BE896434A - Procede pour la preparation de 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxydes et produits obtenus - Google Patents

Description

  Procédé pour la préparation de 4-hydroxy-2méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1dioxydes et produits obtenus. 

  
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,l-dioxydes, composés qui possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires et répondent à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où R peut être un phényle ou un aryle substitué par un halogè-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
isoxazolyle ou un 2-thiazolyle.

  
Parmi ces composés, on trouve le 4-hydroxy-2-méthyl-N-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
possédant la formule développée suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
que ses propriétés thérapeutiques rendent particulièrement intéressant.

  
L'invention a pour objet un procédé de préparation de ces composés qui est essentiellement caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate d'alkyle, de formule : 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
C6), avec un dérivé magnésien de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où X est un halogène, de préférence Br, et où R possède la signification donnée par la formule (I), la réaction s'effectuant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température comprise entre 0 et 130 [deg.]C, jusqu'à ce que la réaction soit à peu près complète, après quoi on réalise une hydrolyse acide du composé intermédiaire obtenu, qui donne naissance au composé de formule (I), suivie d'une recristallisation de ce composé.

  
Suivant l'invention, dans le cas concret de la préparation du 4-hydroxy-2-méthyl-N-(2-pyridyl)-2H, 1,2-benzothia-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle répondant à'la formule (V),

  
 <EMI ID=9.1> 
-CH2-CH3, avec le bromure de 2-amino-pyridyl-magnésium répondant à la formule (VI), ou le symbole R de la formule (IV) représente

  

 <EMI ID=10.1> 


  
, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.

  
L'hydrolyse ultérieure en milieu acide de l'intermédiaire obtenu conduit à l'obtention du composé répondant à la formule
(II), conformément au schéma de réaction suivant : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
La réaction s'effectue de préférence entre 0 et 130 [deg.]C en agitant les produits (V) et (VI) dans un mélange de xylène et de tétrahydrofuranne (THF) pendant un temps de 1 à 8 heures sous atmosphère inerte. La température peut être, par exemple, la température de reflux..

  
Le produit de départ (V) peut être obtenu par des procédés indiqués dans J. Org. Chem. 2241 (1965) et dans le brevet des E.U.A. n[deg.] 3 501 466 et le produit (VI), qui n'a pas encore été décrit jusqu'à présent, par un procédé analogue à celui décrit dans le "Text-book of practical organic chemistry" de VOGEL, page 1124, quatrième édition, conformément au schéma suivant :

  

 <EMI ID=12.1> 
 

  
EXEMPLE 1

  
On met dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, 1 g (0,04 mole) de Mg, 3,5 ml de bromure d'éthyle
(0,04 mole) et 25 ml de THF et on agite à la température ambiante. La réaction est exothermique. Lorsque le reflux dû

  
à la réaction elle-même est terminé, on chauffe pendant dix minutes. Ensuite, on refroidit la solution et on ajoute 4,0 g
(0,043 mole) de 2-aminopyridine dans 25 ml de THF, goutte à goutte pendant quinze minutes et on laisse sous agitation pendant trente minutes après la fin de l'addition.

  
b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met 5,7 g du produit de départ répondant à la formule (V) dans 100 ml de xylène et on chauffe à ébullition, ensuite, on ajoute la solution du produit répondant à la formule (VI), obtenu à l'exemple précédent, goutte à goutte pendant 30 minutes et en maintenant le reflux ; une fois l'addition terminée, on maintient pendant 2 heures sous reflux avec agitation.

Pendant cette période, il se forme une gomme jaune.

  
Au bout de deux heures et demie, on laisse refroidir et on dé-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
me jaune se transforme en un solide brut que l'on filtre, sèche et met en suspension dans H20 sous agitation pendant 30 minutes ; il se forme un précipité jaune que l'on recueille par filtration ; on obtient 3,3 g de (II), qui possède un point

  
 <EMI ID=14.1> 

  
cristallisation dans l'isopropanol conduit à l'obtention d'un échantillon d'analyse :
- Teneur en eau, selon la méthode Karl Fisher : 0,1 %
- Spectre infrarouge, dans une pastille de KBr :
bandes approximatives (en cm" ) de 3340, 1635, 1580, 1530,
1440, 1355, 1305, 1185.

  
EXEMPLE 2 <EMI ID=15.1>  ne entrée pour N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met 1 g (0,04 mole) de Mg ; dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml (0,04 mole) de bromure d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute la solution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes ; l'addition terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante et, ensuite, on chauffe pendant 30 minu-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(0,043 mole) de 2-aminopyridine dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et, l'addition terminée, on agite le mélange pendant
15 minutes.

  
b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni <EMI ID=17.1> 

  
noir d'addition, on dissout 5,42 g du 4-hydroxy-2-méthyl-2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C ; sur cette solution, on verse goutte à goutte la solution du composé magnésien préparée précédemment pendant
30 minutes ; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant. L'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on

  
 <EMI ID=18.1> 

  
tre. On obtient un produit brut que l'on met en suspension dans 80 ml d'eau avec agitation et il se forme un précipité solide jaune que l'on recueille par filtration.

  
La recristallisation du solide jaune dans le dichlorométhane-méthanol permet d'obtenir 4 g de produit blanc possé-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Spectre infrarouge, en pastille de KBr :

  
bandes approximatives (en cm-<1>) de 3340, 1635, 1580, 1530, 1440,
1355, 1305, 1185.

  
EXEMPLE 3 a) Dans un ballon de 100 ml à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met lg (0,04 mole) de Mg ; dans l'ento nnoir d'addition, on verse 3,5 ml (0,04 mole) de bromure d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne ; on verse la solution goutte à goutte sur le Mg pendant environ 25 minutes ; une fois l'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante et,ensuite, on chauffe pendant 30 minutes à 50[deg.]C;

   le mélange une fois refroidi, on verse 4 g (0,043 mole) d'aniline, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne goutte à goutte pendant 20 minutes, et on agite le'tout pendant 15 minutes. b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C. Sur cette solution, on verse goutte à goutte la solution du réactif de Grignard préparée précédemment, pendant
30 minutes ; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant ; l'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle <EMI ID=20.1> 

  
filtre et on obtient un mélange brut de 4-hydroxy-2-méthyl-2Hl,2-benzothiazine-3-carboxanilide-l,l-dioxyde. La recristallisation dans le dichlorométhane-méthanol permet d'obtenir 2,1g
(rendement 30 %) de produit pur, ayant un point de fusion compris entre 210 et 213 [deg.]C. La recristallisation dans l'isopropanol conduit à un échantillon d'analyse.

  
EXEMPLE 4 <EMI ID=21.1>  d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on introduit 1 g de Mg (0,04 mole) ; dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml de bromure d'éthyle
(0,04 mole) dans 20 ni de tétrahydrofuranne. On verse la solution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes ; une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante et, ensuite on chauffe pendant 30 minutes à 50.[deg.]C ; le mélange une fois refroidi, on a-joute 4,2 g (0,043 mole) de 3-amino-5-méthyl-isoxazole, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le tout pendant 15 minutes.

  
b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une en- <EMI ID=22.1> 

  
dition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C; sur cette solution, on verse goutte à goutte pendant 30 minutes, la solution du composé magnésien préparé antérieurement ;

  
 <EMI ID=23.1> 

  
reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant ; l'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on verse 100 ml de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
dioxyde. La recristallisation dans le dichlorométhane-méthanol conduit à l'obtention du produit pur, qui a un point de fusion compris entre 250 et 252 [deg.]C.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1 - Procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2H- <EMI ID=25.1>

qu'on fait réagir un 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2benzothiazine-3-carboxylate d'alkyle répondant à la formule :

<EMI ID=26.1>

<EMI ID=27.1>

magnésien répondant à la formule :

<EMI ID=28.1>

où X est un halogène et R peut être un phényle ou un aryle substitué par un halogène (Cl, Br ou I), ou par des groupes

<EMI ID=29.1>

substitués par un halogène (Cl, Br ou I) ou par des groupes alkyle en C à C , un 5-méthyl-isoxazolyle ou un 2-thiazolyle, la réaction s'effectuant dans un solvant inerte vis-à-vis de

la réaction et à une température comprise entre 0 et 130 [deg.]C, jusqu'à ce que la réaction soit à peu près complète, et on procède ensuite à une hydrolyse acide de l'intermédiaire et à une recristallisation du produit obtenu, qui répond à la formule

<EMI ID=30.1>

où R possède la signification indiquée ci-dessus.

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour obtenir le 4-hydroxy-2-méthyl-N-(2-pyridyl)-2H-

<EMI ID=31.1>

formule (II), on fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle, répondant

<EMI ID=32.1>

répondant à la formule (VI).

3 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant inerte est constitué par un mélange de xylène et de tétrahydrofur anne.

4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications

<EMI ID=33.1>

d'acide chlorhydrique normal.

5 - Produits obtenus par le procédé d'une quelconque des revendications 1 à 4.