JPS58201772A

JPS58201772A - ４−ヒドロキシ−２−メチル−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキサイド類の製造法

Info

Publication number: JPS58201772A
Application number: JP58048607A
Authority: JP
Inventors: マニユエル・アントン・アルメナラ
Original assignee: MEDEIKEMU SA
Current assignee: MEDEIKEMU SA
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-03-22
Publication date: 1983-11-24
Also published as: JPS6044305B2; ES8300760A1; ES511472A0; BE896434A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ’　　−
１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−□゛１
，１１，１−ジオ゛キサイド類に関する。より詳しくは
、本発明は、鎮痛及び抗炎症作用を有する下記一般式で
表わされる化合物の製造法に関する。

　　０ｒ式中、Ｒはフェニル基、ハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ又はＩ
）又は炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアリール
基、２−．８−又は４−ピリジル基、ハロゲン（（Ｊ、
　Ｂｒ　又はＩ）又は炭素数１〜６のアルキル基で置換
されたピリジル基、５−メチル−イソオキサシリル又は
２−チアゾリル基を示す。〕上記化合物のうちでも、下
記構造を有する４−ヒドロキシ二２−メチノＬ−−Ｎ−
（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８
−カルボキサ　８− ミド−１，１−ジオキサイドが好ましい。

　　０本発明においては、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は
、一般に次の如くして製造される。、即ち、下記一般式〔式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕で
表わされるアルキル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ〜１．２−ベンゾチアジン−８−カルボキシレート１
，１−ジオキサイドと、一般式％式％（）〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素原子であ　４− リ、Ｒは前記一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する〕
で表わされるマグネシウム誘導体とを反応させる。該反
応は、反応に不活性な溶媒中、θ〜１８０℃程度の温度
で、反応がほぼ完結するまで行なわれる。こうして得ら
れる中間体を酸性媒体中で加水分解し、再結晶化するこ
とにより、上記一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

特に、前記一般式（ＩＩ）の４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキサイドは、
本発明によれば、下記反応工程に従い製造される。

即ち、式（Ｖ）の４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキシレート１．１
−ジオキサイドにれは、一般式（ＩＩＩ）においてＲ１
か−ＣＨ２−ＣＨ３を示す化合物である）と、式（Ｖｌ
）の２−アミノピリジル−マグネシウム　ブロマイド（
これは、一般式（１ｖ）においてＲが性な溶媒中で反応
させる。次いで、得られた中間体を酸性媒体中で加水分
解すると式（ＩＩ）の化合物が得られる。式（Ｖ）の化
合物と式（■）の化合物との反応は、０〜１８０℃にて
キシレン−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）混合溶媒中
、不活性雰囲気下、１〜８時間撹拌することにより行な
うのが好ましい。

反応温度は、例えば、還流温度であってもよい。

出発物質とする前記式（Ｖ）の化合物は、Ｊ　、Ｏｒｙ
。

Ｃｈｅｍ、　２２４．Ｈ１９６５）及び米国特許第８，
５０１，４６６号に記載の方法で製造できる。また、式
（■）の化合物は、文献未載の化合物であり、Ｖｏｙｅ
７著、［チクストブック・オブ・プラクディカル・オー
ガニック・ケミストリー」第１１２４頁（第４版）に記
載の方法に準じ、下記の如き反応工程式に従い合成する
ことができる。

以下、実施例を掲げて、本発明の詳細な説明する。

実施例１ａ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた８つ
目フラスコに、マグネシウムＩｙ（０，０４モル）、臭
化エチル１３．５　ｍｇ　（０，０４モル）及びＴＨＦ
　２５ｍ１を入れ、混合物を室温で撹拌゛する。反応は
発熱反応であり、そのため還流が生じる。その後１０分
間加熱□する。次いで、溶液を冷却し、２−アミノピリ
ジン４．０　ｙ（０，０４８モル）をＴＨＦ２５　ｍｌ
に溶解させた溶液を１・５分間を要して・滴下　７− し、滴下後８０分間撹拌を続ける。

ｂ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた８つ
目フラスコに、式（ｖ）の出発物質５．７ｙ及びキシレ
ン１００ｍ１　を加え、混合物を沸騰するまで加熱する
。次いで、前記ａ）で製造した式（Ｗ）の化合物の溶液
を、８０分間を要して還流上滴下する。滴下終了後、混
合物を２時間還流する。

この間に、黄色ガムが生じる。２．５時間後、溶液を冷
却し、デカンテーションする。残液を、ｌＮＨＣｌで加
水分解すると、上記黄色ガムは粗製の固体となる。これ
を、濾過し、乾燥し、水中で８０分間撹拌して懸濁させ
る。黄色・沈殿が生じる。これを濾取する。式（、ＩＩ
）の化合物８．８ｙを得る。融点１９８〜２００℃。収
率５０％。インプロパツールから再結晶させて分析用サ
ンプルを得る。

カール・フィッシャー法による含水率：０．１％赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ）。ｍ１１８８４０　、１６Ｂ５
　、１５８０　、１５８０　、１４４０　。

　８− １８５５　．１８０６．１１８６実施例２ａ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた８つ
ロフラスコに、マグネシウム１　ｆ　（０，０４モル）
を入れる。臭化エチル８．５　ｍｌ　（０，０４モル）
をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解させて滴下・漏斗
に入れる。この溶液を、２６分間を要してマグネシウム
上に滴□下する。滴下終了後、混合物を室温で１０分間
撹拌し、次いで８０分間５０℃に加熱する。混合物を冷
却し、２−アミノピリジン４ｙ（０，０４８モル）をテ
トラヒドロフラン２．０ｍｌに溶解させた溶液を添加し
、次いで・添加後１５分間撹拌する。

ｂ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた２５
０ｍＡ！の８つロフラスコにおいて、メチル４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８
−カルボキシレート１，１−ジオキサイド５．４２ｙを
１００℃にてキシレン５０ｍ１に・溶解させる。上記ａ
）で調製したマグネシウム化合物溶液を８０分間を要し
て滴下し、次いで油浴上で１．６時間加熱還流する。混
合物を冷却し、溶媒をデカンテーションにより除去する
。得られた中間体はガム状である。これにＩＮ　ＨＣＪ
　１００ｍＡｌを添加し、４５分間撹拌し、濾過する。

得られた粗生成物を撹拌下水８０ｍ１に懸濁させると、
黄色固体が沈殿する。これを濾取する。この黄色固体を
ジクロロメタン−メタノールから再結晶化して、４−ヒ
トロキシー２−メチル−Ｎ−（２〒ピリジル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１
−ジオキサイド４ノを得る。融点１９８〜２００℃。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−”８８４０　
、１６８６　、１６８０　、１５８０１４４０　、１８
５６　、１８０５　、１１８５実施例８ａ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えたｔｏ
ｏｍｌ　の８つロフラスコに、マグネシウム１ｙ（０，
０４モル）を入れる。臭化エチル８．５ｍｌ　　（０，
０４モル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解させて
滴下漏斗に入れる。この溶液を、２５分間を要してマグ
ネシウム上に滴下する。滴下終了後、混合物を室温で撹
拌し、次いで８０分間５０℃に加熱する。混合物を冷却
し、アニリン４　ｙ（０，０４８モル）をテトラヒドロ
フラン２０ｍＡ’に溶解させた溶液を２０分間を要して
添加し、次いで添加後１５分間撹拌する。

ｂ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた２５
０１Ｄ’の８つ目フラスコにおいて、エチル　４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルホキシレー）　　１．１−ジオキサイド５．７
ｙを１００℃にてキシレン５０ｍ／に溶解させる。上記
ａ）で調製したグリニア試薬溶液を８０分間を要して滴
下し、次いで油浴上で１．５時間加熱還流する。溶液を
冷却し、溶媒をデカンチーシー　　１１　− ヨンにより除去する。得られた中間体はガム状である。

これにＩＮＨ（Ｊ　１００ｍＡを添加し、４５分間撹拌
し、濾過することにより、粗製の４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキ
シアニリド−ＩＱＩ−ジオキサイドを得る。これをジク
ロロメタン−メタノールから再結晶させて純品２，１ｙ
を得る。収率８０％。融点２１０〜２１８℃。イソプロ
パツールから再結晶化させて分析用す、ンプルを得る。

実施例４ａ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１０
０ｍ１の８つ目フラスコに、マグネシウム１ｙ（０，０
４モ／ｌ／）を入れる。臭化エチル８．５ｍＡ’　（０
，０４モル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解させ
て滴下漏斗に入れる。この溶液を、２６分間を要してマ
グネシウム上に滴下する。滴下終了後、混合物を室温で
１０分間撹拌し、次いで８０分間５０℃に加熱する。混
合物を冷却し、８−アミノ−５１２− 一メチルーイソオキサゾール４．２９　（０，０４８モ
ル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解させた溶液を
添加し、次いで添加後１５分間撹拌する。

ｂ）窒素導入管、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた８つ
目フラスコにおいて、エチル　４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキシ
レート　１．１−ジオキサイド５．７ｙを１００℃にて
キシレン５０ｍＪに溶解させる。

上記ａ）で調製したマグネシウム化合物溶液を８０分間
を要して滴下し、次いで油浴上で１．５時間加熱還流す
る。溶液を冷却し、溶媒をデカンテーションにより除去
する。得られた中間体はガム状である。これにＩＮ　Ｈ
ＣＩ　１００ｍＡ’を添加し、１５分間撹拌し、濾過す
ることにより、灰色の粗製の４＝ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサシリル）−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１−
ジオキサイドを得る。これをジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶させて純品を得る。融点２５０〜２５２℃
。

（以上）代理人　弁理士　三　　枝　　英　　ニ　１６−

Claims

【特許請求の範囲】 ■　一般式〔式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。〕で
表わされるアルキル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキシレート１
，１−ジオキサイドと、一般式％式％（）〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはフェニル基、ハ
ロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基で置換された
アリール基、ピリジル基、ハロゲン原子又は炭素数１〜
６のアルキル基で置換されたピリジル基、５−メチル−
イソオキサシリル基または２−チアゾリル基を示す。〕
で表わされるマグネシウム誘導体とを、反応に不活性な
溶媒中、０〜１８０℃の温度で、反応がほぼ完結するま
で反応させ、次いで得られた中間体を酸性媒体中で加水
分解することを特徴とする一般式〔式中、Ｒは前記一般式（Ｗ）の場合におけると同一の
意味を有する。〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１−ジ
オキサイド類の製造法。 ■　一般式（■）゛の化合物としてエチル　４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ゛チアジンー
８−カルボキシレート　１，１−ジオキサイドを用い、
一般式（Ｗ）の化合物として２−アミノ−ピリジル−マ
グネシウム　ブロマイドを用いることにより、４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ＝　
１．２−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド−１，１
−ジオキサイドを得る特許請求の範囲第１項記載の製造
法。 ■　反応に不活性な溶媒が、キシレン−テトラヒドロフ
ラン混合溶媒である特許請求の範囲第１項又は第２項に
記載の製造法。 ■　加水分解を、塩酸を用いて行なう特許請求の範囲第
１項乃至第８項のいψ゛れかに記載の製造法。