JPS6124595A - α−アミノベンジルペニシリンのエステル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン誘導体である構造式（１）のα−ア
ミノベンジルペニシリンのエステル化合物の製造方法に
関するものである。

Ｈｚ 本発明の目的とする構造式（Ｉ）の化合物は、公知の化
合物で、経口投薬の際にアンピシリンよりももつと高い
血中濃度を維持するため、グラム陽性やグラム陰性菌に
対して、著しく効果的な抗菌力を示す化合物である。

上記構造式（１）の化合物を製造する方法は米国特許第
３．８７３．５２１号および第３，９３９，２７０号、
英国特許第１，３６３，５０６号、ベルギー特許第７７
２．７２３号、フランス特許第２．１０６，５７８号、
スイス特許第５７７．５１３号等に記載されである。こ
五らの方法は二つに大別することができる。

第１の方法は、６−〔α−）−α−アジドフェニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸のナトリウム塩とα−クロロジ
エチルカルボネートを反応させて、エステル化合物を製
造したのち、アジドグループをパラジウム触媒の下に水
素化反応して目的化合物を得る方法であり、第２の方法
は、ペニシリンＧカリウム塩とα−クロロジエチルカル
ボネートを、水と有機溶・媒の中で長い時間を反応させ
てエステル化したのち、脱アシル化して】−エトキシカ
ルボニルオキシ−エチル−６−アミノペニシラネートを
得て、Ｄ（−）−α−アミノフェニルアセチルクロリド
塩酸塩と反応させて上記の構造式（Ｉ）の化合物を製造
する方法である。

しかし、このような製造方法の中、第１の方法を使用す
れば、高価で不安定なα−アジドフェニルアセト酸類を
用いなければならないので製造原価が上昇し、エステル
化合物をつくったのち、アジドグループを水素化反応さ
せたとき、高価なパラジウム触媒を使用しなければなら
ないため非経済的であるだけでなく、その反応の収率は
かなり劣るという短所がある。また、第２の方法を使用
すれば、ペニシリンＧ−カリウム塩をエステル化すると
きの反応に長い時間を要し、また水と有機溶媒が交じっ
た混合溶媒を使用するため、β−ラクタム環またはα−
クロロジエチルカルボネートが分解されたので、その反
応収率が低くなる。

したがって本発明の目的は、従来の短所を取り去っても
つと簡便な方法で高収率に目的化合物を製造することに
ある。

即ち、本発明の特徴は、公知の化合物であるアンピシリ
ン（ＩＩ）を有機溶媒の中で無機塩基の存在下に公知の
化合物であるアセト酢酸アルキル（至）と反応させて、
アミノ基が保護になる公知のアンピシリンの無機塩α）
をつくり、これを分離することなく、有機溶媒の中で、
相間移動触媒（Ｐｈａｓｅ　Ｔｒａｎｓｔｅｒ　Ｃａｔ
ａｌｙｓｔ　）の存在の下に、α−クロロジエチルカル
ボネート（ロ）と短時間内に反応を完結して、β−ラク
タム環、アミノ基保護基、α−クロロジエチルカルボネ
ート等の分解を防止するため高収率でエステル化合物（
Ｖｌ）を得、次いでこれを加水分解し、構造式（１）の
１１−エトキシ−カルボニルオキシ−エチル−６−（Ｄ
←）−α−アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラネー
ト塩酸塩を製造することにある。

Ｃ１３−ＣＨ−０−Ｃ−０−ＣｚＨ５（Ｖ）Ｈｚ Ｍはアルカリ金属を示す。） 本発明で使用した相間移動触媒は、有機合成分野で従前
には不可能であった反応や、反応が可能にもかかわらず
その収率が極めて劣等であった有機化合物と無機試薬の
反応１例えばアルケン類の過マンガン酸カリウムによる
酸化、カルボニル化合物のアルキルノ・リドによるアル
キル化反応等を行なうにあたって用いるのに適する触媒
であって、これを用いることによって高収率で目的化合
物を得ることができる。

即ち、相聞移動触媒は有機溶媒に溶解しにくい無機試薬
と反応して有機溶媒に可溶である塩を形成し、それによ
って有機溶媒の中で無機試薬が効果的に反応するように
できる。本発明では、相間移動触媒はアミン基が保護さ
れたアンピシリンの無機塩と反応して、有機溶媒に対し
て反応物の溶解度を増加させる作用をするとともに、有
機溶媒の中でアミノ基が保護されたアンピシリン陰イオ
ンと強いイオン結合をしている無機金属陽イオンが相間
移動触媒の陽イオンニ置換されてそのイオンの結合力を
弱化させ、それによって、目的する置換反応を容易にお
こすことができる作用をする。

本発明で使用することができる相聞移動触媒としては、
４級アンモニウムハリド類、４級アンモニウムヒドロゲ
ンスルファート類、クラウンエテル類、クリプタンド類
等がある。

もちろん、構造式面の化合物は本発明の製造方法の外に
も公知になった方法によって製造することができる。

即ち、α−アミノフェニルアセト酸の塩全β−ジカルボ
ニル化合物と反応させてアミン基が保護されたディン塩
（Ｄａｎｅ　５ｏｌｔ　）　　をつくり、これをカルボ
キシル基が活性化された反応誘導体にしたのち、６−ア
ミノペニシラン酸の塩と反応させて製造するが（Ｃｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒ、　９８．７８９　（１９６５ン）、アン
ピシリンをアンピシリン塩につくってからβ−ジカルボ
ニル化合物と反応させて製造することもできる（　Ｃｈ
ｅｍ、　ＰｈａｒＭ’、　Ｂｕｌｌ　、　、　２９　（
７）、　１９８６（１９８Ｄ））。

本発明で使用することができる有機溶媒として、クロロ
ホルム、塩化メチレンのようなノ１０ゲン化脂肪族炭化
水素類、炭素原子１〜ＩＯ個のアルコール類、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド。

′ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドの
ような非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等
がある。

つぎの実施例では本発明を具体的に説明する。

実施例１： ６−しＤ（＝）−α−（１−メチル−２−メトキシカル
ボニル）−ビニルアミノフェニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸のカリウム塩の製造ニ ジメチルスルホキシド１５０ｄに６−〔α−アミノフェ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸１７．５ｆｔ　（０，
０５モル）、水酸化カリウム２、８　ｇ　（０，０５モ
ル）、アセト酢酸メチル５．６ｒｄ　（０，０５２モル
ンを加えてから室温で４時間攪拌する。溶媒を減圧蒸留
して油状の残留物２２．６＃（収率９３チ）が得られる
。

１、Ｒ，Ｎ、Ｍ、Ｒで標準品と同じなものを知ってであ
った。

実施例２： ６−（Ｄ（−）−α−（Ｖメチル−２−メトキシカルボ
ニル）−ビニルアミノフェニルアセトアミド〕ペニシラ
ン酸ナトリウム塩の製造： インプロビルアルコール１００　！Ｌｌ！とジメチルス
ルホキシド５０．ｄの混合溶液に６−（Ｄ（−）−α−
アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸１７．５　
＃　（０，０５モル）、炭酸ナトリウム５．３ノ（０，
０５モル）、アセト酢酸メチル５．６　ｄ　（０，０５
２モル）を加えたのち、室温で４時間攪拌する。

溶媒を減圧蒸留して油状の残留物２１．６１１（収率９
０チ）が得られる。

１、　Ｒ，Ｎ、Ｍ、　Ｒで標準品と同じものを知ってで
あった。

実施例３： １１−エトキシカルボニルオキシ−エチル−６−（Ｄ　
（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕ペニンラネ
ート塩酸塩の製造： ５℃で冷却した１５０　ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに６−ＣＤ（−）−α−（１−メチル−２−メトキ
シカルボニル）−ビニルアミノフェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸カリウム塩２２．５　ｇ　（０，０５モル
）を加え、αニクロロジエチルカルボネート８．４　ｆ
　（０，０５５モル）とテトラ−ノルマル−ブチルアン
モニウムプロミド０．６　ｆ　（０，００１８モル）を
加えたのち、常温で４時間反応させる。

反応が完結したのち、５℃でゆるい塩酸を加え、ｐＨ２
，０に合わせて（９）分間攪拌する。

反応液を減圧蒸留して油状の残留物を得られたのち、水
１００コを加えて溶解し、不純物を酢酸エチル８０−で
３回洗滌し、塩化す）　ＩＪウムを加えて飽和溶液をつ
くったのち、塩化メチレン１００ｄで２回抽出する。

芒硝処理ののち、溶媒は減圧蒸留を通じて除去し、ノル
マルヘキサンを加えて攪拌ののち生成された白色粉の結
晶を濾過・乾燥して、次のような特性を持っている　Ｉ
Ｉ−ｃ）キシカルボニルキシ−エチル−６−〔Ｄ（−）
−α−アミノフェニルアセトアミド〕ベニシラ、＊−ト
塩酸塩１９ｇ（収率７６％）を得た。

ｍ、Ｐ、　：　１７１−１７６℃（分解）〔α）ｆ　：
　＋１６１．５　　（Ｃ＝１、クロロポルム）・　　Ｋ
Ｂｒ　　　　　ｔ ■、Ｒ０Ｖｍａｘｃｍ− １７８０（β−ラクタムカルボニル） １７５０　（エステルカルボニル） 実施例４： つぎの点を除いて実施例３と同じ方法で実施した。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにアセトニ＋１
ルを溶媒で使用し、相間移動触媒としてテトラ−ノルマ
ル−ブチルアンモニウムプロミドの代わりに１８−クラ
ウン−６を用いた。目的化合物１７．５＃（収率７ｏチ
）が得られた。

実施例５： １１−エトキシカルボニルオキシ−エチル−６−ＣＤ（
−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラネー
ト塩酸塩の製造ニ ジメチルスルホキシド１６０コに６−（Ｄ（−）−α−
アミノフェニルアセトアミド〕ペニシラン酸１７．５　
＃　（０，０５モル）、水酸化カリウム２、８　＃　（
０，０５モル）、メチルアセトアセテ−）　５．６　ｍ
ｌ（０，０５２モル）を加えてから、室温で４時間攪拌
する。未反応のメチルアセトアセテートは減圧蒸留して
除去したのち、反応液を５℃に冷却し、α−クロロジエ
チルカルボイード８．４　ｆ　（０，０５５モル）とテ
トラーノルマルーブチルアンモニウムプロミド０．６　
ｆ　（０゜００１８モル）を加えてから、常温で４時間
反応させる。

反応が完結したのち、５℃でゆるい塩酸を加え、ｐＨ２
，０に合わせて（資）分間攪拌する。

反応液を減圧蒸留して油状の残留物を得、ここに水１０
０ｄを加えて溶解し、不純物を酢酸エチル８０ｄで３回
洗滌したのち、塩化ナトリウムを加えて飽和溶液につく
ったのち塩化メチレン１００ｄで２回抽出する。

芒硝処理ののち減圧蒸留して溶媒を除去し、ノルマルヘ
ギサンを加えて攪拌ののち、生成さｉｔだ白色粉末の結
晶を濾過・乾燥して１１−エトキシカルボニルオキシ−
エチル−６＝ＣＤ（−”）−α−アミノフェニルアセト
アミド〕ペニシラネート塩酸塩１５．８＃（収率６３％
）が得られた。

ｍ、　Ｐ、　、　１．Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、　Ｒで標準品と
同じなものを知ってであった。

実施例６： つぎの点を除いて実施例５と同じ方法で実施した。

相間移動触媒としてテトラ−ノルマル−ブチル−アンモ
ニウムプロミドの代ワリに１８−クラウン−６を用いた
。目的化合物１４．３＃（収率５７チ）が得られた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式（II）のアンピシリンに構造式（III）の
   アセト酢酸アルキルを加えてアミノ基が保護された構造
   式（IV）の化合物をつくつた後、これを分離することな
   く非プロトン性極性溶媒の中で、相間移動触媒の存在下
   に、構造式（Ｖ）のα−クロロジエチルカルボネートと
   反応させて構造式（VI）のエステル化合物をつくつた後
   、公知の方法で酸加水分解して構造式（ I ）のα−ア
   ミノベンジルペニシリンのエステル化合物を製造する方
   法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上記の構造式で、Ｒはメチル基またはエチル基を示し
   、Ｍはアルカリ金属を示す。）
2. （２）上記構造式（IV）の化合物を有機溶媒にアンピシ
   リン、水酸化カリウムとアセト酢酸アルキルを加えて室
   温で製造する特許請求の範囲第（１）項記載の方法。