FR2532933A1 - Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques - Google Patents

Abstract

PERFECTIONNEMENTS APPORTES A LA PREPARATION D'ANTIBIOTIQUES. L'INVENTION CONCERNE LE NOUVEAU COMPOSE CARBONATE D'ALPHA-BROMODIETHYLE, DE NOUVEAUX PROCEDES POUR SA PREPARATION, SON UTILISATION POUR PREPARER LES ESTERS 1-ETHYLCARBONYLOXYETHYLIQUES DES PENICILLINES ET CEPHALOSPORINES, ET DES PERFECTIONNEMENTS APPORTES AUX PROCEDES DE PREPARATION DE CES ESTERS. L'INVENTION TROUVE SON APPLICATION PRINCIPALE DANS LA FABRICATION DES ANTIBIOTIQUES.

Description

L'invention concerne un nouveau procédé de fabrication de l'es-ter 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6- (D- (-) -a-amino-a-phe'nylacétamido) pénicillanique de formule I

L'invention concerne en outre
- le nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle, utilisé avantageusement dans le procédé selon l'invention pour préparer la bacampicilline de formule i, et que l'on peut d'une manière générale utiliser avantageusement pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines ;
- de nouveaux prooédés pour la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle ;;
- de nouveaux intermédiaires de la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle ;
- l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle dans la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline, et des céphalosporines
- des perfectionnements au procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines.

La substance I selon l'invention est un ester de l'ampicilline, qui présente une grande importance du-point de vue thérapeutique, car il est bien absorbé quand il est administré par voie orale et conduit à un taux sanguin de l'ampicilline beaucoup plus élevé que l'ampicilline ellemême.

Cet ester est isolé sous la forme d'un chlorhydrate, et. il est connu sous le nom de chlorhydrate de bacampicilline.

Compte tenu des procédés de l'état actuel de la technique (cf. le brevet belge NO 772 723), on peut synthétiser par les deux procédés suivants le chlorhydrate de bacam pénicilline
A) Réaction du benzylpénicillinate de potassium sur le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans des solvants organiques ou dans une solution aqueuse de dioxanne à 70 t en présence de bicarbonate de sodium. On soumet l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline obtenue à la réaction consistant à enlever la chaîne phénylacétique par l'intermédiaire de l'iminochlorure-iminoéther pour obtenir l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, lequel est isolé sous la forme du chlorhydrate.

On obtient le composé de formule I par condensation ultérieure de ce dernier composé avec la D-(-)-a-phénylglycine.

B) Réaction d'estérification de l'acide 6-(D)-(-)-a- azido-a-phénylacétamido)-pénicillanique avec le carbonate d'a-chlorodiéthyle dans un solvant polaire.

On obtient ensuite le composé de formule I par hydrogénation catalytique de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de 1 'acide 6- (D (-) -a-azido-a-phénylacétamido) pénicillanique.

Comme on le voit, ces procédés sont plutôt complexes, car ils mettent en jeu de nombreuses matières premières et des réactions de longue durée.

L'invention a essentiellement pour but de créer un procédé de préparation du principe actif mentionné ci-dessus, procédé qui soit plus simple à mettre en oeuvre et qui soit industriellement plus avantageux. L'invention a aussi pour but de créer un procédé de préparation de la bacampicilline, en partant d'ampicilline, ce procédé. étant grandement simpli fié par rapport à l.'état actuel de la technique, tout en obtenant une pureté élevée du produit recherché.

L'invention a aussi pour but de créer le nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle, de. nouveaux procédés pour sa préparation ; de nouveaux intermédiaires de la préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle ) l'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique et des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline
V et l'ampicìlline ; et des perfectionnements apportés au procédé de préparation des esters éthoxycarbonyloxyéth yliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines.

On utilise avantageusement le carbonate d1a-bromo- diéthyle en tant que réactif dans ces procédés d'estérifica- tion. L'utilisation du carbonate d'a-bromodiéthyle conduit à un rendement particulièrement élevé et à une haute pureté des produits finis tels que la bacampicillineo
L'invention concerne à cet effet un procédé de préparation de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a phénylacétaìdo)pénicillaniquet ayant la formule suivante

procédé caractérisé en ce qu'il comprend les.étapes consis- tant
a) à faire réagir l'ampicillinegde préférence sous la forme d'un sel d'un métal alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide acétoacétique-pour former l'énamine ayant la formule suivante

où R1 représente un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, ou un groupe aralkyle ; R représente l'hydrogène, un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou nonsubstitué, ou un groupe araîkyle ;R représente un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe araîkyle, un groupe alcoxy à 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe amino ; et X est un métal alcalin, un métal alcalinoterreux ou une base organique
b) à faire réagir-l'intermédiaire obtenu sur du carbonate d'a-bromo-diéthyle, ayant la formule suivante

pour former l'ester correspondant, ayant la formule suivante

ou R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus ; et
c) à effectuer une hydrolyse en milieu acide pour obtenir le composé de formulé (I).

La réaction d'estérification entre les compos II et
III peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un catalyseur d'estérification.

La présence d'un catalyseur, à ce stade, diminue considérablement les temps de réaction et conduit à des rendements élevés en le produit, avec une pureté plus élevée.

Dans ce but, on peut utiliser en tant que catalyseurs les substances suivantes . sels de l'ammonium quaternaire, par exemple le bromure de tétrabutylammonium, les bromures ou iodures de métaux alcalins, et les éthers cycliques ! '
Le catalyseur peut être utilisé en une quantité comprise entre 0,005-0,10 mole par mole du composé III, et des quantités équimolaires avec le composé III. Dans une forme de réalisation préférée, on utilise de 0,01 à 0,10 mole de bromure de tétrabutylammonium par mole du composé
III.

Une forme de réalisation du procédé décrit ci-dessus de préparation de la bacampicilline consiste à faire réagir un composé de formule Il sur un composé de formule

où Z est Cl ou I, forme de réalisation caractérisée en ce que le pro'cédé est mis en oeuvre en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur tel que mentionné ci--dessus Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de 0,005 à 0,10 mole par mole du composé V.

On peut citer à titre d'exemples des radicaux R1, R2 et R3 :
alkyle : CH3, C2E5, n-C3H7, i-C3H7, 4 9
alcoxy-(R3 seulement) : OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3,
OCH(CH3)2, O(CH2)3CH3

aryle substitué : phényle substitué par un halogène tel que Cl et Br aryloxy aralkyle :

Le radical X est choisi parmi les groupes connus dans la technique, par exemple
métal alcalin : Na, K
métaux alcalino-terreux : Ca, Mg
base organique : bases organiques connues dans la synthèse des pénicillines, par exemple les groupes ammonium tertiaire, la triéthylamine, l'éthylpipéridîne et la méthylmorpholine.

Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, le groupe qui protège le groupe amino de l'ampicilline est un groupe 1-méthoxy-carbonyl-propényle-2, ou un groupe 1 -éthoxy-carbonyl-propényle-2, dont l'intermédiaire préféré est le sel de sodium ou de potassium, respectivement de 1 'acide N- (1 -,méthoxy-carbonyl-propényl-2) pénicillanique et l'acide N- (1 -éthoxy-carbonypropényl) -2) pénicillanique -selon la formule Il (R1 = méthyle, R2 = méthyle, R3 = méthoxy ou éthoxy, X = Na ou K).

L'intermédiaire IV est stable en milieu neutre ou alcalin,,tandis que, en milieu acide, il estpossibie d'enlever simplement, rapidement et sélectivement le groupe protégeant le groupe amino
On peut choisir le-groupe protégeant le groupe amino de l'ampicilline par exemple à partir des-radicaux mentionnés dans le brevet britannique N 991 586, ou parmi d'autres radicaux connus dans la technique.

Le composé III, le carbonate d'a-bromodiéthyle, qui est un nouveau composé et qui, en tant que tel, entre dans le cadre de l'invention, peut être préparé par réaction du carbonate d:a-chlorodiéthyle correspondant sur du bromure de sodium, comme il est présenté à titre d'illustration dans l'Exemple 1 ci-après
Plus particulièrement, le procédé selon une forme de réalisation préférée de l'invention comprend les étapes consistant
à à transformer l'ampicilline trihydratée dans un solvant polaire, par exemple la N,N-dîméthylforinamide, en l'un de ses sels, par exemple de potassium, et à former ensuite l'énamine correspondante (II) par une réaction sur un dérivé de l'acide acétoacétique, par exemple l'acéto acétaté de méthyle ;;
- à ajouter un catalyseur d'estérification, de pré- férence le bromure de tétrabutylammonium
- à ajouter du carbonate d'a-bromodiéthyle au mélange réactionnel pour former l'ester 1 -éthoxycarbonyloxyéthylique de l'ampicilline sous la forme de l'étamine (IV)
- à hydrolyser le groupe protecteur avec du HCl dilué dans un solvant .organique, par exemple de 1 'acétate de n-butyle/eau
- à récupérer le chlorhydrate de bacampicilline par saturation en phase aqueuse, par exemple avec du chlorure de sodium, et à l'extraire à- l'aide d'un solvant approprié, par exemple-l'acétate .de n-butyle
- à concentrer la solution sous faible pression dans de l'acétate de n-butyle pour cristalliser le produit avec une pureté élevée, ce produit étant ensuite isolé par filtration.

Parmi les principaux avantages du procédé selon l'invention, le plus important réside dans le fait qu'il est maintenant possible d'obtenir du chlorhydrate de bacampicilline pour ainsi dire en une seule opération, et avec une pureté élevée.

En effet, les impuretés présentes dans le produit obtenu par le procédé selon l'invention sont négligeables par rapport à celles que l'on a avec les procédés connus de l'état actuel de la technique.

Un autre avantage tout aussi important réside dans le fait que l'ampicilline trihydratée est utilisée en tant que matière de départ, qui est un antibiotique connu que l'on peut facilement obtenir sous une forme pure et à faible coût.

On peut facilement préparer l'intermédiaire (Il), comme il est décrit par exemple dans le brevet britannique NO 991 586, avec un rendement supérieur à 95 %, en faisant réagir de l'ampicilline trihydratée sur de l'acétoacétate de méthyle ou d'éthyle, à 10 à 50 % de plus que le rapport stoechiométrique, en présence d'une base organique ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium.

L'intermédiaire (II) peut être isolé et ajouté à la réaction d'estérification sous forme solide. Ou bien encore, sans isoler l'intermédiaire (II), on peut réaliser la réaction d'estérification dans le même solvant que celui dans lequel a été effectuée la réaction destinée à former l'énamine (Il).

La réaction conduisant à la formation de l'énamine d'ampicilline (II) se déroule dans un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

Pour terminer-la réaction, il suffit de laisser les composants du mélange en contact à une température comprise entre 0 et 600C, de préférence entre 20 et 300C pendant 2 à 8 he.ures, de préférence pendant 3 heures.

Le composé II peut être préparé par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec un dérivé énamine de la phénylglycine correspondant à la formation du composé Il, lequel peut ensuite être directement estérifié et converti en bacampicilline avec isolement du composé Il.

La réaction d'estérification, après l'addition du carbonate d'a-bromodiéthyle au mélange, a lieu à une température comprise entre 15 et 80QC, de préférence entre 45, et 550C, pendant un temps compris entre 1 et 24 heures, de préférence entre 5 et 10 heures.

La réaction d'estérification se déroule avantageusement dans un solvant organique tel que-le chlorure de méthylène ou l'acétone, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, oti dans un mélange de solvants organiques. On peut utiliser aussi un solvant organique contenant de l'eau. Il est souhaitable d'utiliser un catalyseur d'estérification quand le solvant servant à la réaction d'estérification est l'acétone.

Dans les conditions les plus simples et les plus appropriées à une application industrielle, l'énamine estérifiée (IVr est isolée par dilution du mélange réac- tionnel avec de l'eau, puis extraction par un solvant approprié non-miscible à l'eau, par exemple l'acétate de n-butyle.

On agite la phase acétate avec une solution diluée (0,2-0,3 N) de HCl jusqu'à hydrolyse complète du groupe protecteur, ce qui exige, aux températures ordinaires, un temps de contact de 2 à 8 heures, de préférence de 4 à 5 heures.

Par addition de chlorure de sodium, le composé (I) se sépare de la phase aqueuse sous forme du chlorhydrate, lequel est extrait par un solvant approprié, par exemple l'acétate de n-butyle.

Si on concentre la- phase organique sous faible pression à une température de 400C jusqu'à ce qu'il reste un faible volume, il se produit une cristallisation du produit selon la formule (I).

Le produit-cristallin est isolé par filtration, lavage et séchage sous vide.

L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après
Exemple 1. Préparation du carbonate d'a-bromodiéthyle

On a fait réagir pendant 2-3 heures à la température ambiante (20-2506) 102,9 g de bromure de sodium dans 600 ml d'acétone sur 152,6 g de carbonate d'a-chlorodiéthyle. On a ensuite concentré le mélange sous vide à basse température (maximum 350C) jusqu'à obtention d'une masse semi-solide. On a ensuite partagé le mélange réactionnel avec du H2O et de 1 'oxyde d'éthyle. La phase aqueuse a été séparée puis extraite à deux reprises avec 400 ml d'éther.

On a lavé les phases organiques combinées contenant le carbonate d'a-bromodiéthyle avec 800 ml de H2O, 1000 ml d'une solution aqueuse à 1 % de métabisulfite de sodium, 1000 ml d'une solution saturée de NaCl.

On a séché la phase organique sur du sulfate de Mg puis on l'a concentrée sous vide-à faible température (maximum 350C) pour obtenir le produit de l'intitulé (60 %) sous la forme d'un liquide qui, au départ, était incolore ou légèrement jaune-brun.

Il a été utilisé directement dans l'étape d'estériflcation de l'Exemple 2 ci-après.

Exemple 2
On a mis en suspension 25,08 g (0,181 mole) de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 200 ml de N,N-diméthylacétamide, et on ajoute 32,4 ml (0,3 mole) d'acétoacétate de méthyle et 60,4 g (0,15 mole) d'ampi cilline trihydratée.

Le mélange est maintenu sous agitation rapide pendant 5 heures à 20-25 C. Au bout de cette période, on ajoute 46,1 g (-0,234 mole) de carbonate de bromodiéthyle, .6 g (0,02 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 100 mi de.

N ,N-diméthylacétanide.

On chauffe sous agitation pendant 10 heures à 80-42 C la masse réactionnelle est versée dans un mélange formé de 1200 ml d'eau et -400 ml d'acétate de n-butyle.

On recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec une autre portion de 100 .ml d'acétate de n-butyle.

Les phases organiques, après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 100 ml d'eau On ajoute 150 ml de HCl N et 370 mi d'eau à la phase organique, laquelle est soumise à une agitation continue pendant 4 heures à 22-230C
On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 100 mi d'eau.

Les phases aqueuses, après recombinasion, sont portées à pH 4 avec une solution aqueuse à 10 t de Na2CO31 puis on ajoute du charbon décolorant et on filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 300 mi d'acétate de n-butyle et 80 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate de nrbutyle.

Les phases acétate de n-butyle après recombinaison sont concentrées sous faible pression à 40 C jusqu'à un volume d'environ 300 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à +50C.

Le produit est filtré, lavé par 100 ml d'acétate de n-butyle et 100 ml d'acétate d'éthyle avant d'être séché sous vide à 400C pendant 24 heures.

Rendement : 54,2 g (72 %) de l'ester 1-éthoxycarbonyl- oxyéthylique de 15acide 6-(D(-)-α-amino-α-phénylacétamido) pénicillanique, PF 160-1620C avec décomposition, et présentant des caractéristiques conformes à l'échantillon de chlorhydrate authentique.

Exemple 3.

On ajoute 36,4 g (0,075 mole) de N-(1-méthoxycarbonyl propényl-2) -6-(D(-) -a-amino-a-phényiacétamido)pénicillate de potassium à une solution de 17,8 g (0,116 mole) de carbonate d'a-chiorodiéthyle et 3 g t0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium dans 150 ml de N,N-diméthylformamide.

Sous agitation, la température est élevée à 450C et maintenue à 45-500C pendant 5 heures.

Quand le chauffage est terminé, on verse le mélange réactionnel sur un mélange constitué de 300 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium et de 600 ml d'acétate de n-butyle. On agite le mélange pendant 10 minutes puis on sépare la phase organique, et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle. Les phases organiques, après recombinaison et deux lavages avec 75 ml d'une solution aqueuse à 14 % de chlorure de sodium, sont concentrées sous faible pression jusqu'à obtention d'-une huile.

L'huile est mélangée à 200 ml de tétrahydrofuranne et 100 mol d'eau, et on porte la solution obtenue (pH 4,8) à pH 1,5 sous agitation, en ajoutant en tout 12 mi de HCl 6 N sur une période de 1 heure.

Après avoir laissé la solution reposer pendant encore une heure à la température ambiante, on chasse le tétrahydrofuranne sous faible pression à 40"C, on ajoute 150 ml d'acétate de n-butyle à la phase aqueuse restante (150~mol) puis an ajoute 15 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle.

On concentre les phases organiques, après recombinaison, sous vide à 400C jusqu'à un volume de 120 m.

On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à 50C.

On le filtre, on le lave avec 50 ml d'acétate de n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous vide à 40 C.

On obtient 25,2 g. (66,9 %) du chlorhydrate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6- (D) - (-) -a-amino- a-phénylacétamido)pénicillanique, PF 1 60-1 62 0C.

Résultats analytiques :
Titre : 97,82 t.

Pouvoir rotatoire : +166,30 (c=1, EtOH 950).

pH : 4,05 (solution aqueuse à 2 e).

Teneur en humidité : 0,82 %.

Solvants résiduels : acétate d'éthyle 0,45 ; acétate de n-butyle 0,98 %.

Les spectres IR et RMN sont normaux.

Ampicilline résiduelle : 0,06 %.

Exemple 4
On ajoute 16,2 mi (0,15 mole) dl.acétoacétate méthyle et 30,2 g (0,075 mole) d'ampicilline trihydratée à une suspension de 12,54 g (0,0907 mole) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide.

On le maintient sous agitation à 22-230C pendant 3 heures au bout desquelles on peut observer une forte fluidi- sation de la masse.

On ajoute maintenant, dans cet ordre, 17,8 g (0,117 mole) de carbonate d'a-chlofqdiétkyle, 3 g (0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 50 mi de M,N-diméthyl- formamide.

On chauffe le mélange sous agitation pendant 5 heures à 45-500C puis on le laisse reposer à +50C pendant 15 heures.

La masse -réactionnelle est versée dans un mélange constitué de 600ml d'eau etde 200 ml d'acétate de n-butyle, on l'agite jusqu'à dissolution complète, on recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec encore 50 mi d'acétate de n-butyle.

On combine les phases organiques et on les lave à deux reprises, chaque fois avec 50 mi d'eau. On ajoute 75 ml de HCl N et 185 ml d'eau à la phase organique, soumise à agitation à 22-230C pendant 4 heures.

On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 50 ml d'eau. Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à- pH 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na2CO3, puis on y ajoute du charbon décolorant et on filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate de nbutyle et 40 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases acétate-de butyle1 après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 400C jusqu'à un volume d'environ 150 ml.

On laisse le produit cristalliser pendant 1S'heures à +50C, on le filtre, on le lave avec 50 ml d'acétate de n-butyle et 50 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous un vide de 10 mm de mercure (1,33 kPa) en présence d'humidité à 250C pendant 24 heures.

Rendement : 20,8 g (55 %) du chlorhydrate de l'ester 1 éthoxeZcarbonyloxyéthylLque de L'acide 6- (D (-) -a-amino-a- phénylacétamido)pénicillanique, PF 159-1610C, avec des caractéristiques conformes à un échantillon témoin.

EXemple 4a
On a effectué un essai d'estérification du sel DANE de l'ampicilline par de l'acétoacétate d'éthyle selon l'Exemple 4. On a obtenu les résultats suivants
Produit : 16,1 g d'un produit cristallin blanc.

PF : 144-1480C (appareil de Tottoli)
IR/CCM : conforme
K.F. : 0,35 %
pH : 3,55 (solution aqueuse à 2 %)
Analyse : 95,2 %
Total des solvants résiduels : 3,5 %
Si, dans une variante de cet essai, on effectue l'addition du carbonate de chlorodiéthyle en deux phases, la première phase consistant à ajouter immédiatement 9 g, et la deuxième phase à ajouter 9 autres grammes après deux heures, on obtient, après avoir chauffé pendant3 heures à 450C, les résultats suivants
Produit : 13,7 g d'un produit cristallin beige
PF : 143-1460C (appareil de Tottoli)
IR/CCM : conforme
K.F. : 0,2 %
pH : 3,43 (solution aqueuse à 2 t)
Analyse : 94,8 %
Solvants résiduels : 2,6 %
Exemple 5
On agite pendant 15 minutes à une température de -20 à -300C un mélange de 160 ml d'acétone, 22,6 g (0,075 mole) du sel de potassium de l'acide D(-)-N-méthoxycarbonyl- propényl-2-aminophényiacétique, 6,9 mi (0,088 mole) de chioroformiate d'éthyle et 3 gouttes de N-méthyimorpholine.

On ajoute en une fois, à ce mélange réac.tionnelt une solution de 16,2 g d'acide 6-aminopénicillanique dissous dans 35 ml d'eau par l'addition moderée de 7,6 g (0,075 mole) de triéthylamine sous agitation, ce après quoi on dilue le mélange avec 90 mi d'acétone et on le refroidit à -200C.

Après avoir agité pendant 45 minutes sans refroidissement supplémentaire, on ajoute1 dans cet ordre, 23,4 g (0,117 mole) de carbonate d'a-bromodiéthyle, 3 g (0,01 mole) de bromure de tétrabutylammonium et 250 mi de N,N-diméthyi- formamide. On agite le mélange à 250C pendant 18 heures au bout desquelles on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 600 ml d'eau et de 200 ml d'acétate de n-butyle, et on l'agite jusqu'à dissolution complète; On recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec encore 50 ml d'acétate de n-butyie.

Les phases organiques r après recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 50 mi d'eau. On ajoute 185 ml d'eau à la phase organique et on ajoute goutte à goutte du HCl 1 N sous agitation jusqu'à un pH de 1,9. On laisse ensuite le mélange /sous agitation à 22-23 C pendant 4 heures.

On recueille la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 50 ml d'eau. On porte les phases aqueuses, après recombinaison, à pH 4 avec une solution aqueusè à 10 % de Na2CO3 on y ajoute du charbon actif et on les filtre. On ajoute au filtrat aqueux 150 ml d'acétate dé n-butyle et 40 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate de n-butyle Les phases acétate de butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 400C jusqu'à un volume d'environ 150 mi. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à +50C.

On le filtre, on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on le sèche sous un vide de 10 mm de mercure (1,33 kPa) à 250C pendant 2z heures.

Rendement : 1,17 g du chlorhydrate de l'ester l-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-(D(-)-a-amino-a phényl- acétamido)pénicillanique, PF 159-1610C, présentant des caractérist^.ques (RMN, CCM) conformes à un échantillon témoin.

Exemple Sa
On a repris le mode opératoire de l'Exemple 5, sauf que l'acide 6-aminopénicillan.que a été dissous dans 20 ml d'eau au lieu de 35.

Rendement : 1,05 g du chlorhydrate de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6- (D (-) -a-amino-a-phényl- acétamido)pénicillanique sous la forme d'une poudre cristalline blanche, PF 148-1510C avec décomposition et présen- tant des caractéristiques (CCM, IR) conformes à un échantillon témoin.

Exemple 6
On met en suspension 6,25 g (0,045 mole) de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 8,1 ml (0,075 mole) d'acétoacétate de méthyle et 15,1 g (0,0375 mole) d'ampicilline trihydratée.

Le melange est maintenu sous agitation rapide pendant 5 heures à 20-250C, puis on ajoute 11,5 g (0,059 mole) de carbonate de bromodiéthyle et 25 ml de diméthylsulfoxyde.

On le chauffe sous agitation pendant 17 heures à 35 3;70C,- et on verse la masse réactionnelle dans un mélange constitué de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétate de n-butyle.

La phase aqueuse est recueillie et .extraite avec encore 100 ml d'acétate de n-butyie.

Les phases organiques, après-recombinaison, sont lavées à deux reprises, chaque fois avec 25 ml d'eau.

On ajoute 92,5 ml d'eau et 7,0 ml de HCl N jusqu'à un pH de 1,9 à la phase organique soumise à agitation continue à 22-230C pendant 2,5 heures.

La phase aqueuse est recueillie, et on extrait la phase organique avec 25 ml d'eau.

Les phases aqueuses, après recombinaison, sont portées à pH 4 avec une solution aqueuse à 10 % de Na2CO3, puis on y ajoute du charbon actif et on les filtre.

On ajoute au filtrat aqueux 75 ml dgacétate de n-butyle et 37 g de chlorure de sodium.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate de n-butyle.

Les phases acétate de n-butyle, après recombinaison, sont concentrées sous faible pression à 40 C jusqu'à un volume d'environ 75 ml. On laisse le produit cristalliser pendant 15 heures à +50C.

On le filtre puis on le lave avec 25 ml d'acétate de n-butyle et 25 ml d'acétate d'éthyle avant de le sécher sous vide à 40 C pendant 3 heures.

Rendement : 1,9 g (10 %) de l'ester 1-éthoxyzarbonyl- oxyéthylique de l'acide 6- (D (-) -a-amino-a-phénylacétamido) pénicilianique, PF 160-1620C et présentant des caractéristiques conformes à un échantillon témoin du chlorhydrate (par exemple IR : v 1790 cm li S-lactamecarbonyle).

Le nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle selon l'invention, les nouveaux procédés de sa préparation et son utilisation pour préparer les esters éthoxycarbonyloxy- éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline Gicla pénicilline V et l'ampicilline, et des céphalosporines, vont maintenant être décrits plus en détail.

L'invention concerne en-particulier des perfectionne- ments apportés à la préparation du carbonate d'a-bromo diéthyle, ayant la formule suivante

Selon une autre forme de réalisation de l'invention, qui sera expliquée plus en détail ci-après, on peut utiliser le carbonate d'a-bromodiéthyle de formule (III) pour la synthèse des esters aipha(éthoxycarbonyloxy)éthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et céphalosporines, par exemple de l'antibiotique bacampicilline. Le carbonate d'alpha-bromodiéthyle peut donc être avantageusement utilisé pour préparer les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, de la pénicilline G, de la pénicilline V et de l'ampicilline.

L'invention concerne plus particulièrement deux procédés nouveaux, ci-après appelés le procédé A et le procédé
B, servant à préparer le carbonate d'alpha-bromodiéthyle de formule III.

A. Le premier de ces procédés, le procédé A, comprend les étapes consistant
(a) à faire réagir un aldéhyde de formule
CH3CHO VI sur du bromure de carbonyle
COBr2 VII pour obtenir un alpha-bromo-bromoformiate de formule

et
(b) à faire réagir l'alpha-bromo-bromoformiate de formule VIII sur un alcool de formule C2 H5 -OH pour obtenir le carbonate d'alpha-bromo-diéthyle de formule III souhaité.

Le procédé A selon l'invention peut ainsi être résumé par la série de réactions suivante

L'alphabromo-bromoformiate de formule VIII est en soi un nouveau composé et entre dans le cadre de l'invention.

La réaction entre l'aldéhyde CH3CHO et le bromure de carbonyle est réalisée au mieux en présence d'un catalyseur qui peut être par exemple une amine tertiaire (par exemple une amine aliphatique tertiaire, une amine mixte alkyle/ aryle tertiaire ou une amine aromatique tertiaire), une phosphine tertiaire, un amide, une urée ou une thiourée substituée, le phosphoramide, un sel d'oxonium ou de sul.fo- nium tertiaire ou un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire.On peut citer à titre d'exemples préférés de catalyseurs pouvant être utilisés dans le procédé A selon l'invention la pyridine, le diméthylformamide, la tétra-nbutyl-urée, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et le bromure de benzyltriméthylammonium
Le catalyseur est avantageusement utilisé en une quantité de-0,05 à 0,5, de préférence de O,D5 à 0,15 mole de catalyseur par mole d'aldéhyde
La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un solvant qui peut être par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un hydrocarbure halogéné tel-que le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou le chlore benzène. La réaction entre l'aldéhyde et le bromure de carbonyle est avantageusement réalisée à une température de -40 à 1200C, et de préférence entre 0 et 40 C. Le bromure de carbonyle est habituellement utilisé selon un excès molaire par rapport à l'aldéhyde, cet excès molaire. étant avantageusement de 10 100 %, de préférence de 20 à 50 %O
L'alpha-bromo-bromoformiate intermédiaire de formule VIII obtenu dans l'étape (a) du procédé A selon l'invention n'a pas besoin d'être isolé avant la réaction avec l'alcool C H OH et, en fait, on préfère généralement qu'il ne le soit pas.Ainsi, selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le mélange réactionnel obtenu dans l'étape (a) est débarrassé du bromure de carbonyle en excès, par exemple par chauffage sous pression réduite ou par balayage à l'azote. Le mélange réactionnel brut contenant l'alphabromo-bromoformiate est ensuite mis à réagir avec un excès de l'alcool. La réaction peut avantageusement être réalisée par chauffage du mélange au reflux jusqu'à la fin du dégagement de bromure d'hydrogène, ou par addition d'une base tertiaire au mélange et, si nécessaire, chauffage de ce dernier. Il ne semble pas que leéventuel catalyseur résiduel de l'étape (a) ou son complexe avec le bromure de carbonyle n'interfère avec la réaction ultérieure et, dans certains cas, il s'avère même avantageux.

L'alphabromocarbonate brut obtenu peut être commodément isolé du mélange réactionnel par distillation fractionnée sous pression réduite.

Le procédé A est illustré dans les Exemples 7 et 8, qui sont présentés uniquement à titre d'illustration.

B. La description ci-après concerne le procédé B, ou deuxième procédé selon l'invention pour préparer le carbonate d'a-bromodiéthyle. Ce procédé B est présenté, uniquement à titre d'illustration, dans l'Exemple 9.

Le procédé B selon l'invention concerne des perfectionnements apportés à la préparation du carbonate d 'au bromodiéthyle, grâce à une variante de la réaction de Finkelstein, c'et-à-dire une réaction d'un chlorure d'alkyle ou d'un chlorure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un bromure de métal alcalin ou un iodure de métal alcalin pour remplacer le substituant chlore, respectivement par un substituant brome ou un substituant iode ; ou encore par la réaction d'un bromure d'alkyle ou d'un bromure d'arylalkyle (ou d'un composé contenant un tel groupe) sur un iodure de métal alcalin pour remplacer le substituant brome par un substituant iode.

La réaction de Finkelstein est utile car les iodures obtenus sont généralement plus réactifs que les bromures, lesquels, pour leur part, sont plus réactifs que les chlorures. Dans certains cas, il suffit de quantités catalytiques du bromure ou de lliodure de métal alcalin, et l'espèce plus réactive obtenue peut réagir avec le substrat voulu, ce qui régénère le bromure ou l'iodure de métal alcalin, ce qui permet de poursuivre la réaction.

La réaction ne peut se dérouler avec tous les chlorures d'alkyle ou arylalkyle substitués : en particulier, il s'est avéré difficile de mettre en oeuvre la réaction avec des alpha-chloroesters et des alpha-chloroearbonates, c'est-àdire des composés dans lesquels l'atome de chlore est fixé à un atome de carbone lequel, pour sa part,- est fixé à l'une ou l'autre des extrémités d'un groupe -C(O)-O-. Un exemple d'un tel alpha-chlorocarbonate est le carbonate d'a-chlorodiéthyle, qui est un intermédiaire connu de la préparation des esters éthoxycarbonyioxyétbyiiques de l'acide 6-aminopénicillanique et des pénicillines comme il est décrit ci-dessus.

On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, que l'on pouvait résoudre ce problème en mettant en oeuvre la réaction dans un système solvant à deux phases, l'une des phases étant de l'eau et l'autre un solvant organique non-miscible à l'eau, en présence d'un catalyseur de transfert.de phase.

Selon le procédé B de l'invention, il est donc créé un procédé de préparation du carbonate d e a-bromodiéthyle par réaction du carbonate d'a-chlorodiéthyle sur un bromure de métal alcalin, procédé caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau et un solvant organique non-miscible à l'eau en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

Les solvants organiques non miscibles à l'eau pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent les hydrocarb.ures halogénés, par exemple les paraffines halogénées telles que le dichiorométhane ; et les hydrocarbure,s aromatiques tels que le toluène. Les catalyseurs de transfert de phase pouvant être utilisés comprennent les sels d'ammonium quaternaire, par exemple les sels de tétraalkylammonium tels que le bromure de cétyltriméthylammonium et l'hydrogénosulfate de tétra-n-butylammonium. Le bromure de métal alcalin peut être par exemple le bromure de sodium, de potassium ou de lithium, le bromure de lithium étant préféré.

Ainsi, dans le procédé B selon l'invention, on fait réagir du carbonate d'a-chlorodiéthyle de formule

dans un système solvant à deux phases, l'une des phases étant de l'eau et l'autre un solvant organique non-miscible à l'eau, sur un bromure de métal alcalin de formule
R-Br X où R est un métal alcalin tel que Na, K et Li, pour former le composé de formule

Comme il a été noté ci-dessus, le métal alcalin R préféré est Li, de sorte que LiBr est un réactif préféré de formule X.

En liaison avec le procédé B, on a trouvé que le bromure de lithium pouvait être avantageusement utilisé dans une réaction classique de Finkelstein (c'est-à-dire une réaction utilisant un système solvant organique en une seule phase), par exemple pour halogéner un alpha-chlorocarbonate.

Ce procédé est présenté dans l'Exemple 10.

L'invention concerne donc, selon une autre forme de réalisation, un procédé de préparation du carbonate d'abromodiéthyle, consistant à faire réagir le carbonate d'a chiorodiéthyle sur du bromure de lithium.

On peut citer à titre d'exemples de solvants pouvant être utilisés dans ce procédé les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures, les éthers aliphatiques inférieurs et les amides aliphatiques inférieurs de l'acide formique.

La description ci-après porte sur la partie de l'invention qui concerne l'utilisation du nouveau composé carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxy carbonyloxyéthyliques de 1lacide 6-aminopénicilianîque, des pénicillines et céphalosporines.

En résumé, cette partie de l'invention comprend
1. l'utilisation-du carbonate d'a-bromodiéthyle pour préparer les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines telles que la pénicilline G, la pénicilline V et l'ampicilline 7 et des céphalosporines,
2 un procédé pour la préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopniciilanique, des pénicillines et des céphalosporines, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 6-aminopdnicillanique, la pénicilline ou la céphalosporineg ou un de leurs sels, sur du carbonate d'a-bromodiéthyle pour former l'ester éthoxy- carbonyloxyéthylique, respectivement de l'acide 6-aminopénicillanique, de la pénicilline et de la céphalosporine,
-3. un perfectionnement apporté à la réaction dtestéri fication entre un carbonate de a-halogénodiéthyle et le 6-apa, une pénicilline ou une céphalosporine/ perfectionne ment consistant à utiliser un composé de l'ammonium quaternaire lors de l'étape d'estérification, le composé de l'ammonium quaternaire étant présent en une quantité de ?-25 %, de préférence de 1-10 % de la quantité équimolaire correspondant à la quantité de l'acide 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine (apa=acide amino-pénicillanique)O
L'éther éthoxycarbonyloxyéthylique, en particulier de l'acide 6-apa etde la-pénicilline G, est utilisé, comme le fait dans la technique, pour préparer tout ester de pénicilline semi-synthétique de ce -genre- par acylation du groupe 6-NH2 après élimination de la chaîne latérale, par exemple dans l'ester de la pénicilline G obtenu.

Cette partie de l'invention concerne des perfectionnements apportés à la préparation d'esters par la réaction de sels d'acides carboxyliques sur du carbonate d'a-bromodiéthyle.

On connaît la réaction des sels métalliques des acides carboxyliques sur les halogénures d'alkyle ou d'arylalkyle pour former des esters. Cependant, les rendements ne sont pas particulièrement élevés, et la réaction exige généralement des conditions sévères, par exemple des températures élevées et/ou des temps de réaction très longs. Ces conditions sévères limitent l'utilité de la réaction dans le cadre d'une synthèse et ses possibilités d'application commerciale à des substances peu stables et sensibles à la chaleur, comme les pyréthroides, les prostaglandines, les peptides, les pénicillines et les céphalosporines.

Le brevet britannique NO 1 443 738 présente l'utilisation d'un sel d'ammonium quaternaire de pénicillines et de céphalosporines à la place de leur sel métallique pour préparer des esters des pénicillines et des céphalosporines.

La préparation du sel d'ammonium quaternaire de l'acide peut être longue et onéreuse. Cependant, comme il est aussi décrit dans le brevet britannique NO 1 443 738, il n'est pas nécessaire de commencer par la préparation du sel d'ammonium quaternaire d'une pénicilline ou d'une céphalosporine ; on peut au contraire mettre en oeuvre la réaction en faisant réagir un sel métallique de l'acide carboxylique, c'est-à-dire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, sur lthalogénure d'alkyle ou d'arylalkyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire autre que le sel de l'acide carbo::ylique .

On a maintenant trouvé, selon l'invention, qu'il n'était pas nécessaire d'utiliser le sel d'ammonium quaternaire en une quantité stoechiométrique par rapport à l'acide carboxylique, c'est-à-dire le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine, mais qu'il suffisait d'avoir une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vis de l'acide carboxylique, par exemple le 6-apa, la pénicilline ou la céphalosporine.

L'invention crée donc un procédé pour la préparation d'un ester éthoxycarbonyioxyéthylique de l'acide 6-apa, d'une pénicilline ou d'une céphalosporine par réaction d'un sel métallique du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine sur un carbonate dla-halogénodiéthyle en présence d'un sel d'ammonium quaternaire (autre qu'un sel dudit acide carboxylique), le composé de l'ammonium quaternaire étant présent en une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique vis-à-vIs du 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine.

On utilise selon llinvention de 1 à 25 % d'un équiva- lent du sel d'ammonium quaternaire pour chaque équivalent du sel métallique de l'acide carboxylique, et, plus parti culièrement, on utilise de 1 à 10 % dgun équivalent du sel d'ammonium quaternaire
Le sel d'amonium quaternaire de l'acide carboxylique est avantageusement préparé par une réaction du sel métallique de l'acide carboxylique sur un sel diammonium quaternaire dlun acide autre que ledit acide carboxylique, d'une manière représentative un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique.

Les sels métalliques d'acides carboxyliques pouvant être utilisés dans le cadre de cette partie de l'invention (sous forme de précurseurs du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique, ou tels quels) sont des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, tels que des sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium. On peut citer à titre de sels d'ammonium quater naira d'acides autres que l'acide carboxylique (pour une utilisation en tant que précurseurs des sels d'ammonium quaternaire d'acides carboxyliques, ou tels quels) les sels de tétraalkylammonium tels que le bromure de tdtra- n-butylammonium et le bromure de cétyltriméthylammonium, et les sels du pyridinium quaternaire, comme le bromure de cétylpyridinium.Les halogénures pouvant être utilisés englobent les fluorures, les chlorures, les bromures et les iodures, de préférence les fluorures activés ou les chlorures ou bromures ou iodures activés.

La réaction d'estérification selon cette partie de l'invention peut être mise en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant. Les solvants pouvant être utilisés comprennent les alcools aliphatiques inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures,les amides aliphatiques inférieurs de'acide formique et le diméthylsulfoxyde. Ou bien encore, quand aucun solvant n'est utilisé, on peut utiliser un excès de llhalogénure formant l'ester, en particulier s'il est liquide à la température de la réaction.

Dans la partie de l'invention décrite ci-dessus, qui se rapporte à l'utilisation du carbonate d'a-bromodithyle dans la préparation des esters éthoxycarbonyloxyéthyliques de l'acide 6-apa, des pénicillines et des céphalosporines, l'emploi d'un catalyseur est facultatif. On peut utiliser dans la réaction des quantités approximativement équimolaires du sel d'ammonium quaternaire de l'acide carboxylique et de l'halogénure formant l'ester. De préférence, on utilise de 5 à 100 % d'excès de l'halogénure formant l'ester pour chaque équiyalent du sel de l'acide carboxylique utilisé et, de préférence, un excès de 20 à 60 e de cet halogenure.

Les perfectionnements apportés aux procédés d'estérification selon l'invention conviennent tout particulièrement à la préparation des esters du 6-apa, des pénicillines et des céphalosporines. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'acide carboxylique peut avoir la formule suivante

ou

où R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, en particulier un groupe acétyle substitué tel qu'un phénylacétyle ; un groupe alpha-aminophénylacétyle ; alphaaminoparahydroxyphénylacétyle ; phénoxyacétyle ; alphacarboxyphénylacétyle ou alpha-carboxy-3-thiényiacétyie ou bien, quand l'acide carboxylique est de formule XII, un groupe

où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant un groupe amino tel qu'un groupe benzyloxycarboxyle, triméthylsilyle ou tert-butyloxycarboxyle, et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (par exemple un groupe méthyle), un groupe aikyle substitué (par exemple un hydroxyméthylène, un groupe alcoxy ou aryloxyméthylène ou acétoxyméthylène) ou un groupe acétoxy ou acétoxy substitué (par exemple un groupe aikylacétoxy, arylacétoxy ou arylalkylacétoxy, ou le groupe C6H5.CHOH.CO-). C6H5.CHOH.CO-).

Dans la préparation des esters des pénicillines et céphalosporines selon l'invention, l'ester formant l'halogénure est un carbonate dBalpha=halogdnodialkyle de formule CH3-CH (X) -O-CO-O-CH2-CH3, où X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préféré rence un atome de brome.

Selon une forme de réalisation préférée de l'invention pour la préparation d'esters de pénicillines et de céphalosporines, le sel d'ammonium quaternaire utilisé est le bromure de tétra-n-butylammonium.

Les exemples ci-après permettront de mieux comprendre l'invention.

Exemple 7
On a refroidi à 0 C, et on a maintenu à cette tempéras ture par un refroidissement extérieur pendant l'addition, sur unè période de une heure, de 11,9 g (0,15 mole) de pyridine, un mélange de 44 g (1 mole) d'acétaldéhyde, 300 ml de tétrachlorure de carbone et 235 g (1,25 mole) de bromure de carbonyle fraichement distillé.

On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'a chauffé à 500C et maintenu à cette température pendant 3 heures, période sur laquelle s'est formé un précipité.

Une évaporation du mélange réactionnel sons pression réduite à 500C a donné une masse huileuse semi-solide se dissolvant facilement dans l'éthanol (92 g, 2 moles) par chauffage et ébullition au refluez Après chauffage au reflux pendant encore 2 heures, l'éthanol en excès aété chassé sous vide et le résidu a été trituré avec 100 mi d'eau et 200 mi de chlorure de méthylène
Une séparation de la couche organique et une distillation fractionnée ont donné 130 g (rendement 66 %) d'alphabromoéthylcarbonate d'éthyle pur, ayant un point d'ébulli- tion de 90-920C sous 45 mm de mercure (5,99 kPa), et identique à tout point de vue à un échantillon authentique.

Exemple 8
On a refroidi à -10 C un mélange de 44 g (1 mole) dlacétaldéhyde, 300 ml de dichiorométhane et 17,9 g (0,1 mole) du triamide de 1 t acide hexaméthylphosphorique et on y a progressivement ajouté 207 g (1,1 mole) de bromure de carbonyle fraîchement distillé, sur une période de-4 heures au cours de laquelle on a laissé la température monter à 100C.

On a ensuite chauffé le mélange sous reflux modéré
(env. 40 C) pendant 4 heures. Toujours sous reflux, on a ajouté avec précaution 69 g (1,5 mole) d'éthanol sur une période de 1 heure et on a continué le chauffage au reflux pendant encore une heure.

Une distillation fractionnée du mélange obtenu a donné directement de l'alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle pur (114 g, rendement 58 0).

La nature de 1'alphabbromoéthylcarbonate d éthyle ainsi formé a été confirmée comme suit par une analyse et une synthèse indépendante
On a agité 118 g (1,0 mole) de carbonate de diéthyle et on l'a chauffé à une température comprise entre 110 et 1200C. On l'a éclairé par une lampe à filament de tungstène de 150 W. On a ajouté goutte à goutte 96-g (0-,6 mole) de brome sur une période de 3 à 4 heures et, à cette vitesse, le mélange ne fonçait pas au-delà d'une couleur orangé pâle.

Après la fin de l'addition du brome, on a refroidi le mélange à la température ambiante et on a ajouté 20 g de bicarbonate de sodium
Une distillation et un fractionnement du mélange obtenu ont donné réellement l'alpha-bromoéthylcarbonate d' éthyle
(84,2 g, 70 %) , avec un point d'ébullition de 87-88 C sous 40 mm de mercure (5,3 kPa)
Exemple 9
On a agité à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 43 g.(0,5 mole) de- bromure de lithium, 15,3 g
(0,1 mole) d'alphachloréthylcarbonate méthyle, 100 ml d'eau, 100 ml de dichlorométhane et 1,5 g de bromure de cétyltriméthylammonium.On a chassé la couche aqueuse et on lia remplacée par une solution fralche de 26g (0,3 mole) de bromure de lithium dans 40 ml d'eau contenant 1 g de bromure de cétyl- triméthylammonium. Après agitation pendant encore 24 heures, période au cours de- laquelle la température stest élevée à 350C, la couche organique a été séparée, séchée et distillée sous vide pour donner, après fractionnement répété, le nouveau composé alpha-bromoéthylcarbonate d'éthyle (15,0 g rendement 76 %), avec un point d'ébullition de 90-92"C sous 35 mm de mercure (4,66 kPa).

Constaté : C 30,7 ; H 4,8 ; Br 40,1 %
Calculé : C 30,5 ; H 4,6 ; Br 40,6 %
On a obtenu les résultats suivants au spectre RMN 1,2-1,6 (3E, triplet) GH2.CH3 2,0-2,2 (3H, doublet) -CH.CH3 4,1-4,5 (2H, quadruplet) -CH2.CH3 6,5-6,8 (1H, quadruplet) -CHCH3
Exemple 10
On a dissous 17,4 g (0,2 mole) de bromure de lithium dans 150 ml de diméthylformamide, et on a refroidie mélange à la température ambiante. On a ajouté 30,5 g (0,2 mole) d'alpha-chloroéthylcarbonate d'éthyle, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures.Le chlorure de lithium précipité a été extrait par filtration, et le filtrat a été distillé sous vide pour donner, après refractionnement soigné, de l'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle, avec un rendement de 76 % sur la base de l'alphachloréthylcarbonate d 'éthyle récupéré.

Exemple 11
On a confirmé comme suit, par une synthèse indépendante, la conformité du nouveau composé ci-dessus alpha-brométhylcarbonate d'éthyle.

On a chauffé au reflux modéré un mélange de 35 g (0,3 mole) de carbonate de diéthyle dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et 0,1 g d'alpha-azo-isobutyronitrile,(AIBN),etona ajouté par faibles porticns 28,6 g (0,1 mole) de dibromo diméthylhydantolne, sur une période de 8 heures, en même temps que des additions supplémentaires d'AIBN (8 x 0,05 g), en faisant attention à éviter toute accumulation de brome libre dans le mélange réactionnel. A la fin de la réaction, le mélange a été soumis à une distillation fractionnée sous vide pour donner de l'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle pur (32,3 g, 82 %) identique à tous points de vue au produit des Exemples 9 et 10.

Exemple 12. Ester. éthoxycarbonyloxyéthylioue de la la.benzyl- pénicilline
On a agité et chauffé sous reflux modéré pendant 4 heures un mélange de 7,4 g (20.millimoles) du sel de potassium de la pénicilline G, 4,6 g (30 millimoles) d'alphachloréthylcarbonate d.'éthyle, 0,8 g (2,5 millimoles) de bromure de tétra-n-butylammonium et 80-ml d'acétone. L'acétone en excès a été chassée sous vide partiel et le résidu a été trituré avec de l'eau glacée et de la méthylsobutyl- cétone.Une évaporation, sous vide, de la méthylisobutylcétone séchée a donné 3,8-g 'une huile-semi-cristalline qui, après trituration par l'éthanol, a déposé 0,9 g de cristaux blancs de 1ester alpha-(éthoxycarbonyloxy)- éthylique de la pénicilline G, avec une pureté de 98-99 % (chromatographie en phase liquide hautes- performances).

Constaté o C 43,0 ; H 7,4 g N 7,7 %
Calculé : C 43,4 ; H.7,4 ; N 8,0 %
Exemple 13. Ester éthoxycarbonyloxyéthyligue de la benzyl- pénicilline
On a repris l'Exemple 12 en utilisant 5,9 g (30 millimoles) d'alpha-brométhylcarbonate d'éthyle en remplacement de l'alpha-chloréthylcarbonate d'éthyle t on a obtenu, après évaporation de la méthylisobutylcétone, 6,0 g d'une huile semi-cristalline, qui a été ensuite triturée avec de 1.8méthanol chaud puis refroidie pour donner des cristaux blan.cs- (2,5 g, rendement 35 %) de l'ester alpha-(éthoxycarbonyloxy)-éthylique de la pénicilline G.

Exemple 14. Ester. éthoxycarbonylôxyéthylique de la benzols pénicilline
On a soigneusement mélangé dans 41 ml de chlorure de méthylène et chauffé à 400C 25,08 g (66,7 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium, 0,50g (6,0 millimoles) de bicarbonate de sodium et 2,15 g -(6,67 millimoles) de bromure de tétrabutylammonium. Dès que cette température a. été atteinte, on a ajouté 17,16 g (86,7 millimoles) de carbonate d'a-bromodiéthyîe, et on a agité la suspension pendant 4 heures. On a ajouté 30 ml d'eau puis un acide minéral jusqu'd obtention d'un pH égal à environ 5.Le mélange a été agité pendant environ 4 heures, temps pendant lequel on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 4 % pour maintenir le pH entre 2,5-3,0. On a ensuite ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec 65 mi d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite. Le-produit huileux ainsi obtenu a été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène puis de nouveau éva- poré. L'huile résiduelle a été dissoute dans du chlorure de méthylène jusqu'à un volume total de 100 ml.

Une chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rendement de 96-97 e pour l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline.

Exemple 15. Ester éthoxycarbonyloxyéthyligue de la benzyl- pénicilline
On a soigneusement agité dans un bain de glace 5,02 g (13,3 millimoles) de benzylpénicillinate de potassium et 2,99 g (38,3 mîllimoles > de bicarbonate de potassium dans 13,5 ml de diméthylsulfoxyde. On a ajouté 3,70 g (18,6 millimoles) de carbonate d'a-bromodiéthyle sur une période de 30-40 minutes à l'aide d'une pompe à seringue. On a poursuivi l'agitation tout en maintenant le mélange réactionnel dans le bain de glace. Une chromatographie en phase liquide haute performance a montré que l'on avait obtenu en 5-10 minutes un rendement d'environ 70 % de 1 'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline.

Exemple 16. Ester thoxycarbonyloxyéthylique de la benzyl- pénicilline
On a soigneusement agité dans 70 ml d'acétone et chauffé à 400C 47,03 g (125 millimoles) de benzylpdnicilli- nate de potassium, 0,94 g- (1-1 millimoles) de bicarbonate de sodium et 2,01 g (6,25 millimoles) de bromure de tétrabutylammonium. Dès que cette température a été atteinte, on a ajouté 26,06 g. (131-millimoles) de carbonate d'a bromodiéthyle et on a agité la suspension pendant 4,5 heures.On a ajouté 56 ml d'eau puis un acide minéral jusqu'à obtenir un pH d'environ 5.On a agité le mélange pendant environ.3 heures, temps pendant lequel on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 4 % pour maintenir le pH entre 4,5 et 4,8. On a ensuite ajouté 100 ml d'acétate de butyle et on a laissé le mélange se séparer pendant quelques minutes. On a lavé la phase organique avec 80 mi d'eau puis on l'a évaporée sous pression réduite. te produit huileux restant a été dissous dans du chlorure de méthylène jusqu 'à un volume total de 250 mi Une chromatographie en phase liquide haute performance de la solution de chlorure de méthylène a montré un rendement de 98-99 % de l'ester éthoxycarbonyloxyéthyiique de la b.enzylpénicilline
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention.

Claims (11)

Revendications

1. Procédé pour la préparation de l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6- (D- (-) -a-amino-a-phényl- acétamido)pénicillanique de formule

caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant

a) à faire réagir l'ampicilline, de préférence sous la forme d'un sel alcalin, sur un dérivé réactif de l'acide acétoacétique pour former l'étamine correspondante de formule

où R1 est un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, un groupe aryle ou araîkyle substitué ou non-substitué ; est l'hYdrogène, un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou araîkyle substitué ou non-substitué

R3 est un groupe alkyle à 1-4 atomes de carbone, un groupe aryle substitué ou non-substitué, un groupe aralkyle, un groupe alcoxy à 1-4 atomes de carbone, un groupe aryloxy ou un groupe amine, et X est un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique

b) à faire réagir l'intermédiaire obtenu sur du carbonate d'a-bromodiéthyle, de formule

pour former l'ester correspondant, de formule

où R11 R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus et

c) à effectuer une hydrolyse modérée en milieu acide pour obtenir le composé de formule (I) 2 Procédé selon la revendication 1 e caractérisé en ce qus le sel alcalin de l'ampicilline est obtenu par ,transformation de m' ampicilline trihyaratée, par un procédé connu en soi dans un solvant polaire, de preférence le

N, N-diméthylformamide

3.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de formation de l'étamine (II) est réalisée, de préférence en présence d'une base organique ou d'un carbonate alcalin, en faisant réagir le sel alcalin de l'ampicilline sur un acétoacétate dalkylev de préfé- rence l'acétoacétate de méthyle- ou d'éthyle en une quantité de 10 à 50 % supérieure au rapport stoechiométrique, dans un solvant polaire aprotique, choisi de préférence parmi le NjN-diméthylacétamide/ le âe NN.-diméthylformamide, le dimétboxyéthane, le dLméthylsulfox.yde/ le tétrahydrofuranne et le dioxanne1 à une température comprise entre 0 et 60 C, et de préférence entre 20 cet 3dot, pendant un temps compris entre 2 et 8 heures, de préférence pendant 3 heures.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction d'estérification de l'énamine (II) est ré aliséepar addition, au mélange réactionnel, de carbonate d' i -bromodiéthyle, la réaction se déroulant à une tempé- rature de 15-800C, de préférence entre 45-550C, pendant 1-24 heures, de préférence pendant 5-10 heures.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction d'estérification est réalisée en présence d'un catalyseur de préférence choisi parmi les sels d'ammonium quaternaire, les bromures de métaux alcalins,les iodures de métaux alcalins et les éthers cycliques, notamment du bromure de tétrabutylammonium.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée avec de l'acide chlorhydrique dilué après isolement de l'ester (il.).

7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que

a) on fait réagir l'énamine (11) sur un composé de formule

où Z est Cl ou I, et

b) la réaction entre les composés II et V est réalisée en présence d'un- catalyseur, de préférence choisi parmi les sels d'ammonium quaternaire, les bromures et iodures de métaux alcalins et les éthers cycliques, le catalyseur étant plus particulièrement le bromure de tétrabutylammonium.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4, 5 ou 7.,caractérisé en ce que le catalyseur est présent en une quantité de 0,005 à 0,10 mole, de préférence de 0,01 à 0,10 mole par mole respectivement du composé III et

V.

9. Composé de formule

10. Composé de formule

11. Procédé de préparation d'un composé de formule

caractérisé en ce qu'il consiste

a) à faire réagir un aldéhyde de formule

CH3CHO VI sur du bromure de carbonyle

COBr2 VII pour former un composé de formule

et à faire réagir le composé VIII sur du C2H5OH pour former un composé de formule III, ce procédé étant de préférence mis en oeuvre en présence d'un catalyseur, lequel est de préférence utilisé en une quantité de 0,05-0,5, en particulier de 0,05-0,15 mole par mole du composé VI, le catalyseur étant de préférence une amine tertiaire, une phosphine tertiaire, un amide, une urée ou une thiourée substituée, un amide de l'acide phosphorique, un sel d'oxonium ou de sulfohium tertiaire, ou un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire.

12. Procédé de préparation d'un composé de formule

consistant à faire réagir le composé de formule

sur un bromure alcalin de formule

R - Br X où R est un métal alcalin, de préférence'la, pour former le composé de formule III, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un système solvant à deux phases comprenant de l'eau et un splvant organique non-miscible à l'eau, de préférence un hydrocarbure halogéné ou un-hydrocarbure aromatique, en particulier le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, de -préférence un sel d'ammonium quaternaire.

13. Utilisation du carbonate d'alpha-bromodiéthyle, caracté.risée en ce qu'elle s'applique à la préparation des

s esters éthoxycarbonyloxydthyliques de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines.

14. Procédé de préparation de l'ester éthoxycarbonyloxyéthylique de l'acide 6-aminopénicillanique, des pénicillines et des céphalosporines, consistant à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique, la pénicilline ou la céphalo sporine, ou un de leurs sels sur du carbonate d'alphahalogénodiéthyle, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que catalyseur un sel d'ammonium quaternaire, de préférence en-une quantité de 1 à 25 %, en particulier de 1 à 10 % d'un équivalent du sel d'ammonium quaternaire pour chaque équivalent de l'acide 6-apa, de la pénicilline ou de la céphalosporine, le catalyseur utilisé étant tout particulièrement le bromure de tétra-n-butylammonium.