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ayant pour objet : Procédé amélioré pour la préparation d'antibiotiques
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La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication du 6- (D- (-) -a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle répondant à la formule I ci-dessous :
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Au surplus, la présente invention concerne - le nouveau composé qu'est le carbonate d'a-bromodiéthyle que l'on utilise des plus avantageusement pour la mise en oeuvre du nouveau procédé de préparation de la bacampicilline de la formule I et que, dans un sens plus général, on utilise également avec grand avantage pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de céphalosporines, - de nouveaux procédés de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, - de nouveaux intermédiaires pour la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, - l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines comme la pénicilline G,
la pénicilline V et l'ampicilline et de céphalosporines, et - des perfectionnements du procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de céphalosporines.
La substance I concernée est un ester d'ampicilline d'une importance extrême parce que ce composé est parfaitement
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absorbé lorsqu'on l'administre par la voie orale et donne des teneurs sanguines en ampicilline, qui sont bien supérieures aux teneurs obtenues avec l'ampicilline elle-même.
On isole l'ester sous la forme d'un chlorhydrate et ce produit est connu sous l'appellation de chlorhydrate de bacampicilline.
Sur base de procédés antérieurs connus (voir le brevet belge NO 772 723, on peut synthétiser le chlorhydrate de bacampicilline par mise en oeuvre des deux procédés qui suivent.
A) Réaction de la benzylpénicilline potassique sur le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans des solvants organiques ou dans une solution aqueuse à 70 % de dioxanne en présence de bicarbonate de sodium. On soumet l'ester 1-éthoxycarbonyloxy- éthylique de la benzylpénicilline que l'on obtient ainsi) à la réaction d'enlèvement de la chaîne phénylacétique, par l'intermédiaire de l'iminochlorure-iminoéther, en vue d'obtenir le 6-aminopénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle que l'on isole sous forme du chlorhydrate.
On obtient le composé de la formule I par la condensation subséquente de l'intermédiaire cité en dernier lieu avec la D- (-)-a-phénylglycine.
B) Réaction d'estérification de l'acide 6- (D- (-)-a- azido-a-phénylacétamido)-pénicillanique sur le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans un solvant polaire.
On obtient le composé répondant à la formule I par l'hydrogénation catalytique subséquente du 6- (D (-)-a-azidoa-phénylacétamido) pénicillate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle.
Comme on peut le voir, ces procédés sont d'une mise en oeuvre plutôt complexe, étant donné qu'ils font intervenir l'emploi de nombreuses matières premières et exigent de longues périodes de traitement.
La présente invention a donc pour objet principal un procédé de préparation de la substance active concernée, d'une mise en oeuvre plus aisée et industriellement plus avantageux.
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La présente invention a pour objet plus spécifique un procédé de préparation de la bacampicilline considérablement simplifié en utilisant l'ampicilline comme matière de départ et donnant le produit voulu avec un degré de pureté élevé.
L'invention a aussi pour objet le nouveau composé qu'est le carbonate d'a-bromodiéthyle, de nouveaux procédés de préparation de ce composé, de nouveaux intermédiaires intervenant dans la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, l'emploi du carbonate d'a-bromodiéthyle pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-pénicilla- lipje et de pénicillines comme la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline et des perfectionnements apportés au
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procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de cépha- losporines.
C'est avec un avantage tout particulier que l'on utilise le carbonate d'a-bromodiéthyle à titre de réactif pour la mise en oeuvre de ces procédés d'estérification. L'emploi du carbonate d'a-bromodiéthyle conduit avec un rendement particulièrement élevé à des produits finals, tels que la bacampicilline, de pureté élevée.
Il est possible de parvenir à l'objectif principal de la présente invention qui réside dans un procédé de préparation du 6- (D (-) -a-amino-a-phénylacétamido) pénicillanate de 1- éthoxycarbonyléthyle répondant à la formule suivante :
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caractérisé en ce que l'on met les étapes suivantes en oeuvre :
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a) réaction de l'ampicilline, de préférence sous la forme d'un sel alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide acétoacétique, pour former l'énamine correspondante qui répond à la formule ci-dessous
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dans laquelle
R1 représente un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe aryle substitué ou non substitué,
EMI5.2
p représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle possé- dant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe aryle substitué ou non substitué,
R3 représente un groupe aryle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe aryloxy, un groupe alcoxy possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe aryle substitué ou non substitué et X représente un métal alcalin,
un métal alcalino-terreux ou une base organique ; b) réaction de l'intermédiaire ainsi obtenu sur le carbonate d'a-bromodiéthyle répondant à la formule qui suit :
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pour former l'ester correspondant répondant à la formule cidessous :
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12 3 dans laquelle et possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et c) hydrolyse en milieu acide, de façon à obtenir le composé répondant à la formule (1).
La réaction d'estérification entre les composés 1 et III peut se réaliser en présence ou en l'absence d'un catalyseur d'estérification.
L'addition d'un catalyseur à ce stade abrège considérablement les durées de la réaction et donne des rendements élevés en produit présentant un degré de pureté supérieur.
A cette fin, on peut utiliser les substances qui suivent à titre de catalyseurs : sels d'ammonium quaternaire, par exemple bromure de tétrabutylammonium, bromures ou iodures de métaux alcalins et éthers cycliques.
On peut utiliser le catalyseur en une proportion qui varie de 0,005 à 0,10 mole par mole du composé III à des quantités qui sont équimolaires avec le composé III. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, on utilise le bromure de tétrabutylammonium en une quantité de 0, 01 à 0,10 mole par mole du composé III.
La portée de l'invention s'étend également à une forme de réalisation du procédé décrit ci-dessus de préparation de la bacampicilline, qui comprend la réaction d'un composé de la formule II sur un composé de la formule :
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dans laquelle Z représente Cl ou I, qui se caractérise en ce que l'on met le procédé en oeuvre en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur tel que spécifié plus haut. On utilise le catalyseur de manière appropriée en une quantité qui fluctue de 0, 005 à 0,10 mole par mole du composé V.
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1 2 A titre d'exemples illustratifs des radicaux et on peut citer les groupes suivants alkyle : , Hy, alcoxy n"3'2H5'OCH2CH2CH, , ment 3'j 2 2 2 39 3 29 2 3 3
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aryle-,-0
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e aryle substitue ; phényle halogènes tels que Cl et Br
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aryl aralkyle
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On choisit le radical X parmi des éléments ou groupes qui sont bien connus des spécialistes de la technique, par exemple métaux alcalins : Na, K métaux alcalino-terreux : Ca, Mg bases organiques : bases organiques qui sont bien connues des spécialistes de la synthèse de pé- nicillines, par exemple groupes ammonium tertiaire, triéthylamine, éthylpipéri- dine et méthylmorpholine.
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Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, le groupe protégeant la fonction amino de l'ampicilline est un radical 1-méthoxy-carbonyl-propène-2-yle ou un radical 1-éthoxy-carbonyl-propène-2-yle pour lequel l'intermédiaire préféré est le sel de sodium ou le sel de potassium de l'acide N- (1-méthoxy-carbonyl-propène-2-yl) pénicillanique ou de l'aci-
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de N- pénicillanique répondant TT à la formule II (RI = ; R = ; = ou éthoxy et X = Na ou K).
L'intermédiaire IV est stable en milieu neutre ou alcalin, tandis qu'en milieu acide, il est possible d'enlever le groupe protégeant la fonction amino de manière simple, rapide et sélective.
Le groupe protégeant la fonction amino de l'ampicilline peut être choisi, par exemple, parmi les radicaux mentionnés dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 991 586 et parmi d'autres groupes bien connus des spécialistes de la technique.
Le carbonate d'a-bromodiéthyle qui constitue le composé III et qui est un nouveau composé auquel la portée de la présente invention s'étend par conséquent aussi, peut se préparer en faisant réagir le carbonate d'a-chlorodiéthyle correspondant sur le bromure de sodium, tel que l'exemple 1 qui suit l'illustre.
Par conséquent, de manière plus spécifique, la mise en oeuvre de la forme de réalisation préférée du procédé suivant la présente invention comprend les étapes suivantes : - transformation du trihydrate d'ampicilline dans un solvant polaire, par exemple le N, N-diméthylformamide, en un de ses sels, par exemple de potassium, et la formation subséquente de l'énamine correspondante (II) par réaction sur un dérivé de l'acide acétoacétique, par exemple l'acétoacétate de méthyle ; - addition d'un catalyseur d'estérification, de préférence le bromure de tétrabutylammonium ;
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- addition de carbonate d'a-bromodiéthyle au mélange réactionnel pour former l'ester 1-éthoxycarbonyloxy éthylique de l'ampicillinescus la forme de l'énamine (IV) ;
- hydrolyse du groupe protecteur à l'aide de HCl dilué dans un solvant organique, par exemple un mélange d'acétate de n-butyle et d'eau ; - récupération du chlorhydrate de bacampicilline par saturation dans la phase aqueuse, par exemple à l'aide de chlorure de sodium et extraction par un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle ; - concentration de la solution à basse pression dans de l'acétate de n-butyle, afin de provoquer la cristallisation du produit jusqu'à l'obtention d'un degré de pureté élevé, le produit étant ensuite isolé par filtration.
Parmi les avantages importants du procédé conforme à la présente invention, le bénéfice principal réside dans le fait que, grâce à ce procédé, il est possible d'obtenir le chlorhydrate de bacampicilline pratiquement en une seule opération et avec un degré de pureté élevé.
En fait, les impuretés qui sont présentes dans le produit obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention sont négligeables en comparaison de celles présentes lors de la mise en oeuvre des procédés connus de la technique antérieure.
Un autre avantage également important du procédé suivant la présente invention réside dans le fait que l'on utilise le trihydrate d'ampicilline à titre de matière de départ, ce produit étant un antibiotique connu que l'on peut aisément obtenir sous forme pure et à faible coût.
On peut aisément préparer l'intermédiaire (II) de la manière décrite, par exemple dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 991 586 avec un rendement supérieur à 95 par la réaction du trihydrate d'ampicilline sur l'acétoacétate de méthyle ou d'éthyle, utilisé en une proportion supérieure de 10 à 50 % au rapport stoechiométrique, en
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présence d'une base organique ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium. On peut isoler l'intermédiaire (II) et l'ajouter à la réaction d'estérification sous forme solide. Ou bien, sans isolement préalable de l'intermédiaire (II), on peut effectuer la réaction d'estérification dans le même solvant que celui dans lequel la réaction de formation de l'énamine (II) a eu lieu.
La réaction de formation de l'énamine d'ampicilline (II) se réalise dans un solvant polaire aprotique, tel que le N, N-diméthylacétamide, le N, N-diméthylformamide, le diméthoxy- éthane, le sulfoxyde de diméthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Pour achever la réaction, il suffit de laisser subsister les constituants du mélange en contact à une température qui varie de OOC à 60oc, de préférence de 200C à 30oC, pendant une période qui fluctue de 2 à 8 heures, de préférence 3 heures.
On peut prépare le composé II par l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec un dérivé du type énamine de la phénylglycine correspondant, de manière à former le composé II que l'on estérifie ensuite directement et transforme en bacampicilline avec isolement du composé II.
La réaction d'estérification après l'addition du carbonate d'a-bromodiéthyle au mélange précité, se déroule à une température qui varie de 150C à 80"C, de préférence de 450C à 550C, pendant une période qui fluctue de 1 à 24 heures, de préférence de 5 à 10 heures.
On réalise la réaction d'estérification de manière appropriée dans un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène ou l'acétone, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et le sulfoxyde de diméthyle ou dans un mélange de solvants organiques. Il est également possible d'utiliser un solvant organique contenant de l'eau. L'utilisation d'un catalyseur d'estérification est souhaitable lorsque l'on utilise l'acétone comme solvant pour la réaction d'estérification.
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Dans les conditions les plus aisées et les plus appropriées aux fins industrielles, on isole l'énamine estérifiée (IV) par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau et extraction subséquente par un solvant convenable qui n'est pas miscible à l'eau, par exemple l'acétate de n-butyle.
On agite la phase à l'acétate avec une solution diluée (0, 2-0,3 N) de HCl jusqu'à ce que le groupe protecteur soit complètement hydrolysé, ce qui exige une période de contact de 2 à 8 heures, de préférence de 4 à 5 heures, aux températures ordinaires.
L'addition de chlorure de sodium provoque la séparation du composé (I) de la phase aqueuse sous la forme du chlorhydrate que l'on extrait par un solvant convenable, par exemple l'acétate de n-butyle.
La concentration de la phase organique sous basse pression, à une température de 40"C, jusqu'à ce qu'un faible volume subsiste, provoque la cristallisation du produit répondant à la formule (1).
On isole le produit cristallin par filtration, on le lave et on le sèche sous vide.
Les exemples qui suivent illustrent les divers aspects de la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1 Préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle
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acétone NaBr + Cl-CH-OCOOC----)-Br-CH-OCOOCpH+NaCl CH3 CH3 3
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On a fait réagir du bromure de sodium (102, 9 g) dissous dans de l'acétone (600 ml), à la température (20- 250C) pendant 2 à 3 heures sur du carbonate d'a-chlorodiéthyle (152, 6 g) dissous dans 100 ml d'acétone. On a ensuite concentré le mélange sous vide à faible température (maximum 350C),
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jusqu'à l'obtention d'une masse semi-solide. On a ensuite réparti le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'éther diéthylique. On a séparé la phase aqueuse et on l'a extraite à deux reprises avec 400 ml d'éther éthylique.
On a lavé les phase organiques réunies contenant le carbonate d'a-bromodiéthyle avec
800 ml d'eau
1000 ml d'une solution aqueuse à 1 % de métabjsulfate de sodium
1000 ml d'une solution saturée de NaCl.
On a séché la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'a ensuite concentrée sous vide à faible température, maximum 350C, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (60 %) sous la forme d'un liquide qui, à l'origine, était incolore ou légèrement brun-jaune.
On a utilisé directement ce produit dans l'étape d'estérification décrite dans l'exemple 2 qui suit.
EXEMPLE 2
On a mis 25,08 g (0, 181 m) de carbonate de potassium anhydre finement broyé en suspension dans 200 ml de N, Ndiméthylacétamide et on y a ajouté 32,4 ml (0,3 m) d'acétoacétate de méthyle et 60,4 g (0,15 m) de trihydrate d'ampicilline.
On a maintenu le mélange sous agitation rapide pendant
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5 heures à 20oC-250C ; après cette période, on a ajouté 46, g (0, 234 m) de carbonate de bromodiéthyle, 6 g (0, 02 m) de bromure de tétrabutylammonium et 100 ml de N, N-diméthylacétamide.
On a chauffé le mélange sous agitation pendant 10 heures à 40oC-420C ; on a versé la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 1200 ml d'eau et de 400 ml d'acétate de n-butyle.
On a recueilli la phase aqueuse et on l'a extraite par 100 ml supplémentaires d'acétate de n-butyle.
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On a lavé les phases organiques réunies à deux reprises avec 100 ml d'eau à chaque fois. On a ajouté 150 ml de HCl N et 370 ml d'eau à la phase organique que l'on a soumise à agitation ; on en a poursuivi l'agitation à 220C-230C pendant 4 heures.
On a recueilli la phase aqueuse et on a extrait la phase organique par 100 ml d'eau.
On a amené le pH des phases aqueuses réunies à 4 avec une solution à 10 % de NapCO, puis on les a additionnées de carbone de blanchiment et on les a filtrées.
On a ajouté 300 ml d'acétate de n-butyle et 80 g de chlorure de sodium au filtrat aqueux.
On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 200 ml d'acétate de n-butyle.
On a concentré les phases réunies dans l'acétate de n-butyle sous faible pression à 400C jusqu'à un volume d'approximativement 300 ml. On a laissé cristalliser le produit pendant 15 heures à +50C.
On l'a filtré, lavé à l'acétate de n-butyle (100 ml) et à l'acétate d'éthyle (100 ml). On l'a séché sous vide à 400C pendant 24 heures.
Rendement : 54, 2 g (72 %) de 6- (D (-)-a-amino-a-phénylacétami- do) pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle possédant un point de fusion de 160-1620C (déc. ) avec des caractéristiques conformes à celles d'un échantillon de chlorhydrate authentique.
EXEMPLE 3
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On a ajouté 36, 4 g (0, 075 m) de N- propène-2-yl)-6-/D pénicillate de potassium à une solution de 17,8 g (0,116 m) de carbonate d'a-chlorodiéthyle et de 3 g (0,01 m) de bromure de tétrabutylammonium dans 150 ml de N, N-diméthylformamide. La température s'éleva jusqu'à 450C sous agitation et fut maintenue à 450C-500C pendant 5 heures.
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Une fois le chauffage achevé, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange constitué de 300 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium et de 600 ml d'acétate de n-butyle. On a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 100 ml d'acétate de n-butyle. On a concentré les phases organiques réunies, après 2 lavages avec 75 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium, sous faible pression, jusqu'à l'obtention d'une huile.
On a mélangé l'huile à 200 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'eau ; on a amené le pH de la solution ainsi obtenue (pH : 4, 8), sous agitation, à 1, 5 par l'addition, au total, de 12 ml de HCl 6N en l'espace d'une heure.
Après avoir laissé reposer la solution pendant une heure supplémentaire à la température ambiante, on a éliminé le tétrahydrofuranne sous faible pression à 40"C, on a ajouté 150 ml d'acétate de n-butyle à la phase aqueuse résiduelle (150 ml) et on a ensuite ajouté 15 g de chlorure de sodium.
On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 100 ml d'acétate de butyle. On a concentré les phases organiques réunies sous vide à 400C jusqu'à un volume de 120 ml. On a laissé cristalliser le produit pendant 15 heures à 50C.
On a ensuite filtré le produit, lavé à l'acétate de n-butyle (50 ml) et à l'acétate d'éthyle (50 ml).
On a séché la substance sous vide à 40oC. On a ainsi obtenu 25, 2 g (66, 9 %) de chlorhydrate de 6- (D- (-)-a-amino- a-phénylacétamido) --pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxy- éthyle possédant un point de fusion de 160-1620C.
Déterminations analytiques : Titre : 97, 82 % Pouvoir rotatoire : + 166, 30 (c=1, EtOH950) pH : 4,05 (solution aqueuse à 2 %) Teneur en humidité : 0, 82 % Solvants résiduels : acétate d'éthyle 0, 45, acétate de
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n-butyle 0,98 % Les spectres infra-rouge et de résonance magnétique nuclé- aire sont standard Ampicilline résiduelle : 0, 06 %.
EXEMPLE 4
On a ajouté 16,2 ml (0,15 m) d'acétoacétate de méthyle et 30,2 g (0, 075 m) de trihydrate d'ampicilline à une suspension de 12,54 g (0,0907 m) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé dans 100 ml de N, N-diméthylforma- mide.
On a maintenu l'ensemble sous agitation à 220C-230C pendant 3 heures et après cette période, on a pu observer une fluidisation considérable de la masse.
On a alors ajouté 17, 8 g (0,117 m) de carbonate d'achlorodiéthyle, 3 g (0,01 m) de bromure de tétrabutylammonium et 50 ml de N, N-diméthylformamide dans l'ordre indiqué.
On a chauffé le mélange sous agitation pendant 5 heures à 45-50oC, puis on l'a laissé reposer à +50C pendant 15 heures.
On a versé la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 600 ml d'eau et de 200 ml d'acétate de n-butyle et on l'a agité jusqu'à l'obtention d'une solution complète, on a recueilli la phase aqueuse et on l'a extraite par 50 ml supplémentaires d'acétate de n-butyle.
On a lavé les phases organiques réunies à 2 reprises avec 50 ml d'eau à chaque fois. On a ajouté 75 ml de HCl N et 185 ml d'eau à la phase organique soumise à agitation ; on en a ensuite poursuivi l'agitation à 220C-230C pendant 4 heures.
On a recueilli la phase aqueuse et on a extrait la phase organique par 50 ml d'eau. On a amené le pH des phases aqueuses réunies à 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na ? CO , puis on y a ajouté du carbone de blanchiment et on
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les a filtrées.
On a ajouté 150 ml d'acétate de n-butyle et 40 g de chlorure de sodium au filtrat aqueux.
On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 100 ml d'acétate de n-butyle.
On a concentré les phases réunies dans l'acétate de butyle à faible pression à 40"C jusqu'à un volume d'approximativement 150 ml.
On a laissé cristalliser le produit pendant 15 heures
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à oc* a +5 On a filtré le produit, on l'a lavé à l'acétate de n-butyle (50 ml) et à l'acétate d'éthyle (50 ml).
On a séché le produit sous un vide de 10 mm de Hg en présence d'humidité à 250C pendant 24 heures.
Rendement : 20, 8 g (55 %) de chlorhydrate de 6- (D (-) -a : -amino- a-phénylacétamido) pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle possédant un point de fusion de 159-161C et des caractéristiques qui se. conforment à celles d'un échantillon authentique.
EXEMPLE 5
On a agité un mélange de 160 ml d'acétone, de 22,6 g (0,075 mole) du D (-)-N-méthoxycarbonylpropen-2-yl-amino- phénylacétate de potassium, de 6,9 ml (0, 088 mole) de chloroformiate d'éthyle et de 3 gouttes de N-méthylmorpholine, à une température de -20 à -30oC pendant une durée de 15 minutes.
A ce mélange réactionnel, on a ajouté, en une fraction, 16, 2 g d'acide 6-aminopénicillanique, dissous dans 35 ml d'eau, en procédant simultanément à l'addition précautionneuse de 7,6 g (0,075 mole) de triéthylamine sous agitation, puis on a dilué le mélange avec 90 ml d'acétone et on l'a réfrigéré à -20oC.
Après agitation pendant 45 minutes, sans aucun refroidissement supplémentaire, on a ajouté, dans l'ordre indiqué,
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23, 4 g (0,117 mole) de carbonate d'a-bromodiéthyle, 3 g (0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 250 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange pendant 18 heures à 250C. Après cette période, on a versé la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 600 ml d'eau et de 200 ml d'acétate de n-butyle et on l'a agité jusqu'à l'obtention d'une solution complète. On a recueilli la phase aqueuse et on l'a extraite par 50 ml supplémentaires d'acétate de n-butyle.
On a lavé les phases organiques réunies à deux reprises avec 50 ml d'eau à chaque fois. On a ajouté 185 ml d'eau à la phase organique et on a ajouté du HCl 1N, goutte à goutte et sous agitation, jusqu'à un pH de 1, 9. On a agité le mélange pendant 4 heures à 22-230C.
On a recueilli la phase aqueuse et on a extrait la phase organique par 50 ml d'eau. On a amené les phases aqueuses réunies à un pH de 4 avec une solution aqueuse à 10 % de NapCO, on y a ajouté du carbone activé et on a ensuite procédé à une filtration. On a ajouté 150 ml d'acétate de n-butyle et 40 g de chlorure de sodium au filtrat aqueux.
On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 100 ml d'acétate de n-butyle. On a concentré les phases réunies dans l'acétate de butyle sous faible pression à 400C jusqu'à un volume d'approximativement 150 ml. On a laissé cristalliser le produit pendant 15 heures à +50C. On l'a filtré, lavé à l'acétate de n-butyle (25 ml) et à l'acétate d'éthyle (25 ml). On l'a séché sous un vide de 10 mm
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de Hg à 250C pendant 24 heures.
Rendement : 1, g de chlorhydrate de phénylacétamido) pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle possédant un point de fusion de 159-1610C et des caractéristiques (résonance magnétique nucléaire, chromatographie en couche mince), se conformant à celles d'un échantillon authentique.
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EXEMPLE 5a
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On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 5, e e a à la seule différence que l'on a dissous l'acide 6-aminopénicillanique dans 20 ml d'eau au lieu de 35 ml d'eau.
Rendement : 1, g de chlorhydrate de phénylacétamidopénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle sous la forme d'une poudre cristalline blanche possédant un point de fusion de 148-1510C avec décomposition et des caractéristiques (chromatographie en couche mince, infra-rouges) se conformant à celle d'un échantillon authentique.
EXEMPLE 6
On a mis 6,25 g (0, 045 m) de carbonate de potassium anhydre finement broyé en suspension dans 50 ml de sulfoxyde de diméthyle et on a ajouté 8, 1 ml (0,075 m) d'acétoacétate de méthyle et 15,1 g (0,0375 m) de trihydrate d'ampicilline.
On a amintenu le mélange sous rapide agitation pendant 5 heures à 20oC-250C ; au bout de cette période, on a ajouté 11,5 g (0,059 m) de carbonate de bromodiéthyle et 25 ml de sulfoxyde de diméthyle.
On a chauffé l'ensemble sous agitation pendant 17 heures à 35-37OC ; on a versé la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétate de n-butyle.
On a recueilli la phase aqueuse et on l'a extraite par 100 ml supplémentaires d'acétate de n-butyle.
On a lavé les phases organiques réunies à deux reprises avec 25 ml d'eau à chaque fois.
On a ajouté 92,5 ml d'eau et de HCl N (7,0 ml) jusqu'à un pH de 1,9 à la phase organique qui était soumise à agitation ; on a poursuivi l'agitation de la phase organique à 220C-230C pendant 2,5 heures.
On a recueilli la phase aqueuse et on a extrait la phase organique par 25 ml d'eau.
On a amené le pH des phases aqueuses réunies à 4 avec une solution aqueuse à 10 % de NaCO, puis on a ajouté du
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carbone activé et on a procédé à une filtration.
On a ajouté 75 ml d'acétate de n-butyle et 37 g de chlorure de sodium au filtrat aqueux.
On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate de n-butyle.
On a concentré les phases réunies dans de l'acétate de n-butyle sous faible pression à 400C jusqu'à un volume d'approximativement 75 ml. On a laissé cristalliser le produit pendant 15 heures à +50C.
On a filtré le produit, on l'a lavé à l'acétate de n-butyle (25 ml) et à l'acétate d'éthyle (25 ml). On l'a séché sous vide à 400C pendant 3 heures.
Rendement : 1, 9 g (10 %) de 6- (D (-) -a-amino-a-phénylacétamido) - pénicillanate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle possédant un point de fusion de 160-162"C et des caractéristiques se conformant à celles d'un échantillon authentique du chlorhydrate (par - 1) exemple I. R. : V 1790 cm, carbonyle P-lactamique).
On décrira à présent ci-dessous plus en détail et à l'aide d'exemples le nouveau composé qu'est le carbonate d'a-bromodiéthyle conforme à la présente invention, les nouveaux procédés selon l'invention que l'on peut mettre en oeuvre pour la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle et l'emploi de ce dernier pour la préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et de céphalosporines.
Cette caractéristique de la présente invention concerne des perfectionnements relatifs à la préparation du carbonate d'a-bromodéthyle qui répond à la formule suivante :
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Le carbonate d'a-bromodiéthyle de la formule (III) peut, suivant une caractéristique supplémentaire de la présente
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invention, qui sera décrite plus explicitement dans la suite du présent mémoire, être utilisé pour la synthèse d'esters a- (éthoxycarbonyloxy) éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de céphalosporines, par exemple l'antibiotique qu'est la bacampicilline. On peut ainsi avantageusement utiliser le carbonate d'a-bromodiéthyle pour la préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique de la pénicilline G, de la pénicilline V et de l'ampicilline.
La présente invention a par conséquent plus particulièrement pour objet deux nouveaux procédés intitulés dans la suite du présent mémoire procédé A et procédé B, permettant de préparer le carbonate d'a-bromodiéthyle conforme à la formule III.
A. Le premier de ces procédés, à savoir le procédé A, se caractérise par les étapes suivantes : (a) réaction d'un aldéhyde de la formule CH3CHO VI sur le bromure de carbonyle COBr2 VII
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de façon obtenir l'a-bromo-bromoformiate de la formule :
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et (b) réaction de l'a-bromo-bromoformiate de la formule VIII sur un alcool de la formule CpH-OH de façon à obtenir le carbonate d'a-bromodiéthyle de la formule III.
Ainsi, le procédé A conforme à la présente invention, peut se résumer par le schéma réactionnel qui suit :
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Br +CH-OH Br 1 CH3CHO + COBr2 CH-CH. -CH. HL + HBr
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L'a-bromo-bromoformiate de la formule VIII est, de par lui-même, un nouveau composé et il est bien évident que la portée de l'invention s'y étend également.
La réaction entre l'aldéhyde CH3CHO et le bromure de carbonyle s'effectue de manière avantageuse en présence d'un catalyseur qui peut être, par exemple, une amine tertiaire (par exemple une amine aliphatique tertiaire, une alkyl/ arylamine mixte tertiaire ou une amine aromatique tertiaire) une phosphine tertiaire, un amide, une thiourée ou une urée substituée, un amide de l'acide phosphorique, un sel de sulphonium ou d'oxonium tertiaire, ou un sel de phosphonium ou d'ammonium quaternaire. A titre d'exemples préférés de catalyseurs convenant à la mise en oeuvre du procédé A suivant la présente invention, on peut citer la pyridine, le diméthylformamide, la tétra-n-butylurée, le triamide hexaméthyl-phosphorique et le bromure de benzyltriméthylammonium.
Le catalyseur s'utilise de manière appropriée en une proportion de 0,05 à 0, 5, de préférence de 0,05 à 0,15 mole de catalyseur par mole d'aldéhyde.
La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle se réalise avantageusement en la présence d'un solvant qui peut être, par exemple, un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène ou un hydrocarbure halogéné, tel que le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène.
La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle se déroule avantageusement à une température de-40 à +120oC, de préférence de 0 à +40oC. On utilise habituellement le bromure de carbonyle en un excès molaire par rapport à l'aldéhyde, avantageusement en un excès molaire de 10 à 100 % de préférence de 20 à 50 %.
L'a-bromo-bromoformiate intermédiaire de la formule VIII produit au cours de l'étape (a) du procédé A conforme à l'invention, ne doit pas nécessairement être isolé avant de procéder à la réaction sur l'alcoolC2H50H et en fait, il est
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généralement préférable de ne pas l'isoler. Par conséquent, suivant une forme de réalisation tout particulièrement préférée de l'invention, on débarrasse le mélange réactionnel obtenu à l'étape (a) du bromure de carbonyle en excès, par exemple, en le chauffant sous pression réduite ou en le purgeant à l'azote. On fait ensuite réagir le mélange réactionnel contenant l'a-bromo-bromoformiate brut sur un excès de l'alcool.
On effectue commodément la réaction en chauffant le mélange au reflux jusqu'à ce que le dégagement d'acide bromhydrique cesse ou en ajoutant une base tertiaire au mélange et, au besoin, en le chauffant. La présence d'un quelconque catalyseur résiduel de l'étape (a) ou de son complexe avec le bromure de carbonyle ne semble pas gêner la réaction ultérieure et, dans certains cas, elle semble même être bénéfique.
On peut commodément isoler l'a-bromocarbonate brut ainsi obtenu du mélange réactionnel par distillation fractionnée sous pression réduite.
La mise en oeuvre du procédé A est explicitée en détails dans les exemples 7 et 8 qui ne sont donnés qu'à des fins purement illustratives.
B. Le second procédé suivant la présente invention, intitulé procédé B, destiné à la préparation du carbonate d'a- bromodiéthyle sera à présent décrit. La méthode B est plus clairement explicitée par l'intermédiaire de l'ex- emple 9 qui n'est cependant donné qu'à des fins purement illustratives.
Le procédé B conforme à l'invention concerne des perfectionnements relatifs à la préparation du carbonate d'abromodiéthyle par une modification de la réaction de Finkelstein, c'est-à-dire la réaction d'un chlorure d'alkyle ou d'un chlorure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un bromure de métal alcalin pour respectivement substituer le brome ou l'iode au substituant chlore, ou
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par la réaction d'un bromure d'alkyle ou d'un bromure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un groupe de ce genre) sur un iodure de métal alcalin en vue de substituer l'iode au substituant brome.
La réaction de Finkelstein est intéressante étant donné que les iodures résultants sont généralement plus réactifs que les bromures qui, à leur tour, réagissent mieux que les chlorures. Dans certains cas seulement, des quantités catalytiques d'un iodure ou d'un bromure de métal alcalin sont nécessaires et l'espèce plus réactive ainsi obtenue est admise à réagir sur le substrat voulu, régénérant l'iodure ou le bromure de métal alcalin, poursuivant ainsi la réaction.
L'entièreté des chlorures d'alkyle ou des chlorures d'arylalkyle éventuellement substitués ne subit pas la réaction et, plus particulièrement, on a constaté qu'il était difficile de mettre la réaction en oeuvre avec des a-chloroesters et des a-chloro carbonates, c'est-à-dire des composés dans lesquels l'atome de chlore est attaché à un atome de carbone qui est, à son tour, lui-même attaché à une quelconque extrémité d'un groupe-C (O)-O-. A titre d'exemple d'un tel a-chlorocarbonate, on peut citer le carbonate d'achlorodiéthyle qui est un intermédiaire connu intervenant dans la préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique et de pénicillines décrits plus haut.
On a constaté à présent, conformément à la présente invention, que l'on pouvait obvier au problème ainsi posé en mettant la réaction en oeuvre en utilisant un système solvant à deux phases, l'une des phases de ce système étant constituée d'eau et l'autre des phases de ce système étant constitué d'un solvant organique non miscible à l'eau, en présence d'un catalyseur de transfert de phases.
Par conséquent, conformément au procédé B suivant la présente invention, cette dernière a pour objet une méthode de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle par la
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réaction du carbonate d'a-chlorodiéthyle sur un bromure de métal alcalin, le procédé suivant l'invention étant caractérisé en ce que l'on met la réaction en oeuvre dans un système solvant à deux phases constitué d'eau et d'un solvant organique non miscible à l'eau, en présence d'un catalyseur de transfert de phases.
A titre de solvants organiques non miscibles à l'eau qui conviennent à la mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention, on peut citer des hydrocarbures halo- génés, par exemple des paraffines halogénées, comme le dichlorométhane et des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène. Les catalyseurs de transfert de phases convenables comprennent des sels d'ammonium quaternaire, par exemple des sels de tétraalkylammonium, comme le bromure de cétyl-triméthylammonium et le sulfate hydrogéné de tétran-butylammonium. Le bromure de métal alcalin peut être, par exemple le bromure de sodium, de potassium ou de lithium, le bromure de lithium étant cependant préféré.
Ainsi, lors de la mise en oeuvre du procédé B conforme à la présente invention, on fait réagir le carbonate d'achlorodiéthyle de la formule
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dans un système solvant à deux phases, l'une de ces phases étant constituée d'eau, cependant que l'autre de ces phases est constituée d'un solvant organique non miscible à l'eau, sur un bromure de métal alcalin de la formule
R-Br X formule dans laquelle R représente un métal alcalin, tel que Na, K et Li, de manière à obtenir le composé de la formule
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Comme on l'a noté plus haut, le métal alcalin R préféré est le lithium, si bien que le bromure de lithium constitue le réactif préféré de la formule X.
En relation avec le procédé B, on a constaté que l'on pouvait avantageusement utiliser le bromure de lithium dans une réaction de Finkelstein classique (c'est-à-dire une
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a réaction utilisant un système solvant organique à phase uni- que), par exemple, pour halogéner un a-chlorocarbonate. Ce procédé est illustré à l'exemple 10.
Par conséquent, selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le carbonate d'a-chlorodiéthyle sur le bromure de lithium.
Les solvants qui conviennent à la mise en oeuvre d'un tel procédé comprennent les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures, les éthers aliphatiques inférieurs et les amides aliphatiques inférieurs de l'acide formique.
On décrira ci-dessous la caractéristique de la présente
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invention qui est relative à l'emploi du nouveau composé qu'est le carbonate pour la préparation d'esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de céphalosporines.
En résumé, cette caractéristique de la présente invention comprend :
1. l'emploi du carbonate d'a-bromodiéthy1e pour la préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et de céphalosporines ;
2. un procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxy- éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de pénicillines et de céphalosporines, caractérisé en ce que l'on fait réagir
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l'acide 6-aminopénicillanique, la pénicilline ou la céphalosporne, ou un sel d'un tel composé, sur le carbonate d'abromodiéthyle de manière à engendrer l'ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, de la pénicilline et de la céphalosporine respectivement ;
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3. le perfectionnement de la réaction d'estérification entre un carbonate d'a-halogénodiéthyle et le une pénicilline ou une céphalosporine, caractérisé en ce qu'il englobe l'emploi d'un composé d'ammonium quaternaire à l'étape d'estérification, si bien que le composé d'ammonium quaternaire en question soit présent en une proportion de 1 à 25, de préférence de 1 à 10 % de la quantité équimolaire par rapport à la quantité de 6-apa de pénicilline ou de céphalosporine.
Les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques, plus particulièrement du 6-apa et de la pénicilline G, sont utiles, ainsi que les spécialistes de la technique le savent parfaitement bien, pour la préparation de n'importe quel ester de pénicilline semi-synthétique souhaité, par l'acylation du groupe 6-NH2 après enlèvement de la chaîne latérale dans, par exemple, l'ester de pénicilline G obtenu.
Cette caractéristique de la présente invention concerne des perfectionnements relatifs à la préparation d'esters par la réaction de sels d'acides carboxyliques sur le carbonate d'a-bromodiéthyle.
La réaction de sels de métaux d'acides carboxyliques sur des halogénures d'alkyle ou des halogénures d'arylalkyle pour former des esters est bien connue. Cependant, les rendements obtenus ne sont pas très élevés et la réaction exige généralement des conditions vigoureuses, comme l'emploi de températures élevées et/ou le recours à des périodes réactionnelles prolongées. Ces conditions vigoureuses limitent l'intérêt de la réaction pour la synthèse et ses possibilités d'application industrielle à des substances labiles
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et thermo-sensibles, comme les pyréthroides, les prostaglandines, les peptides, les pénicillines et les céphalosporines.
Le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 443 738 décrit l'emploi d'un sel d'ammonium quaternaire de pénicillines et de céphalosporines au lieu d'un sel de métal de ces dernières, pour la préparation d'esters de pénicillines et de céphalosporines.
La préparation du sel d'ammonium quaternaire de l'acide peut être consommatrice de temps et coûteuse. Cependant, il est également révélé dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 443 738 qu'il n'est pas nécessaire de préparer d'abord le sel d'ammonium quaternaire d'une pénicilline ou d'une céphalosporine, mais que la réaction peut se mettre en oeuvre en faisant réagir un sel de métal de l'acide carboxylique, c'est-à-dire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, sur un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'alkylaryle, en présence d'un sel d'ammonium quaternaire, autre que le sel de l'acide carboxylique.
On a constaté à présent, conformément à la présente invention, qu'il n'était pas nécessaire d'utiliser le sel d'ammonium quaternaire précité en une quantité stoechiométrique par rapport à l'acide carboxylique, c'est-à-dire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, mais qu'une quantité de ce composé inférieure à la proportion stoechiométrique par rapport à l'acide carboxylique, par exemple le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, donnait toute satisfaction.
Par conséquent, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'esters éthoxycarbonyloxy- éthyliques du 6-apa, d'une pénicilline ou d'une céphaloSporne, par la réaction d'un sel de métal du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine, sur un carbonate d'ahalogénodiéthyle, en présence d'un sel d'ammonium quaternaire
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(autre qu'un sel de l'acide carboxylique susmentionné), si bien que le composé d'ammonium quaternaire soit présent en une proportion inférieure à la proportion stoechiométrique
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par rapport au 6-apa, à la pénicilline ou à la céphalosporine.
Suivant la présente invention, on utilise de 1 zo à 25 % d'un équivalent du sel d'ammonium quaternaire pour chaque équivalent du sel de métal de l'acide carboxylique et on utilise plus avantageusement de 1 % à 10 % d'un équivalent du sel d'ammonium quaternaire.
De manière appropriée, on prépare le sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique par la réaction d'un sel de métal de l'acide carboxylique sur un sel d'ammonium quaternaire d'un acide autre que ledit acide carboxylique, de manière typique, un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.
Les sels de métaux appropriés d'acides carboxyliques à utiliser conformément à la présente invention (que ce soit sous forme de précurseurs du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique ou tels quels sont les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium.
Les sels d'ammonium quaternaires d'acides autres que l'acide carboxylique (à utiliser sous forme de précurseurs des sels d'ammonium quaternaire des acides carboxyliques ou tels quels), comprennent, par exemple les sels de tétraalkylammonium, comme le bromure de tétra-n-butylammonium et le bromure de cétyltriméthylammonium et les sels de pyridinium quaternaire, comme le bromure de cétyl-pyridinium. Les halogénures appropriés englobent les fluorures, chlorures, bromures et iodures, de préférence les fluorures activés ou les chlorures activés ou les bromures ou les iodures.
La réaction d'estérification conforme à cette caractéristique de la présente invention se réalise en présence ou en l'absence d'un solvant. Comme solvants appropriés, on
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peut citer les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures, les amides aliphatiques inférieurs de l'acide formique et le sulfoxyde de diméthyle. En alternative, lorsque l'on n'utilise pas de solvant, on peut employer un excès de l'halogénure formateur de l'ester, en particulier si ce dernier est un liquide à la température de la réaction.
Dans l'aspect antérieurement décrit de l'invention qui concerne l'emploi du carbonate d'a-bromodiéthyle pour la préparation des esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques du 6-apa, de pénicillines et de céphalosporines, le recours à un catalyseur est facultatif. Pour la mise en oeuvre de la réaction, on peut utiliser des quantités approximativement équimolaires du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique et de l'halogénure formateur d'ester. De préférence, on utilise de 5 % à 100 % d'excès de l'halogénure formateur d'ester pour chaque équivalent du sel de l'acide carboxylique mis en oeuvre et, on utilise plus avantageusement encore, un excès d'halogénure formateur d'ester qui fluctue de 20 à 60 %.
Les perfectionnements des procédés d'estérification conformes à la présente invention sont particulièrement intéressants pour la préparation des esters du 6-apa, de pénicillines et de céphalosporines et, par conséquent, selon une autre caractéristique de la présente invention, l'acide carboxylique peut répondre à la formule qui suit :
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ou
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, de préférence un radical acyle substitué, tel que phénylacétyle, a-aminophénylacétyle, a-aminoparahydroxyphénylacétyle, phénoxyacétyle, a-carboxyphénylacétyle ou acarboxy-3-thiénylacétyle ou bien, lorsque l'acide carboxylique en est un qui répond à la formule XII, un radical :
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dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino, tel qu'un radical benzyloxy-
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0 carbonyle, triméthylsilyle ou t-butyloxycarboxyle et représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (par exemple un radical méthyle), un groupe alkyle substitué, par exemple un radical hydroxyméthylène, un radical alcoxy ou aralcoxyméthylène (par exemple acétoxyméthylène) ou un radical acétoxy ou acétoxy substitué (par exemple un radical alkylacétoxy, arylacétoxy ou arylalkylacétoxy ou le groupe
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CHOH. CO.
C6H5.En vue de la préparation d'esters de pénicillines et de céphalosporines conformes à la présente invention, l'halogénure formateur d'ester ou estérogène est un carbonate
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d'a-halodialkyle de la formule
CH3-CH (X)-O-CO-0-CH2-CH3 dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de brome.
Suivant une forme de réalisation préférée de la présente invention, en vue de la préparation d'esters de pénicillines et de céphalosporines, le sel d'ammonium quaternaire mis en oeuvre est le bromure de tétra-n-butylammonium.
Afin de mieux faire comprendre la présente invention, on donne les exemples qui suivent, mais ces derniers n'ont qu'un caractère purement illustratif.
EXEMPLE 7
On a refroidi un mélange d'acétaldéhyde (44 g ; 1 mole) de tétrachlorure de carbone (300 ml) et de bromure de carbonyle fraîchement distillé (235 g ; 1,25 mole) à OOC et on maintient ce mélange à cette température par refroidissement externe au cours de l'addition de pyridine (11,9 g ; 0,15 mole) réalisée en l'espace d'une heure.
On a laissé revenir le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite chauffé jusqu'à 500C et maintenu à cette température pendant une durée de 3 heures, période au cours de laquelle un précipité se forma.
L'évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite à 500C a permis d'obtenir une masse huileuse semisolide que l'on a aisément dissoute dans de l'éthanol (92 g ; 2 moles) par réchauffement et chauffage au reflux. Après chauffage au reflux pendant 2 heures supplémentaires, on a chassé l'éthanol en excès sous vide et on a trituré le résidu avec de l'eau (100 ml) et du bichlorure de méthylène (200 ml).
La séparation de la couche organique et la distillation fractionnée ont donné le carbonate d'éthyle et d'a-brom-
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éthyle (130 g ; rendement de 66 %) possédant un point G'ébullition de 90-920C sous 45 mm de pression de mercure et
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0 identique à tous points de vue à un échantillon authentique de ce produit.
EXEMPLE 8
On a refroidi un mélange d'acétaldéhyde (44 g ; 1 mole), de dichlorométhane (300 ml) et d'hexaméthylphosphorotriamide (17, 9 g ; 0,1 mole) à -100C et on a graduellement ajouté du bromure de carbonyle fraîchement distillé (207 g ; 1,1 mole) en l'espace de 4 heures, période au cours de laquelle on permit à la température de s'élever jusqu'à 100C.
On a ensuite chauffé le mélange au reflux modéré (environ 40oC) pendant 4 heures. Toujours sous reflux, on a précautionneusement ajouté de l'éthanol (69 g ; 1, 5 mole) en l'espace d'une heure et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 1 heure supplémentaire.
La distillation fractionnée du mélange obtenu a donné directement le carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle pur (114 g ; rendement de 58 %).
L'authenticité du carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle fut confirmée par analyse et synthèse indépendante réalisée comme suit.
On a agité et chauffé entre 1100C et 1200C du carbonate de diéthyle (118 g ; 1,0 mole) et on l'a soumis à l'effet de la lumière émise par une lampe à filament de tungstène de 150 watts. On a ajouté du brome (96 g ; 0,6 mole) goutte à goutte en l'espace de 3 à 4 heures, à un débit tel que la teinte du mélange ne s'approfondit pas au-delà d'une couleur orange pâle.
Après l'achèvement de l'addition du brome, on a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante et on y a ajouté du bicarbonate de sodium (20 g).
La distillation et le fractionnement du mélange ainsi obtenu ont donné du carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle authentique (84, 2 g ; rendement de 70 %) possédant un point d'ébullition de 87-880C, sous une pression de 40 mm de mercure.
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EXEMPLE 9
On a agité un mélange de bromure de lithium (43 g ; 0,5 m), de carbonate d'éthyle et d'a-chloréthyle (15, 3 g ; 0,1 m), d'eau (100 ml), de dichlorométhane (100 ml) et de bromure de cétyltriméthylammonium (1, 5 g) à la température ambiante pendant 24 heures. On a séparé la couche aqueuse et on l'a remplacée par une solution fraîche de bromure de lithium (26 g ; 0,3 m) dans de l'eau (40 ml) contenant du bromure de cétyltriméthylammonium (1 g).
Après agitation pendant 24 heures supplémentaires, période au cours de laquelle la température s'éleva jusqu'à 350C, on a séparé la couche organique, on l'a séchée et distillée sous vide, de façon à obtenir, après fractionnement répété, le nouveau composé qu'est le carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle (15,0 g ; rendement de 76 %) possédant un point d'ébullition de 90-920C sous une pression de 35 mm de mercure.
Trouvé : C 30, 7 ; H 4,8 Br 40,1 %
Calculé : C 30, 5 ; H 4,6 Br 40, 6 %
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Le spectre de RMN présentait les pics suivants 1, 2, 4, 1-4, 5 (2H, quartet)-CH.
6, :EXEMPLE 10
On a dissous du bromure de lithium (17,4 g ; 0, 2 m) dans du diméthylformamide (150 ml) et on a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante. On a ajouté du carbonate d'éthyle et d'a-chloréthyle (30,5 g ; 0,2 m) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures.
On a séparé le chlorure de lithium précipité par filtration et on a distillé le filtrat sous vide, de façon à obtenir, après refractionnement soigneux, le carbonate d'éthyle et
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d'a-brométhyle avec un rendement de 76 % sur base du carbonate d'éthyle et d'a-chloréthyle récupéré.
EXEMPLE 11
L'authenticité du nouveau composé précédent qu'est le carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle fut confirmée par synthèse indépendante, réalisée comme suit.
On a chauffé un mélange de carbonate de diéthyle (35 g ; 0,3 m) dans du tétrachlorure de carbone (50 ml) et de l'aazoisobutyronitrile (AIBN) (0, 1 g) jusqu'au reflux modéré et on a ajouté de la dibromodiméthylhydantoine (28, 6 g ; 0,1 m) en petites fractions aliquotes, en l'espace de 8 heures, en même temps qu'on a procédé à des additions supplémentaires d'AIBN (8 x 0, 05 g) : on avait pris soin de veiller à ce qu'il ne s'accumulât pas de brome libre dans le mélange réactionnel.
Au bout de la période de réaction, on a soumis le mélange à une distillation fractionnée sous vide de façon à obtenir le carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle pur (32,3 g ; rendement de 82 %) identique à tous égards au
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produit des exemples 9 et 10. m EXEMPLE 12 de la benzylpénicilline.
Un mélange de pénicilline G potassique (7,4 g ; 20 mmoles) de carbonate d'éthyle et d'a-chloréthyle (4,6 g ; 30 mmoles) de bromure de tétra-n-butylammonium (0, 8 g ; 2,5 mmoles) et d'acétone (80 ml) a été agité et chauffé au reflux modéré pendant 4 heures. On a chassé l'excès d'acétone sous vide partiel et on a trituré le résidu avec de l'eau glacée et de la méthylisobutylcétone.
L'évaporation de la méthylisobutylcétone séchée sous vide a donné une huile semicristalline (3,8 g) qui, par trituration avec de l'éthanol, a laissé
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déposer des cristaux blancs (0, 9 g) de l'ester a- carbonyloxy)-éthylique de la pénicilline G possédant une pureté de 98 à 99 % selon la chromatographie en phase liquide
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sous pression élevée
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Trouvé : 43, 0 H 7, 4 N 7, 7 % Calculé : H 7, 4 N 8, EXEILE de la benzylpénicilline
On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 12, en utilisant du carbonate d'éthyle et d'a-brométhyle (5,9 g ; 30 mmoles) au lieu de carbonate d'éthyle et d'a-chloréthyle et on a ainsi obtenu 6,0 g d'une huile semi-cristalline par évaporation de la méthylisobutylcétone.
La trituration de cette huile avec de l'éthanol chaud et le refroidissement subséquent ont donné des cristaux blancs (2,5 g ; rendement de 35 %) de l'ester a- (éthoxycarbonyloxy)-éthylique de la pénicilline G.
EXEMPLE 14 - Ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de la benzyl- pénicilline
On a précautionneusement agité du benzylpénicillanate de potassium (25,08 g ; 66,7 mmoles)) du bicarbonate de sodium (0, 50 g ; 6,0 mmoles) et du bromure de tétrabutylammonium (2, 15 g ; 6,67 mmoles) dans du chlorure de méthylène (41 ml) et on a chauffé le tout à 400C. Lorsque l'on eut atteint cette température, on a ajouté du carbonate d'a-bromodi- éthyle (17,16 g ; 86,7 mmoles) et on a agité la suspension pendant 4, 0 heures. On a ajouté de l'eau (30 ml), puis on a ajouté un acide minéral jusqu'à un pH d'approximativement 5. On a agité le mélange pendant approximativement 4 heures, période au cours de laquelle on ajouta de l'hydroxyde de sodium (4 %) afin de maintenir le pH entre 2,5 et 3,0.
On a ensuite ajouté du chlorure de méthylène (50 ml) et on a laisse le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec de l'eau (65 ml) et on l'a ensuite évaporée sous pression réduite. On a dissous le produit huileux ainsi obtenu dans du chlorure de méthylène (100 ml) et on a de nouveau évaporé le solvant. On a dissous l'huile résiduelle
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dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 100 ml.
L'analyse par chromatographie en phase liquide sous pression élevée de la solution au chlorure de méthylène a indiqué un rendement en ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de la benzylpénicilline de 96 à 97 %.
EXEMPLE 15 - Ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de la benzyl- pénicilline
On a précautionneusement agité du benzylpénicillanate de potassium (5,02 g ; 13,3 mmoles) et du bicarbonate de potassium (2, 99 g ; 38, 3 mmoles) dans du sulfoxyde de diméthyle (13,5 ml) dans un bain de glace. On a ajouté du carbonate d'a-bromodiéthyle (3,70 g ; 18, 6 mmoles) en l'espace de 30 à 40 minutes en utilisant une pompe à seringue.
On a poursuivi l'agitation tout en maintenant le mélange réactionnel dans le bain de glace. Les analyses par chromatographie en phase liquide sous pression élevée ont révélé que l'on avait obtenu un rendement d'environ 70 % en ester éthoxycarbonyloxy éthylique de la benzylpénicilline en l'espace de 5 à 10 minutes.
EXEMPLE 16-Ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de la benzyl- pénicilline
On a précautionneusement agité du benzylpénicillanate de potassium (47,03 g ; 125 mmoles), du bicarbonate de sodium (0,94 g ; 11 mmoles) et du bromure de tétrabutylammonium (2, 01 g ; 6,25 mmoles) dans de l'acétone (77 ml) et on a chauffé le tout à 40oC. Lorsque l'on eut atteint cette température, on a ajouté du carbonate d'a-bromodiéthyle (26, 06 g ; 131 mmoles) et on a agité la suspension pendant 4,5 heures. On a ajouté de l'eau (56 ml), puis on a ajouté un acide minéral jusqu'à un pH d'approximativement 5. On a agité le mélange pendant approximativement 3 heures, période au cours de laquelle on ajouta de l'hydroxyde de sodium
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(4 %) afin de maintenir le pH entre 4,5 et 4, 8.
On a ensuite ajouté de l'acétate de butyle (100 ml) et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec de l'eau (80 ml) et on l'a ensuite évaporée sous pression réduite. On a dissous le produit huileux résiduel dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 250 ml.
L'analyse par chromatographie en phase liquide sous pression élevée de la son au chlorure de méthylène a révélé un rendement en ester éthoxycarbonyloxy-éthylique de benzylpénicilline de 98 à 99 %.
EXEMPLE A 01 Es'saJsd'estérification du sel de dane de l'ampicilline avec l'acétyl-acétate d'éthyle selon l'exemple 4.
Résultats :
Obtenu : 16, 1 g de produit cristallin blanc
P. F. : 144-1480C (appareil de Tottoli)
K. F. : 0, 35 % pH : 3,55 (solution aqueuse à 2 %)
Titre T. Q. : 95, 2 %
Solvants résiduels totaux : 3, 5 %.
Modifications : L'addition de carbonate de chlorodiéthyle s'effectue en deux phases :
Première phase, 9 g immédiatement ; seconde phase, 9 g de plus après 2 heures. Laisser chauffer pendant 3 heures à 450C.
Résultats :
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Obtenu : g de produit cristallin beige P. F. : 143-146oC (appareil de Tottoli) IR/CCM : conforme K. F. : 0, 2 % pH : 3,43 (solution aqueuse à 2 %) Titre à 94, 8 % Solvants résiduels : 2, 6 %.