BE897281A - Le 2 (hexahydroazepine)-n-(2,6-dimethylphenyle)-acetamide son derive chlorhydrate, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutique les contenant - Google Patents
Le 2 (hexahydroazepine)-n-(2,6-dimethylphenyle)-acetamide son derive chlorhydrate, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutique les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- BE897281A BE897281A BE6/47848A BE6047848A BE897281A BE 897281 A BE897281 A BE 897281A BE 6/47848 A BE6/47848 A BE 6/47848A BE 6047848 A BE6047848 A BE 6047848A BE 897281 A BE897281 A BE 897281A
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- acetamide
- dimethylphenyl
- hexahydroazepine
- sep
- formula
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 (HEXAHYDROAZEPINE) -N- (2,6-DIMETHYLPHENYL) -ACETAMIDE Chemical compound 0.000 title claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 8
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- RJOUHGWLHPOQSA-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCCCC1 RJOUHGWLHPOQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 3
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940052264 other local anesthetics in atc Drugs 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VHQVELLVGPLRNC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N VHQVELLVGPLRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000215 hyperchromic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003351 prussian blue Drugs 0.000 description 1
- 239000013225 prussian blue Substances 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
BREVET D'INVENTION -----------------au nom de : MEDICHEM S. A. à Barcelone, Espagne pour : Le 2- -acétamide, son dérivé chlorhydrate, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. contenant.
- ----------------- Priorité : demande de brevet d'invention déposée en ESPAGNE le 14 juillet 1982, sous le n 513. 980, aux noms de MEDICHEM S. A. et INSTITUTO DE INVESTIGACION Y
DESARROLLOQUIMICO BIOLOGICO S. A.
EMI1.2
------------------Inventeur : Alberto Stampa Diez del Corral.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
L'invention concerne un composé chimique, le 2- de formule I
EMI2.2
EMI2.3
son dérivé chlorhydrate de formule la
EMI2.4
un procédé pour leur obtention et également des compositions pharmaceutiques les contenant.
Ce composé de formule I est chimiquement apparenté à la lidocalne. En effet l'étude du métabolisme que subit le lidocalne de formule II
EMI2.5
par les enzymes microscmaliques Hépatiques, provoquant la dêsêthyla- tion de l'azote pour donner la monoéthylglycinoxylidide qui, à son tour est attaquée par une carboxypeptidase pour produire la 2,6 xylidine parmi d'autres produits d'oxydation, a permis d'arriver à la conclusion que la première réaction de déséthylation pourrait être retardée ou inhibée si les deux groupes éthyle dans l'azote de la lidocaine se reliaient à travers un pont de 2 atomes de carbone pour créer un cycle de 7 chaînons (celui de la hexahydroazépine)
. Le fait
<Desc/Clms Page number 3>
d'utiliser un pont de deux carbones au lieu d'un méthylène a été dû à des considérations de type estérique, puisque le cycle de 7 chaînons admet un plus grand nombre de conformation spatiales que le cycle de 6 (de pipéridine) et, de ce fait les deux premiers carbones reliés à l'azote ressemblent davantage à ceux de la lidocaine.
Le 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthylphényle)- acétamide a démontré, en effet, avoir une action anesthési- que locale de plus longue durée, ce qui semble indiquer un moindre degré de métabolisation, au cas où il existerait.
En outre, on a observé que sa puissance anesthésique augment tait par rapport à la lidocaine, comme on le verra plus loin.
Pour le nouveau composé, on'propose comme non générique celui de Zécaïdine (ou, au choix : Azépicaine)
Chimiquement, il peut s'appeler également : 2-
EMI3.1
(hexaméthylénamine) : ou bien
Les propriétés physico-chimiques du composé selon l'invention, qu'on désigne par l'abréviation IQBM-81, sont indiquées ci-après CARACTERES ORGANOLEPTIQUES
Poudre blanche, cristalline, inodore, de goût amer. La recristallisation dans le benzène donne lieu à la formation d'aiguilles prismatiques.
CARACTERISTIQUES PHYSIQUES a) Solubilité : Soluble dans : eau, méthanol et éthanol
Insoluble dans : éther de pétrole, éther diéthylique et solvants or- ganiques apolaires. b) Poids moléculaire : 314,84 c) Point de fusion : Sous forme de base : 87, 0. C à 2 C/min.
Sous forme de chlorhydrate :
175, 3'C à 20C/min.
<Desc/Clms Page number 4>
d) Spectre d'absorption IR : 1 mg dans une tablette avec 200 mg de KBr : - IQB-M-81 chlorhydrate : présente les bandes caractéristiques suivantes : - 3. 250 cm-1 correspondant à la vibration de tension du N-H du groupe amide.
EMI4.1
- 025 cm* correspondant à la vibration de tension C-H avec hybridation sp2.
- 2. 950 cm* correspondant à une vibration de tension C-H avec hybridation sp3.
- 2. 500-2.600 cm-l correspondant à une vibration de tension du N+-H.
EMI4.2
- 690 cm-1 bande I) 0 - 1. de tension du--NH- )
EMI4.3
- 600 cm-l vibration de tension aryle-H.
- de flexion hors du plan de 3 H aromatiques adjacents.
- IQB-M-81 base : Dissoudre 1 g de chlorhydrate dans de l'eau, alcaliniser avec NaOH IN, extraire 3 fois avec 10 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées avec du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant avec un courant d'azote.
Avec le résidu, on prépare une pastille au KBr.
Le spectre IR du IQB-M-81 base présente des bandes caracté- ristiques semblables au chlorhydrate à l'exception de celles qui apparaissent à 2.500-2. 600 cm-l, qui sont propres au chlorhydrate.
Les bandes d'amide I et II subissent un effet hyperchromique, c'est-à-dire qu'elles montrent un déplacement vers une plus grande longueur d'onde. e) Spectre d'absorption UV
EMI4.4
Une solution de 10 g/ml de IQB-M-81 dans HC1 0, N présente , g/ml un maximum à 202 nm.
A = 0, 847.
<Desc/Clms Page number 5>
f) Spectre de RMN Dans le diméthylsufoxyde, présence des bandes caractéristiques suivantes : - Multiplet centré à = 1,6 dû aux 12 H du noyau de hexamé-
EMI5.1
thylènimine.
- à & 1 dû aux 6 H des deux méthyles du noyau
EMI5.2
aromatique.
Multiplet 2, 4 du au solvant ..
- 3, 3 dû aux protons du NH et du HCL.. w et aux deux hydrogènes de la molécule d'eau.
.
- 4, 3 dû aux 2 H du groupe méthylène-CO-CH-N.
2.. * ....
....
- 7, 0 dû aux 3 H aromatiques.
..'" La courbe d'intégration correspond au nombre de protons assaignés à chaque bande du spectre.
SinguletREACTIONS D'IDENTIFICATION a) Formation du picrate : A une solution diluée de IQB-M-81 dans de l'eau distillée on ajoute une solution d'acide picrique à 1 % dans de l'eau jusqu'à l'apparition d'un solide correspondant au picrate. b) Aune solution a 2 % dans de l'eau on ajoute 1 ml d'acide nitrique dilué et 3 ml d'une solution de nitrate mercurique. Chauffer jusqu'à ébullition ; il doit se produire une coloration jaune ou jaune-verdatre. c) Analyse élémentaire qualitative de N : A la solution alcaline obtenue par fusion de 100 mg de IQB-M-81 avec du sodium on ajoute un cristal de sulfate de fer et on fait bouillir pendant une minute. On laisse refroidir et en ajoutant de l'acide sulfurique dilué apparaît un précipité de bleu de Prusse.
ESSAIS DE PURETE. a) Perte par dessication : Chauffer 1 g du produit pesé sur une balance analytique à 105 C jusqu'à poids constant. Il ne doit pas perdre plus de 1% de son poids. b) Eau d'hydratation : Déterminée par la méthode
<Desc/Clms Page number 6>
de Karl Fisher, elle doit être comprise entre 5 et 7,6 %. c) Résidu d'ignition : Déterminé selon la méthode décrite dans la NF XIV page 955, 1 g du produit ne doit pas laisser un résidu dépassant 1 %.
Le procédé pour l'obtention du 2- (hexahydroazé- pine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide se caractérise par la réaction de la 2, 6-diméthyl-aniline (xylidine) de formule III
EMI6.1
avec le chlorure de chloroacétyle de formule IV
EMI6.2
EMI6.3
1 qui conduit au 2-chloro-N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide de formule V
EMI6.4
dont la réaction avec l'hexahydroazépine de formule VI
EMI6.5
fournit le composé de formule I.
Le chlorhydrate de 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6diméthylphényle)-acétamide est obtenu par réaction du 2- (hexahydroazépine)-N-(2,6-diméthylphényle)-acétamide avec de
<Desc/Clms Page number 7>
l'acide chlorhydrique dilué, en milieu alcoolique.
EXEMPLE 1 2-Chloro-N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide
Dans un matras muni d'un agitateur d'un réfrigérant à reflux et de chauffage, dissoudre 30 g de 2, 6-diméthylaniline dans 125 ml de benzène. La solution est chauffée à reflux en maintenant l'agitation et, une fois atteinte la
EMI7.1
a température du reflux, le chauffage et on ajoute *00*00 lentement 20 ml de chlorure de chloroacétyle à une vitesse .... telle qu'un léger reflux soit maintenu. Dans ces conditions.
. l'addition dure 45 minutes environ. Puis le mélange reflue < pendant deux heures. On peut employer le mélange réactionnel * < pour la phase suivante ou bien isoler le 2-chloro-N- ê Ibo a thylphényle)-acétamide qui cristallise, en refroidissant. e.EXEMPLE II 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-diméthylphényle)-acétamide
Le mélange réactionnel de l'exemple précédent est maintenu légèrement au-dessous de la température de reflux et on y ajoute lentement (45 minutes environ) 24,5 g d'hexahydroazépine : la réaction terminée on laisse le mélange refluer pendant 4 heures. Ce mélange est refroidi à la température ambiante et lavé avec 100 ml d'eau. On extrait la phase benzénique avec deux parties d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides sont réunis et on les alcalinise lentement avec de l'hydroxide de sodium à 20 % jusqu'à pH = 10.
Le 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphé- nyle)-acétamide cristallise lentement et se sépare par filtration.
Le solide égoutté est séché à l'air et dissous ensuite dans du méthanol ; on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'apparaisse une turbiditê ; chauffer jusqu'à ébullition et laisser refroidir provoquant ainsi la cristallisation du 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthyphényle)- acétamide de point de fusion 87-88 C avec un rendement global dans les deux étapes de 60 %. La structure a été confirmée par IR, RMN et microanalyses.
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE III Chlorhydrate de 2- (hexahydroazêpine)-N- (2, 6-dimêthylphényle)- acétamide
EMI8.1
Comme le 2- nyle)-acëtamide est peu soluble dans l'eau, pour faciliter son administration par la voie parentérale on doit préparer le chlorhydrate correspondant qui est facilement soluble dans
EMI8.2
des solvants aqueux. chlorhydrate est préparé en dissol- ** vant 74, g de 2- ... acétamide base dans 100 ml d'isopropanol et en ajoutant ** ensuite sans agitation 49 ml d'une solution 6 N de HCL dans w l'isopropanol. En refroidissant le chlorhydrate précipité sous d'aiguilles blanches. On le recristallise dans sous. < O. l'ëthanol. P. f. = 175-1760C.
...
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE
EMI8.3
1. locale : L'activité anesthésique locale du 2-
Leacétamide a été étudiée en la comparant avec celle de la licocaine, de la mépivacaine et de la bupivacaïne, trois anesthésiques locaux connus, en appliquant la méthode du pincement de la queue de la souris avec un clamp artériel à des intervalles de temps déterminés après l'injection sous-cutanée de 0, 1 ml de diverses concentrations des produits mentionnés ci-dessus.
Dans ce test, le 2- (hexahy- droazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétarnide s'est révélée d'une efficacité supérieure aussi bien en ce qui concerne l'activité que la durée de l'effet anesthésique à celle de la lidocaïne et de la mépivacaïne, son effet étant comparable à celui de la bupivacaïne bien que dans tous les cas l'installation de l'effet anesthésique ait été plus rapide avec le 2-(hexahydroazépine)-N-(2,6-diméthylphényle)acétamide.
On a obtenu des résultats semblables avec une autre série de tests, de sorte que si on attribue arbitrairement à la lidocaine un pouvoir anesthésique égal à 1, on
EMI8.4
obtient : mépivacaïne = 0, 8 ; lidocaine = 1 ; bupivacalne
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
2- = 4-5.
2.-Activité : L'activité anti-arythmique du =2-(hexahydroazépine) -N- (2,6-diméthylphényle)-acétamide a été comparée à celle de la lidocaïne et de la thocainide, deux anti-arythmiques connus, établissant une dose efficace 50 capable d'inhiber les arythmies ventriculaires qu'on provoque
EMI9.2
en soumettant des groupes de souris à une atmosphère de...
... chloroforme. Les médicaments ont été administrés par injectro .. sous-cutanée en doses croissantes et les animaux ont été t examinés pendant les quinze minutes suivant afin de déceler les symptomes de neurotoxicité qui se traduce-..
.... sent habituellement par de l'ataxie, la perte du reflexe * préhension, la perte de l'équilibre, etc. Puis on a provo- .. que des arythmies avec le chloroforme et on a comparé les doses efficaces 50 anti-arythmiques et ataxiques des trois médicaments considérés. Les résultats de ces études ont démontré que la DE 50 protectrice face aux arythmies par chloroforme a été de 60,8 mg/kg pour la lidocaine, 250 mg/kg pour la thocainide et 40 mg/kg pour le 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle) -acétamide. En revanche les DE 50 ataxiques ont été de 42 mg/kg, 146 mg/kg et 45 mg/kg pour les trois médicaments respectivement, ce qui indique que le 2-(hexahydroazépine) -N- (2,6-diméthylphényle)
-acétamide est le seul des médicaments essayés qui exerce une action antiarythique avec des doses qui ne provoquent pas d'ataxie.
3.-Toxicité ainuë : La toxicité aiguë du 2- (hexahydroazépine) -N- (2, 6-diméthylphényle)-acétamide a été déterminée par la voie intraveineuse et sous-cutanée en comparaison avec d'autres anesthésiques locaux. Les résultats sont résumés dans le tableau 1 suivant : Tableau 1 Toxicité aiguë chez la souris du 2- (hexahydroazé- pine)-N-(2,6-diméthylphényle)-acétmaide en comparaison avec les autres anesthésiques locaux.
<Desc/Clms Page number 10>
DL 50 (limites fiables, mg/kg)
EMI10.1
<tb>
<tb> Médicament <SEP> Voie <SEP> intraveineuse <SEP> Voies <SEP> sous-cutanées
<tb> 2- <SEP> (hexahydroazépine)-
<tb> - <SEP> N- <SEP> (2, <SEP> 6-diméthylphényle)- <SEP>
<tb> - <SEP> acétamide <SEP> 19 <SEP> (15, <SEP> 4-23, <SEP> 4) <SEP> 140 <SEP> (128, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 152,8)
<tb> Lidocaine <SEP> 26 <SEP> (23, <SEP> 0-33, <SEP> 0) <SEP> 211 <SEP> (183-256)
<tb> Bupivacaïne <SEP> 6,4 <SEP> (5, <SEP> 5-7, <SEP> 3) <SEP> 45 <SEP> (38-54)
<tb> Tetracaine <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> (2.
<SEP> 9 <SEP> " <SEP> 5, <SEP> 3} <SEP> 32 <SEP> (25 <SEP> - <SEP> 42) <SEP>
<tb>
Ils montrent que la toxicité obéit à la séquence suivante
EMI10.2
tétracaïne < thylphényle)-acétamide
Si on utilise comme critère de comparaison les indices thérapeutiques c'est-à-dire dose efficace/dose
EMI10.3
toxique, le meilleur correspond au 2- (2, 6-diméthylphényle) aussi bien du point de vue anesthésique local que du point de vue anti-arythmique.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1-Le2- (hexahydroazépine)-N-(2,6-diméthylphényle)acétamide de formule EMI11.1 EMI11.2 2-Le chlorhydrate du 2- diméthylphényle)-acétamide de formule EMI11.3 (hexahydroazépine) -N- (2, 6-3 - Procédé pour l'obtention du 2- (hexahydroazépine) - N- (2, 6-diméthylphényle)-acétamide de la revendication 1, caractérisé par la réaction de la 2, 6-dimethyl-aniline de formule EMI11.4 avec le chlorure de chloroacéthyle de formule EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 conduisant au 2-chloro-N- (2, EMI12.2 de formule EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 ,,"j"-l 2-CH 2-CH 2 /CH-CH-CH NH ("" CK-CH-CH EMI12.6 donne le composé de la revendication 1.6-diméthylph. ênyle)-acétamide4-Une composition pharmaceutique avec activité anesthésique locale et activité anti-arythmique, caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif le 2- (hexahydroazépine)-N- (2, 6-diméthylphényle')-acé- tamide ou son chlorhydrate, en une dose thérapeutiquement active, associée à des excipients et/ou autres ingrédients actifs acceptables en pharmacie, 5-La composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est présenté sous une forme permettant son administration topique ou sous-cutanée dans son emploi comme anesthésique et sous une forme permettant son administration par voie intraveineuse, intramusculaire, orale dans son emploi comme agent anti-arythmique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES513980A ES8305724A1 (es) | 1982-07-14 | 1982-07-14 | Un procedimiento para la obtencion de la 2-(hexahidroazepin)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamida. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE897281A true BE897281A (fr) | 1983-11-03 |
Family
ID=8484458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE6/47848A BE897281A (fr) | 1982-07-14 | 1983-07-13 | Le 2 (hexahydroazepine)-n-(2,6-dimethylphenyle)-acetamide son derive chlorhydrate, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutique les contenant |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951272A (fr) |
| BE (1) | BE897281A (fr) |
| CA (1) | CA1215048A (fr) |
| DE (1) | DE3325004A1 (fr) |
| ES (1) | ES8305724A1 (fr) |
| FR (1) | FR2530244B1 (fr) |
| GB (1) | GB2124223B (fr) |
| IT (1) | IT1169538B (fr) |
| NL (1) | NL8302507A (fr) |
| SE (1) | SE8303862L (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8900685D0 (sv) * | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR907128A (fr) * | 1943-07-15 | 1946-03-01 | Astra Ab | Procédé de préparation de produits d'anesthésie locale |
| DE963427C (de) * | 1952-12-17 | 1957-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung neuer anaesthetisch wirkender Aminocarbonsaeureamide |
| HU183721B (en) * | 1981-11-06 | 1984-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic imine derivatives |
-
1982
- 1982-07-14 ES ES513980A patent/ES8305724A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-06 SE SE8303862A patent/SE8303862L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-07-11 DE DE19833325004 patent/DE3325004A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-11 JP JP58126819A patent/JPS5951272A/ja active Pending
- 1983-07-12 CA CA000432227A patent/CA1215048A/fr not_active Expired
- 1983-07-13 IT IT22053/83A patent/IT1169538B/it active
- 1983-07-13 BE BE6/47848A patent/BE897281A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 NL NL8302507A patent/NL8302507A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 FR FR8311715A patent/FR2530244B1/fr not_active Expired
- 1983-07-14 GB GB08319108A patent/GB2124223B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8322053A0 (it) | 1983-07-13 |
| ES513980A0 (es) | 1983-04-16 |
| FR2530244A1 (fr) | 1984-01-20 |
| FR2530244B1 (fr) | 1986-10-31 |
| CA1215048A (fr) | 1986-12-09 |
| ES8305724A1 (es) | 1983-04-16 |
| DE3325004A1 (de) | 1984-01-19 |
| IT1169538B (it) | 1987-06-03 |
| JPS5951272A (ja) | 1984-03-24 |
| GB2124223A (en) | 1984-02-15 |
| NL8302507A (nl) | 1984-02-01 |
| GB2124223B (en) | 1985-09-04 |
| GB8319108D0 (en) | 1983-08-17 |
| SE8303862L (sv) | 1984-01-15 |
| IT8322053A1 (it) | 1985-01-13 |
| SE8303862D0 (sv) | 1983-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1280115C (fr) | Derives de benzo¬b| thiophene et benzo¬b| furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2500450A1 (fr) | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH637927A5 (fr) | Derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides et leurs procedes de preparation. | |
| LU82386A1 (fr) | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides | |
| CH620436A5 (fr) | ||
| DE69705210T2 (de) | Krampflösende, enantiomere aminosäure-derivate | |
| LU82236A1 (fr) | 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| EP0566446A1 (fr) | Dérivés d'indane-1, 3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2526434A1 (fr) | Nouveaux azepino-indoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0024960A2 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| US20100069451A1 (en) | Salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7, 7a- octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
| FR2594827A1 (fr) | Nouveau derive tricyclique denomme acide ((chloro-3 methyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6, 11 dibenzo (c,f) thiazepine (1,2) yl-11 amino)-5 pentazoique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0426562B1 (fr) | Dérivés de 1-(4-aminophényl)-2-pipéridinopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| BE897281A (fr) | Le 2 (hexahydroazepine)-n-(2,6-dimethylphenyle)-acetamide son derive chlorhydrate, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutique les contenant | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| FR652M (fr) | Nouveau médicament, contenant comme composé actif un dérivé de l’indole ou un de ses sels. | |
| CH637112A5 (fr) | Derives benzylideniques. | |
| CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
| CA1263862A (fr) | Derives d'amino-5 pentanenitrile et leur procede de preparation | |
| FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: MEDICHEM S.A. Effective date: 19930731 |