BE897492A - Derives de la xanthine procede pour les preparer compositions pharmaceutiques les contenant et leur application therapeutique - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés de la xanthine, procédé pour les préparer, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application thérapeutique.
(Inventeurs : M. FEDI et G. BONACCHI)
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne des xanthines alcoyl-substituées ayant une activité principalement périphérique analogue à celle de la théophylline, le procédé pour les préparer, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur application thérapeutique.
Plus spécifiquement, l'invention a pour objet les composés de la formule générale (I) :
EMI2.1
EMI2.2
u o où Rl = H ou Chug, R3 = CnH2n+l avec n valant 1, 2, 3, 4 ou 5,
R8 = H ou CH3.
Le radical alcoyle R3 dans la formule générale (I) est de préférence un radical méthyle, n-propyle, isobutyle ou 2-méthylbutyle.
Les composés conformes à l'invention se distinguent par une activité qui est analogue à celle de la théophylline et qui est principalement une activité périphérique due à la présence du radical isobutyle en la position 7. Ces composés peuvent donc être utilisés, par exemple, dans les affections spastiques des bronches de différentes origines pathologiques, mais en exerçant des effets secondaires centraux moins marqués que ceux de la théophylline.
Ces composés peuvent être présentés avantageusement sous la forme de compositions pharmaceutiques, comme des comprimés, capsules, comprimés à effet retard, suppositoires, ampoules, sirops, gouttes,
<Desc/Clms Page number 3>
aérosols et pommades.
Les préparations à usage oral peuvent contenir des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des colorants, des aromatisants, des surfactifs, des agents de conservation, des tampons, etc..
En particulier, les excipients peuvent comprendre de la cellulose, du mannitol, du lactose, etc., des agents de désintégration amylacés et leurs dérivés, de la polyvinylpyrrolidone, etc. et des lubrifiants tels que l'acide stéarique, le laurylsulfonate de magnésium, etc..
L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I), par réaction d'un sel d'un composé de formule (II) :
EMI3.1
où RI, R3 et R8 ont les significations attribuées à propos de la formule (I), avec un halogénure d'isobutyle dans un solvant propre à cette fin.
Les sels des composés de formule (II) peuvent être les sels de sodium ou les sels de potassium et peuvent être préparés séparément ou pendant la réaction au moyen d'hydrures ou bien d'alcoolates ou hydroxydes de métaux alcalins.
L'exemple ci-après illustre non limitativement l'invention.
<Desc/Clms Page number 4>
EXEMPLE 1, 3-Diméthyl-7-isobutylxanthine (7-isobutylthéophylline)
On dissout 18 g de théophylline (0,1 mole) dans 200 ml de N, N-diméthylformamide et on y ajoute, sous agitation et refroidissement, 2,4 g (0,1 mole) de NaH.
Au terme de la salification, on ajoute lentement 13,7 g de bromure d'isobutyle et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on ajoute de l'eau et de l'éther au résidu. On évapore l'extrait éthéré à sec et on cristallise le résidu dans l'hexane.
P. F. = 88/90 C, rendement = 75%.
La structure chimique est confirmée par l'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire.
En opérant de même, on obtient les composés suivants : l-Méthyl-3-isobutyl-7-isobutylxanthine P. F. = 66/680C, rendement = 60%.
EMI4.1
I-Méthyl-3- P. Eb. = 190 C, 0, 1 mm Hg (13 Pa), rendement = 60%. l-Méthyl-3- P. F. = 69/71 C, rendement = 55%.
3- (n-Propyl)-7-isobutylxanthine P. F. = 158/160 C, rendement = 40%.
Le profil pharmaceutique et toxicologique de la 7-isobutylthéophylline est résumé ci-après à titre d'exemple.
Toxicité aiguë
Le composé a été administré par voie orale ou par injection intraveineuse à des souris mâles de souche suisse d'un poids d'environ 20 g se trouvant à jeun depuis 16 heures.
<Desc/Clms Page number 5>
Les DLo observées ont été de 199 et 129 mg/kg, respectivement.
Activité antibronchospastique
L'expérience a été exécutée sur des cobayes adultes anesthésiés sous respiration artificielle.
Le bronchospasme induit par l'acétylcholine i. v. a été mesuré suivant le procédé de H. KONZETT et R. ROSSLER (Arch. Exp. Pharmakol. 195,71 ; 1940) à l'aide d'un transducteur connecté latéralement au tube d'inhalation.
La DEo (dose réduisant de 50% le bronchospasme induit par l'acétylcholine) a été mesurée à différents moments après administration du composé par voie intraveineuse et par comparaison avec une administration de théophylline.
EMI5.1
<tb>
<tb>
DE50 <SEP> mmoles/kg
<tb> 7-isobutylthéophylline <SEP> théophylline
<tb> 30'0,12 <SEP> 0,27
<tb> 60'0, <SEP> 14 <SEP> 0,23
<tb> 90'0, <SEP> 16 <SEP> 0,20
<tb>
Activité antiphosphodiestérase
La préparation de l'enzyme de coeur, de poumons et de cerveau de rats Wistar et l'épreuve d'activité de la phosphodiestérase ont été effectuées comme décrit par R. W. BUTCHER et E. W. SUTHERLAND (J.
Biol. Chem. 237,1244 ; 1962).
En comparaison de la théophylline, le composé de l'invention est deux fois plus actif contre la phosphodiestérase du tissu cérébral et quatre fois plus actif contre les phosphodiestérases du tissu cardiaque et du tissu pulmonaire.
<Desc/Clms Page number 6>
Activité sur le système nerveux central
L'effet d'une administration sous-cutanée (20 minutes) de théophylline ou de 7-isobutylthéophylline en quantité de 60 à 70 mg par kg sur la réaction à une dose subtoxique de cardiazole par voie intrapéritonéale a été évalué sur des espèces animales indifférentes.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Produit <SEP> Dose <SEP> Mortalité <SEP> animale <SEP> %
<tb> souris <SEP> rats <SEP> cobayes
<tb> témoins <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> théophylline <SEP> 12,5 <SEP> 10
<tb> 25 <SEP> 20
<tb> 50 <SEP> 60 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 100 <SEP> 1 <SEP> 100
<tb> 7-isobutylthéophylline <SEP> 25 <SEP> 0
<tb> 50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits plus illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
Claims (10)
- EMI7.1R REVENDICATIONS E V E N D I C A T I O N S1. - Composés de formule générale (I) : EMI7.2 où Ri = H ou CH3, EMI7.3 R3 = CnH2n+l avec n valant 1, 2, 3, 4 ou 5, R8 = H ou CH3.
- 2. la revendication 1, dans la formule duquel RI = R3 =méthyle et R8 = H.
- 3.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rl = méthyle, R3 = isobutyle et R8 = H.
- 4.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel RI = méthyle, R3 = 2-méthylbutyle et R8 = H.
- 5.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rl = méthyle, R3 = 2-méthylbutyle et R8 = méthyle.
- 6.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel RI = R8 =H et R3 = n-propyle.
- 7.-Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une xanthine de formule générale (II) : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 où RI, R3 et R8 ont les significations ci-dessus, dans un solvant avec 1 équivalent d'un hydrure ou d'un alcoolate ou hydroxyde de métal alcalin et ensuite avec 1 équivalent d'un halogénure d'isobutyle.
- 8.-Composition pharmaceutique solide ou liquide propre à l'administration par voie orale, par injection, par voie rectale, par voie topique ou sous forme d'aérosol, caractérisée en ce qu'elle contient un ou des composés suivant les revendications 1 à 6 en association avec des excipients, solvants, diluants, lubrifiants, agents de conservation, colorants, aromatisants et stabilisants d'usage normal en pharmacie.
- 9.-Dérivés de la xanthine ayant une activité principalement périphérique analogue à celle de la théophylline suivant les revendications 1 à 6, utiles, par exemple, contre les affections bronchospastiques de différentes origines pathologiques.
- 10.-Dérivés de la xanthine, procédé pour les préparer, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application thérapeutique suivant les revendications 1 à 9, en substance comme décrit ci-dessus.Bruxelles, le 9 août 1983 P. Pon. de Malesci S. p. A. Istituto Farmacobiologico EMI8.2 OFFICE KIRKPATRICK-G. C. PLUCKER A.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: MALESCI S.P.A ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO Effective date: 19930831 |