07 <EMI ID=170.1>  polyphosphorique préparé à partir de 35 g de pentoxyde de phosphore et de 35 g d'acide phosphorique et 12,5 g de N-[(formyl-4 pipérazi-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
200 g d'eau glacée et on ajuste le pH du mélange à 6-7 avec une solution aqueuse ION d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration le précipité formé et on l'ajoute à 60 ml d'acide chlorhydrique concentre. On porte le mélange à reflux pendant 1 h. On ajoute ensuite 100 ml d'eau au mélange réactionnel et on recueille par filtration les cristaux formés, on les lave a l'eau et on les sèche. Par recristallisation dans le méthanol" on obtient 8,9 g

  
 <EMI ID=172.1>  

  
EXEMPLE 4

  
En opérant de la même façon que dans l'exemple 3,

  
on prépare les composés indiques dans le tableau 2 ci-après à partir des matières de départ appropriées. Dans le tableau 2, chaque composa est exprimé par la combinaison des symbole. R , R et X dans la formule (la) et le point de fusion du composé ainei, que le rendement dans le stade (b) figurent également.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=173.1> 

  
pentoxyde de phosphore et 24 g d'acide phosphorique et on chauffe le mélange obtenu à 150-160[deg.]C pendant 1 h. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 150 g d'eau glacée

  
 <EMI ID=174.1> 

  
l'eau et on le sèche. Aux cristaux ainsi obtenue, on ajoute une solu-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré pour former des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on lave à- l'eau et on recristallise dans le méthanol pour obtenir

  
 <EMI ID=176.1> 

  
Cristaux rhombiques blancs, F. 262-263[deg.]C.

  
EXEMPLE 6 <EMI ID=177.1>  cyclique.  <EMI ID=178.1> 

  
cyclique obtenu dans le stade (a) ci-dessus. Après refroidissement

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
on extrait deux fois- avec 200 ml de chloroforme. On déshydrate la couche chloroformlque et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre à sec. On ajoute aux cristaux obtenus

  
40 ml de méthanol et 0,5 g de charbon activé et on chauffe la mélange pour former une solution. Après élimination par filtration du charbon activé et refroidissement, on recueille les cristaux formée pour

  
 <EMI ID=181.1> 

  
EXEMPLE 7

  
En opérant comme dans l'exemple 6, on prépare les composés indiqués dans le tableau 3 ci-après .. partir des matières de départ appropriées.

  
Dans le tableau 3, chaque composé est exprimé par la

  
 <EMI ID=182.1> 

  
de fusion du composé ainsi que la rendement dans le stade (b) figurent également.

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
recristallise dans un mélange de chloroforme et d'hexane normal

  
 <EMI ID=185.1>  

  
 <EMI ID=186.1> 

  
Théorique : 60,22 ; 6,12 ; 10,14

  
Trouvée : 60,07 ; 6,24 ; 10,01 <EMI ID=187.1>  obtenu dans le stade (a) ci-dessus. Après achèvement de la réaction, on verse le été lange réactionnel dans 200 g d'eau glacée et on ajuste le pH du mélange à 6-7 avec une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration le précipité formé et on l'ajoute

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
EXEMPLE 9

  
Selon un rode opératoire semblable 4 celui de l'exemple 8,

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1>  le précipité, formé par filtration, on le lave à l'eau et on le

  
 <EMI ID=194.1> 

  
d'hydroxyde de sodium (70 ml) et on fait réagir le mélange à 100-110[deg.]C pendant 1 h. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydriqué concentré pour former des cristaux.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
sans sortir du cadre de l'invention. 

  

 <EMI ID=197.1> 
 

  

 <EMI ID=198.1> 
 

  

 <EMI ID=199.1> 
 

  

 <EMI ID=200.1> 
 

  

 <EMI ID=201.1> 
 

  

 <EMI ID=202.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=203.1>
    <EMI ID=204.1>
    <EMI ID=205.1>
    n est 1 ou 2 ;
    soue réserve que lorsque n est 1 R <2> ne représenté pas un radical
    <EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1>
    R et R , qui peuvent être semblables ou différente, 'représentent
    chacun un radical alkyle inférieur, août réserve que,
    <EMI ID=209.1> <EMI ID=210.1>
    générale (III)
    <EMI ID=211.1>
    <EMI ID=212.1>
    <EMI ID=213.1>
    <EMI ID=214.1>
    <EMI ID=215.1>
    <EMI ID=216.1>
    <EMI ID=217.1> 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que
    <EMI ID=218.1>
    thylique du diéthylèneglycol.
    6. Procédé "Ion la revendication 1, caractérisé en ce que
    <EMI ID=219.1>
    <EMI ID=220.1>
    substance acide par mole du compose de formule générale (II) ou (111).
    7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité de ladite substance acide est de 10 a 20 noies par mole du composé de formule générale (II) ou (III).
    8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, carac-
    <EMI ID=221.1>
    chlorura de thionyle, l'acide sulfurique concentré ou l'acide polyphosphorique.
    <EMI ID=222.1>
    cédantes, caractérisé en ce que l'on effectue ladite hydrolyse entre-.
    <EMI ID=223.1>
    organique.
    <EMI ID=224.1>
    <EMI ID=225.1>
    vent.
    14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
    <EMI ID=226.1> <EMI ID=227.1>
    <EMI ID=228.1>
    3 4
    R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur, sous réserve que, lorsque n est 1, R <2> ne représente pas un radical alkyle inférieur substitué par un radical halogène".
    15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
    <EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>
    rale (III) :
    <EMI ID=231.1>
    <EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
    <EMI ID=234.1>
    <EMI ID=235.1>
    <EMI ID=236.1>
    16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en
    <EMI ID=237.1>
    17. Procède selon la revenciation 14, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction entre 150 et 200[deg.]C.
    18. Procédé selon la revendication 14, caractérise en
    <EMI ID=238.1>
    pendant environ 0,5 à 6 heures, en présence d'au moins une mole a un large excès d'une substance acide par mole du composé de formule générale (II).
    19. Procédé selon la revendication 14, caractérise en ce que la quantité de ladite substance acide est de 10 à 20 molea par mole du composé de formule générale (II).
    20. Procédé aelon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue ladite cyclisation par chauffage du composé de '
    <EMI ID=239.1>
    <EMI ID=240.1>
    21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction entre 130 et 200'C.
    22. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue ladite cyclisation entre environ 100 et ISO'C pendant environ 0,5 a 6 h, en présence d'au moine una mole.. un large
    <EMI ID=241.1>
    rate (111).
    <EMI ID=242.1>
    <EMI ID=243.1>
    mois du composé de formule générale (III).
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