CH662563A5 - Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés basiques de coumarine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Les composés selon la présente invention correspondent à la formule générale suivante (I) :

N-CH-

2

3

r2o x/7

/*0

CT

(I)

dans laquelle R2, Rs, Rô et R7 représentent des groupes hydrocar-bonés ou l'hydrogène; et, R1( R3 et R4 représentent des groupes hydrocarbonés et dans lesquels Ri peut aussi représenter un halogène et R5 représenter aussi un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé.

Les groupes hydrocarbonés peuvent aussi être substitués par diverses fonctions telles que des groupes hydroxyles, amino ou carbo-nyles et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéroatomes tels qu'oxygène, soufre ou azote.

Ces composés présentent des propriétés antiagrégantes et quelques-uns d'entre eux déploient aussi une activité antitumorale et antimétastasique.

Les composés selon l'invention sont préparés par des modes opératoires qui sont déjà connus en eux-mêmes, par exemple en faisant réagir, grâce à une réaction de Mannich, les dérivés de la coumarine correspondant à la formule (II):

(II)

avec l'aldéhyde formique et une amine secondaire HN = et, si on le souhaite, en introduisant un groupe hydrocarboné R2 dans un composé résultant possédant un hydroxyle phénolique libre en position 7.

La présente invention concerne, en particulier, les composés correspondant à la formule générale (I) :

dans laquelle R2, Rs, R6 et R, représentent chacun des groupes hy-drocarbyles non substitués ou substitués dont la chaîne d'atome de îs carbone peut être interrompue par des hétéroatomes, ou l'hydrogène; Rj, R3 et R4 individuellement et R3 et R4 ensemble représentent des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués qui peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéroatomes, et Rj peut aussi représenter un halogène et R5 peut repré-20 senter un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé,

ainsi que leurs sels, des procédés pour la préparation de ces nouveaux composés et de leurs sels et des compositions pharmaceutiques les contenant.

Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs 25 actifs de l'agrégation des plaquettes. Ils peuvent donc être utilisés à des fins d'expériences, de diagnostic ou de thérapeutie dans les médecines vétérinaires ou humaines et spécialement être utilisés en tant que médicaments antithrombotiques. L'un des groupes des composés de la présente invention présente aussi une action antitumorale et 30 antimétastasique et il peut être utilisé à cette fin sur des animaux pour des expérimentations et en médecine, par exemple sur des patients ayant un cancer du poumon.

Les groupes hydrocarbonés de la formule (I) sont des groupes aliphatiques, araliphatiques ou alicycliques et R6 et R7 peuvent 35 aussi représenter des groupes hydrocarbonés aromatiques. Ces groupes peuvent être non substitués ou substitués, saturés ou insaturés et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéroatomes tels qu'oxygène, soufre ou azote. Parmi les groupes aliphatiques ainsi définis, on doit noter les 40 groupes alkyles possédant de préférence de 1 à 7 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes hydrocarbonés insaturés peuvent être des groupes alkényles ou des groupes po-lyinsaturés tels que des groupes alkyldiényles, alkyltriényles et analogues, possédant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 45 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques insaturés sont particulièrement dignes d'être mentionnés les groupes alkényles possédant de 2 à 4 atomes de carbone. Tous ces groupes peuvent former des chaînes linéaires ou ramifiées. Parmi les groupes alicycliques tels que décrits ci-dessus, on doit mentionner particulièrement ceux posso sédant un cycle simple saturé, c'est-à-dire les groupes cycloalkyles monocycliques et spécialement ceux possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle et, plus particulièrement, de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle. On peut utiliser les groupes insaturés alicycliques possédant de 3 à 7, et de préférence de 5 à 7 atomes de carbone 55 dans le cycle. Ces groupes peuvent posséder une ou plusieurs doubles liaisons dans leur cycle, tels que les groupes cycloalkényles comportant une double liaison.

Parmi les groupes alkyles non substitués, il faut mentionner les groupes préférés suivants: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 60 butyle, isobutyle et tertiobutyle. Les groupes alkényles non substitués préférés comprennent: vinyle, allyle, propényle, isobutényle, 2-butényle et 2-pentényle. Les groupes cycloalkyles comprennent à titre d'exemple: cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Les groupes cycloalkényles non substitués convenais bles comprennent le cyclopentényle et le cyclohexényle. Les groupes aliphatiques hydrocarbonés, comme les groupes alkyles mentionnés ci-dessus, peuvent cependant être également substitués par des groupes hydrocarbonés aromatiques, notamment par exemple par le

5

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phényle qui peut être à son tour substitué par diverses fonctions, par exemple par 1 à 3 atomes d'halogènes (notamment le chlore et/ou le brome) ou par des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le méthyle.

Les groupes alicycliques comprennent les groupes cycloalkyles et cycloalkényles tels que ceux mentionnés ci-dessus, possédant de 3 à 7 et notamment entre 5 et 7 atomes de carbone dans le cycle, substitués par exemple par de 1 à 3 groupes alkyles possédant par exemple de 1 à 7, et notamment de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et/ou isopropyle. Les groupes hydrocarbures aromatiques directement liés au cycle de la coumarine, tels que les groupes Rtì et R7, sont généralement des groupes phényles qui peuvent être substitués par exemple par une à trois fonctions, notamment par des atomes de chlore et/ou de brome ou par des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes, notamment des groupes méthyles.

Les groupes hydrocarbonés et notamment les groupes aliphatiques et alicycliques tels que ceux déjà mentionnés peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéroatomes, notamment par un hétéroatome tel que par exemple en particulier par l'oxygène, le soufre ou l'azote, et ils peuvent être substitués par des fonctions, de préférence une ou deux, par exemple par des halogènes, des fonctions alcooliques libres ou protégées, des groupes car-bonyles libres ou protégés, des groupes carboxyliques libres ou protégés, ou des groupes aminés libres ou substitués.

Les halogènes sont spécialement représentés par fluor, chlore et brome. Parmi les fonctions alcooliques protégées, doivent obtenir une mention spéciale les groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés.

Les groupes éthérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, notamment à des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou à des radicaux cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle, tels que les groupes suivants: méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle et cyclohexyle. Les groupes hydroxyles estérifiés peuvent être dérivés d'acides organiques ou minéraux, par exemple d'acide des séries aliphatique, arali-phatique, aromatique ou alicyclique, possédant de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple par des acides aliphatiques possédant de 1 à 7 atomes de carbone, tels qu'acide formique, acide acétique, acide propionique, acides butyriques, acide triméthylacétique, acide ca-proïque, acide succinique, acide phénylacétique, acide benzoïque, acides triméthoxybenzoïques et acides chlorobenzoïques. Les groupes esters peuvent aussi être dérivés d'acides sulfoniques organiques, notamment d'acide alkylsulfonique contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que l'acide méthanesulfonique, ou d'acides arylsulfo-niques, tels que ceux contenant seulement un cycle aromatique, tels que l'acide paratoluènesulfonique. Les groupes esters dérivés des acides minéraux comprennent par exemple l'acide sulfurique, les acides phosphoriques et les hydracides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.

Parmi les fonctions carbonyles protégées, il faut mentionner les groupes cétals, notamment les groupes cétals cycliques tels que ceux dérivés de l'éthylèneglycol ou du propylèneglycol. Parmi les fonctions carboxyliques protégées, il faut mentionner spécialement les esters et les amides. Les groupes estérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, particulièrement les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou les groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle.

Les groupes amides peuvent être le groupe amido libre — CONH2 ou un amide substitué sur l'atome d'azote tel que les groupes dérivés des groupes aminés cités ci-dessus à titre d'exemple. Le groupe amine peut être libre ou substitué par des groupes hydrocarbyles, les groupes substituants étant par exemple ceux mentionnés ci-dessus, notamment les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, ou des groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que cyclopropyle,

cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Les groupes aminés peuvent être dérivés d'amines secondaires ou primaires, c'est-à-dire un ou deux des groupes substituants hydrocarbyles peuvent être présents. Ainsi, par exemple, le groupe amine peut être le groupe —NH2 ou un groupe méthylamine, éthylamine, propylamine ou di-méthylamine.

Ces groupes aminés peuvent à leur tour être substitués dans leurs restes hydrocarbonés par d'autres groupes fonctionnels tels qu'un groupe hydroxyle libre ou protégé et le groupe amine libre ou substitué, ces groupes étant de préférence ceux mentionnés juste ci-dessus. Les fonctions mentionnées ci-dessus peuvent se trouver dans une position quelconque de la chaîne des atomes de carbone des groupes hydrocarbyles, telle que par exemple en position alpha, bêta ou gamma par rapport au cycle de la coumarine. Par exemple, un groupe alkyle tel que Rj, R6 ou R7 peut être spécialement un groupe

— CO — R dans lequel R est un groupe hydrocarboné non substitué par exemple, tel qu'un groupe acyle, —CO —CH3, — CO —C2H5,

— CO —C3H7, etc. Spécifiquement donc:

— Rt peut représenter un groupe hydrocarboné tel que défini ou un halogène tel que fluor, chlore ou brome.

— R2 peut être un atome d'hydrogène ou l'un des groupes hydrocarbonés définis ci-dessus.

— R3 et R4 peuvent, considérés séparément, représenter l'un des groupes hydrocarbonés définis auparavant.

Les groupes R3 et R4 peuvent aussi représenter ensemble un groupe hydrocarboné aliphatique bivalent lié à l'azote par deux valences partant de deux atomes de carbone différents (groupes alkylè-nes). Les groupes alkylènes (ou alkyléniques) possèdent habituellement de 2 à 7, et notamment de 2 à 5 atomes de carbone, et ils peuvent contenir des doubles liaisons et représenter une chaîne linéaire ou ramifiée. Des groupes alkylènes peuvent comprendre par exemple des groupes éthyléniques, triméthyléniques, tétraméthyléni-ques, 2-méthyltriméthyléniques, pentaméthyléniques, hexaméthylé-niques, et des groupes dérivés de ceux-ci par substitution avec un ou plus d'un groupe méthyle ou éthyle. Ces groupes hydrocarbonés peuvent être ou ne pas être substitués par des fonctions comme dan= le cas mentionné précédemment des groupes hydrocarbonés monovalents, et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéroatomes tels qu'oxygène, soufre ou azote

( —N —H)

I

en particulier. Chaque fois que R3 et R4 représentent en commun un groupe alkylène, ils forment avec l'atome d'azote des systèmes hété-rocycliques monoazotés, c'est-à-dire des groupes alkylène-imino, et lorsque le groupe alkylène représenté par R3 et R4 est interrompu par un hétéroatome, des groupes hétéroalkylène-imino se forment. Parmi les groupes alkylène-imino, ceux qui suivent sont dignes d'être mentionnés spécialement: pyrrolidino, pipéridino, 3-hydroxypipéri-dino, 4-hydroxypipéridino. Parmi les hétéroatomes bivalents ou polyvalents interrompant la chaîne d'atomes de carbone des groupes alkyléniques R3, R4, il faut spécialement mentionner les suivants: oxygène, soufre, azote ou le groupe

-N-H

I

qui peut être substitué par un groupe hydrocarboné aliphatique. notamment un groupe alkyle possédant de 1 à 7 et notamment de 1 à 4 atomes de carbone, tels méthyle, éthyle ou isopropyle qui, à leur tour peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou protégés tels que ceux déjà mentionnés, et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéroatomes tels que ceux déjà mentionnés ci-dessus.

Parmi les groupes alkylène-imino, les groupes suivants sont dignes d'une mention spéciale: les cycles morpholino, thiomorpho-lino, pipérazino, N-éthylpipérazino et N-hydroxyéthylpipérazino.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 563

6

Le groupe Rs représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que décrit auparavant pour R! ou l'un des groupes hydrocarbonés également tels que décrits auparavant, ou un groupe hydroxyle libre ou protégé. Un groupe hydroxyle protégé signifie un groupe éthérifié ou estérifié tel que défini ci-dessus. Les groupes éthérifiants sont notamment les groupes alkyles en C, à C7, de préférence en C, àC4, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, et des groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que les groupes cyclopentyle et cyclohexyle.

Les radicaux Rs et R7 représentent chacun des atomes d'hydrogène ou l'un des groupes hydrocarbonés définis auparavant par Rj ou l'un des groupes hydrocarbonés aromatiques également décrits ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels:

— R, représente un groupe hydrocarboné possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou un halogène;

— R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocar-boné possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe carboxylique libre ou un groupe carboxylique estérifié par un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone;

— R3 et R4. représentent tous les deux des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène possédant de 2 à 7 atomes de carbone qui peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe -NH- ou

-N-R

I

dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifiés par un acide aliphatique organique possédant de 1 à 7 atomes de carbone;

— R5 représente un hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié par un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence 1 à 4 atomes de carbone;

— R6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène1 ou un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'azote ou par un groupe — NH— ou par le groupe —NR— dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à

4 atomes de carbone, ou estérifiés par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone. Les groupes hydroxyles peuvent également être substitués par un phényle ou un phénylalkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans sa partie aliphatique et, dans ces groupes, le phényle peut également être substitué par 1 à 3 groupes méthyles ou par 1 ou 3 atomes de chlore ou de brome.

Parmi les produits mentionnés ici, il est digne de noter ceux dans lesquels R! représente un groupe hydrocarboné insaturé, notamment un groupe alkényle possédant de 2 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes vinyle, allyle, 2-butényle et isobutényle et dans lesquels R3 et R4 sont des groupes hydrocarbyles, notamment des groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou R3 et R4 constituent en même temps que l'atome d'azote un groupe pipérazinyle qui peut être substitué dans la position N'— par un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être substitué terminalement par un hydroxyle libre estérifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone. Ou encore, R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe morpholino ou thiomorpholino, ou les groupes pyrrolidino ou pipéridino qui peuvent être substitués sur le carbone par un groupe hydroxyle libre, ou éthérifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide ali-5 phatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone.

Parmi les composés spécifiques selon la présente invention, on énumère les suivants à titre d'exemple:

— 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

10 — 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

—• 4-méthyl-6-[{4-(2-hydroxyéthyl)- l-pipérazinyl}méthyl]-7-hydroxy-8-allylcoumarine ;

— ester éthylique de l'acide {4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-15 8-allylcoumarine-7-yl}oxyacétique;

— 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcouma-rine;

— ester éthylique de l'acide 2-{4-méthyl-6-(morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-mêthylpropionique;

20 — 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

— 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine ;

— 4-phényl-6-(morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine; 25 — ester éthylique de l'acide {4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-

8-allylcoumarine-7-yl} oxyacétique ;

— ester éthylique de l'acide 2-{4-phényl-6-(4-morpholinylméth-yl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique;

— 4-méthyl-6-(l -pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-30 rine;

— 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hy droxy-8-allylcoumarine ;

— 4-méthyl-6-(l-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

— 4-méthyl-6-{(4-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-35 allylcoumarine;

— 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine;

— 3-(3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine ;

40 — ester éthylique de l'acide {3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxyacétique;

— 3-(3-diéthylaminoêthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allyloxy-8-chlorocoumarine;

— ester éthylique de l'acide 2-{3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-

45 méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique ;

— 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocou-marine;

— 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocouma-50 rine;

— 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocou-marine;

— 3-(2-diéthylaminoêthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-méthoxy-8-chlorocoumarine ;

55 — 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine;

—• 4,8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine;

— 4,8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine ;

— 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcouma-60 rine.

Les composés de formule (I) peuvent être salifiés par des méthodes connues en elles-mêmes et ces sels sont également un objet de la présente invention. Parmi ces sels, ceux obtenus par addition d'acides sont particulièrement importants. Ils sont obtenus de façon 65 classique par traitement avec des acides convenables. Des acides thé-rapeutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, brom-hydrique, sulfhydrique, les acides phosphoriques, méthanesulfoni-que, malique, tartrique et succinique conviennent particulièrement.

Les acides non thérapeutiques peuvènt cependant être également utilisés, ceux obtenant les sels qui peuvent être utilisés pour la purification des produits tels que l'acide picrique ou l'acide picrolonique. Les composés de formule (I) dans lesquels Ri représente un hydrogène (identifiable en tant que composé de formule IA) peuvent être transformés en sels de métal ou de base organique par salification d'un groupe phénolique en position 7 avec ses bases. Ces sels sont également un objet de la présente invention et ils peuvent être utilisés à la place des sels d'addition d'acides ou des composés libres à des fins pharmaceutiques ou médicales. Les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, aussi bien que le sel d'ammonium, sont dignes d'une mention spéciale.

Les composés de formule (I) et leurs sels sont actifs dans la prévention de l'agrégation des plaquettes. Par exemple, ces composés manifestent cette activité in vitro à des concentrations entre 10 y/ml et 1000 y/ml, comme le montrent les expériences suivantes.

Expérience A

L'agrégation est évaluée à l'aide d'un agrégomètre ELVI 840 selon la méthode de Born (Nature 194, 927, 1962).

Des lapins de Nouvelle-Zélande sont anesthésiés avec un mélange de chloralose et d'urêthanne (40 mg/kg+500 mg/kg), la carotide est équipée d'une canule et l'on prélève 40 ml de sang, et l'on y ajoute immédiatement 3,8% de citrate de sodium. Deux centrifu-gations séparées sont effectuées (à 1000 tr/min et à 6000 tr/min); on obtient ainsi un PRP (plasma riche en plaquettes) et un PPP (plasma pauvre en plaquettes); le premier est dilué avec le second en vue d'obtenir une concentration en plaquettes de 300 000 par mm3 (le comptage est effectué dans un appareil de Buerker). Les composés ayant une activité antiagrégante des plaquettes selon la présente invention sont ajoutés aux concentrations désirées et l'on incube pendant 30 minutes à 37° C avec les agents agrégants. L'agrégation des plaquettes est stimulée en ajoutant de l'ADP à une concentration de 20 Jig/ml.

Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de l'hyperagrégation des plaquettes induite par l'ADP ajouté au PRP en concentration de 20 |tg/ml. Les résultats indiqués sur le tableau 1 se réfèrent aux tests effectués avec 100 y/ml du composé unique. Les divers composés représentés par les nombres de la première colonne sont identifiés par les nombres de la seconde colonne qui se réfèrent aux exemples décrits ci-dessous dans la présente description.

Tableau 1 Activité antiagrégante des plaquettes

Composés

Inhibition de l'hyperagrégation des plaquettes induites par l'ADP (20 |ig/ml) à une concentration de 100 y /ml du composé actif exprimé en %

19 (ex. 1)

40

25 (ex. 2)

19

26 (ex. 3)

23

27 (ex. 4)

32

28 (ex. 5)

54

29 (ex. 6)

19

44 (ex. 7)

20

49 (ex. 8)

25

50 (ex. 9)

25

51 (ex. 10)

37

52 (ex. 11)

22

58 (ex. 17)

25

62 (ex. 18)

23

67 (ex. 19)

18

68 (ex. 20)

41

69 (ex. 21)

29

76 (ex. 22)

27

662 563

Tableau 1 (suite)

Composés

Inhibition de l'hyperagrégation des plaquettes induites par l'ADP (20 ng/ml) à une concentration de 100 y/ml du composé actif exprimé en %

102 (ex. 23)

12

105 (ex. 24)

28

117 (ex. 12)

44

121 (ex. 13)

51

124 (ex. 14)

38

130 (ex. 26)

29

132 (ex. 25)

13

188 (ex. 27)

19

200 (ex. 15)

21

201 (ex. 16)

32

Divers produits selon l'invention correspondant à la formule (1) tels que la 4-méthyl-6-diméthylammométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine et ses sels, par exemple le chlorhydrate (composé 19) et la 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine et ses sels, tel le chlorhydrate (composé 26), présentent aussi une activité antitumorale et antimétastasique ainsi que le montrent les expériences pharmacologiques réalisées in vivo sur les souris. Cette activité peut se constater par exemple après administration de doses comprises entre 0,2 mg/kg et 10 mg/kg par la voie orale, ainsi que l'illustrent les expériences suivantes.

Expérience B

1 x 105 cellules de cancer 3LL (cancer du poumon de Lewis) sont implantées par injection intramusculaire dans les pattes de souris mâles de souche C57B1/6J pesant environ 20 à 22 g. Cette opération est effectuée comme décrit dans la littérature (Poggi A. et coll., Cancer Res. 37, 272-277, 1977). La croissance de la tumeur est observée jusqu'au 25e jour après la transplantation. Ce jour-là, les animaux sont sacrifiés et la tumeur primaire et les poumons sont enlevés en vue d'évaluer la croissance de la tumeur primaire et le nombre de métastases. Le traitement pharmacologique par voie orale commence deux jours avant la transplantation de la tumeur et il continue jusqu'au sacrifice. Les substances sont dissoutes dans l'eau du robinet et elles sont changées toutes les 24 heures.

Dans une expérience séparée, on vérifie l'activité anticoagulante des composés sur la même souche de souris, aux mêmes doses que celles utilisées pour l'évaluation de l'activité antimétastasique.

L'effet sur la coagulation est mesurée par un thrombotest sur du sang capillaire prélevé dans la cavité rétro-orbitale (Owren, P.A. et coll., Lancet ii, 754-758, 1959).

Le tableau 2 reproduit les résultats obtenus avec les deux dérivés de coumarine 19 et 26, mentionnés auparavant, par comparaison avec la warfarine, composé antitumoral et antimétastasique bien connu qui est également un dérivé de la coumarine. L'activité antimétastasique de la warfarine est décrite dans de nombreux documents à la fois expérimentalement (Zacharski, L.R. et coll.,

Cancer 44, 732-741, 1979 et Poggi A. et coll., Lancet i, 163-164, 1978) et cliniquement (Zacharski, L.R. et coll., J. Am. Med.

Assoc. 245, 831-835, 1981). Certes, la warfarine présente un effet antimétastasique sur le «cancer du poumon de Lewis», qui se produit en même temps chez les souris de souche C47B1/6J, occasionnant une métastase spontanée dans les poumons après implantation intramusculaire des cellules tumorales. Cet effet se mesure par le nombre de métastases (Zacharski L.R. et coll., Cancer 44, 732-741, 1979 et Poggi A. et coll., Lancet i, 163-164, 1978).

Cliniquement parlant, le traitement par la warfarine en association avec des méthodes classiques telles que la chimiothérapie et la radiothérapie prolonge le temps de survie des patients présentant un cancer du poumon. Cependant, dans la thérapie antitumorale, la

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warfarine présente le désavantage de manifester une forte activité anticoagulante et il semble que ce mécanisme d'action antitumorale est principalement lié avec cette activité (Donati M.B. et coll., Brit. J. Haematol. 44,173-182,1980).

L'effet anticoagulant mesuré par le thrombotest, l'effet antitumoral mesuré par la décroissance du poids de la tumeur primaire et l'effet métastatique indiqué en tant que nombre de métastases présentes dans les poumons sont indiqués sur le tableau 2. Tandis que les effets antitumoraux et antimétastasiques de la warfarine et des deux nouveaux produits selon la présente invention sont sensiblement égaux, l'effet anticoagulant intense est absent dans les deux nouveaux produits selon la présente invention. Cela est non seule-5 ment un résultat complètement inattendu mais représente également un avantage très important des nouveaux dérivés de la coumarine selon la présente invention en vue de leur utilisation comme agents antitumoraux et antimétastasique.

Tableau 2

Activité antimétastasique de la coumarine dans les dérivés comparés à la warfarine

Composés

Doses 1" admi- 2mc administration nistration mg/kg mg/kg

Thrombotest

Poids de la tumeur primaire (mg)

Nombre de métastases

Contrôles

1,5

0,3

31,41,7

9 087 386

21,8 4,9

Warfarine

180

6 274 690

12,4 0,9

19 (ex. 1)

1,5

0,3

29,3 1,7

6 731 533

11,43,3

26 (ex. 3)

2,1

0,5

33,4 1,2

6 789 349

9,8 2,8

Les composés qui sont l'objet de la présente invention ont une toxicité faible, comme cela peut se démontrer par des études de toxicité aiguë par voie orale dans deux espèces animales:

Expérience C

Toxicité aiguë chez le rat

Des groupes de rats Dawley Sprague (mâle+femelle) sont traités avec des doses progressives allant de 0,125 g/kg de poids du corps à 10 g/kg de poids du corps des composés mentionnés ci-dessus en solution aqueuse. Les composés sont administrés oralement par intubation. La mort subséquente peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement.

La dose létale 50 (LD50), c'est-à-dire la dose qui cause la mort de 50% des animaux est évaluée par la méthode de Litchfield et Wil-coxon (J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 99-113, 1949). La LD50 déterminée pour les deux composés sous examen indique une toxicité faible, comme cela se voit sur le tableau 3.

Tableau 3

Toxicité aiguë chez le rat des composés examinés administrés par la voie orale en solution aqueuse Composé 19 (ex. 1) LD50 2 g/kg de poids du corps

Composé 26 (ex. 3) LDS0 3,16 g/kg de poids du corps

Expérience D

Toxicité aiguë chez la souris

Des groupes de souris Swiss (mâle+femelle) sont traités avec des doses progressives, allant de 0,125 g/kg à 5 g/kg de poids du corps avec les composés 19 et 26. Les composés sont administrés oralement par intubation et dissous dans l'eau.

La mort qui s'ensuit peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement. La dose létale 50 (LD50), c'est-à-dire la dose qui cause la mort de 50% des animaux, est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 99-113, 1949).

Le tableau 4 montre que les composés sont plus toxiques chez la souris que chez le rat. Cela est cependant un fait connu que des résultats différents sont obtenus d'un point de vue toxicologique selon l'espèce animale considérée.

Tableau 4

Toxicité aiguë chez la souris des composés examinés après administration par voie orale en solution aqueuse

Composé 19 (ex. 1) LDS0 1,21 g/kg de poids du corps

30 Composé 26 (ex. 3) LDS0 1,95 g/kg de poids du corps

Les dérivés de coumarine de formules I et IA et leurs sels, selon la présente invention, peuvent être utilisés comme médicaments anti-agrégants plaquettaires à des fins thérapeutiques et/ou prophylacti-35 ques. Les dosages varient selon la condition, l'âge et l'état du patient. Généralement, il est conseillé une dose journalière par voie orale d'environ 20 à 500 mg pour un mammifère pesant environ 70 kg. Les composés selon l'invention ayant une action antitumorale et antimétastasique peuvent être utilisés principalement pour le trai-40 tement des tumeurs de diverses origines.

Les procédés de préparation des composés de formule I selon la présente invention sont définis aux revendications 10 à 19.

Dans le procédé selon la revendication 10, la réaction de Mannich peut être conduite de façon connue. L'aldéhyde formique 45 peut être utilisé en tant que tel ou il peut être formé in situ, par exemple en utilisant des agents qui donnent naissance au formaldé-hyde, tels que les aldéhydes polymérisés ou condensés, par exemple le paraformaldéhyde ou l'hexaméthylènetétramine. Tous les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de 50 Mannich peuvent être utilisés. Les solvants qui conviennent le mieux sont les alcools aliphatiques, tels que ceux comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques aliphatiques, tels que ceux comportant de 2 à 4 atomes de carbone. En particulier, on emploie de façon convenable l'alcool éthylique ou l'acide acétique, 55 soit en tant que tel, soit contenant de l'eau.

L'amine HNR3R4 peut être utilisé sous sa forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, tel que le chlorhydrate ou le sulfate. Les aminés secondaires convenant particulièrement pour la préparation des composés (I) sont: diméthylamine, diéthylamine, Pyrrolidine, 60 morpholine, pipêridine, 3-hydroxypipéridine, 4-hydroxypipêridine, N-éthylpipérazine et N-hydroxyéthylpipérazine. La condensation selon la méthode de Mannich se fait généralement à une température comprise entre environ 20 et 120° C, et de préférence entre environ 50 et 90° C. *

65 Dans le procédé selon la revendication 11, le radical Rj mentionné dans les composés de formule III est un groupe hydrocarbyle aliphatique insaturé, notamment un groupe alkényle comportant une double liaison en position bêta ou en position gamma, tel qu'un

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groupe allylique qui est transféré en position 8 par application d'une réaction de Claisen mise en œuvre par une méthode qui est bien connue en soi. Par exemple, le composé de départ est chauffé à une température convenable, par exemple entre 130 et 230° C, avec ou sans solvant. Une base aromatique tertiaire telle que la diméthyl-aniline ou la diéthylaniline peut être utilisée comme solvant.

Rt peut cependant représenter également un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, propionyle, butyryle, etc. Dans ce cas, une réaction de Fries est utilisée pour le transfert du groupe R! en position 8 et cela est effectué par la méthode connue, par exemple en présence de catalyseurs convenables tels que le chlorure d'aluminium dans un solvant, celui-ci pouvant être par exemple le disulfure de carbone ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.

Dans le procédé selon la revendication 13 sont obtenus quelques composés de formule I dans lesquels Ri peut représenter un groupe hydrocarboné aliphatique, araliphatique ou alicyclique substitué ou non substitué, introduit en position 8 par application d'une réaction de Friedel-Crafts par la méthode connue.

Par exemple, un dérivé convenable contenant le groupe Rt est chauffé et lié à un halogène ou à un oxhydryle (halogênure, alcool) avec le composé IV à une température convenable, par exemple entre 50 et 120° C, en présence d'un solvant et d'un catalyseur.

Les hydrocarbures tels que l'éther de pétrole, les acides aliphatiques tels que l'acide acétique, les halogénures ou les sulfures organiques tels que le disulfure de carbone peuvent être utilisés comme solvants et les acides de Lewis, tels que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique ou l'acide sulfurique sont utilisés comme catalyseurs.

Dans le procédé selon la revendication 14, Rj représente un atome de chlorure ou un atome de brome. Dans ce cas, une réaction d'halogénation est utilisée pour l'introduction de l'atome de chlore ou de brome par des moyens connus en soi pour l'halogénation des composés aromatiques. Par exemple, un composé IV est traité avec du chlore ou du brome et avec un de leurs dérivés en présence d'un solvant et éventuellement également d'un catalyseur à une température convenable.

Dans le procédé selon la revendication 15, la réaction d'alkyla-tion réductrice peut être effectuée d'une façon connue en soi. Un aldéhyde V est porté en réaction avec l'amine R4\

.NH Rs/

en présence d'un agent réducteur convenable. On utilise habituellement la réaction de Leukart, auquel cas l'agent réducteur est l'acide formique, le formamide ou le formiate de méthyle. La réaction est effectuée dans un solvant convenable, tel que l'agent réducteur lui-même, à une température comprise entre 30 et 100° C.

Dans le procédé selon la revendication 16, la conversion d'un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié X en le groupe —NR3R4 est obtenue par réaction du composé de formule VI avec l'amine NHR3R4 dans un solvant convenable selon une méthode connue en soi. Un composé basique convenable peut être ajouté au mélange réactionnel, par exemple une base minérale telle que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que la pyridine.

Les solvants qui conviennent le mieux pour la réaction d'alkyla-tion sont les alcools aliphatiques et les cétones aliphatiques comportant entre 1 et 5 atomes de carbone. Un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié et réactif est spécialement un groupe hydroxyle estérifié avec un hydracide tel que les acides chlorhydrique, hydro-bromhydrique ou iodhydrique et, dans ce sens, X représente chlore, brome ou iode, ou un acide sulfonique organique tel qu'un acide al-kylsulfonique comportant entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide méthylsulfonique ou l'acide éthylsulfonique ou un acide arylsulfonique monocyclique tel que l'acide paratoluènesulfo-nique ou benzènesulfonique.

Dans le procédé selon la revendication 17, l'un des groupes R3 et R4 ou les deux, tels que définis pour la formule I et pris individuellement et non ensemble, sont introduits dans le groupe — NHZ du composé de formule VII dans laquelle R représente respectivement l'un des groupes mentionnés ci-dessus ou l'hydrogène, en vue d'obtenir le composé de formule I, par exemple par une réaction d'alky-lation ou d'alkylation réductrice, selon des méthodes connues. La réaction d'alkylation peut être mise en œuvre en utilisant comme agent d'alkylation un halogênure de formule R3 — Y ou R4 —Y dans laquelle Y signifie chlore, brome ou iode. Lorsque l'on utilise des composés de départ avec le groupe — CH2 — NH2 en position 6, il est possible d'introduire deux groupes R3 ou R4 identiques en utilisant un excès d'agent d'alkylation. Avec la dose correcte de cet agent, il est possible d'introduire juste un sel des groupes R3 ou R4 et il est possible de poursuivre l'alkylation des composés ainsi obtenus, telle que décrite ci-dessus, en obtenant ainsi, si on le désire, des composés avec les deux groupes R3 et R4 différents l'un de l'autre. Les composés des deux groupes identiques R3 et R4 peuvent être avantageusement obtenus par alkylation réductrice. Des aldéhydes avec le même nombre d'atomes de carbone et les mêmes substitutions présentes dans les groupes R3 et R4 peuvent être utilisés comme agents d'alkylation.

Dans le procédé selon la revendication 18, la réaction de Pech-mann peut être mise en œuvre d'une façon connue en soi. Le composé phénolique correspondant à la formule VIII est porté en réaction avec le groupe carbonyle de formule IX dans lequel le groupe R correspond à un hydrogène ou à un alkyle, de préférence comportant entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en œuvre en utilisant les agents de condensation habituels pour la réaction de Pechmann tels que l'acide sulfurique, chlorhydrique et poly-sulfurique, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'aluminium et le chlorure de zinc.

La réaction est généralement mise en œuvre à une température comprise entre 0 et 80° C. Dans quelques cas, on peut conseiller d'utiliser ces solvants qui sont recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Pechmann.

Dans le procédé selon la revendication 19, la réaction de Perkin peut être mise en œuvre d'une façon connue en soi. Le composé aldéhyde de formule X est mis en réaction avec le composé de formule XI dans laquelle le groupe R correspond à un hydrogène ou à un alkyle comportant de préférence entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en œuvre en utilisant des agents de condensation et les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Perkin. La réaction est généralement mise en œuvre à une température comprise entre 50 et 110e C.

L'introduction éventuelle d'un groupe hydrocarboné R2 dans les composés de formule IA obtenus selon l'un quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus peut s'effectuer au moyen d'une réaction d'éthérification en utilisant un agent d'éthérification dérivé de l'hydroxyalcool R2. Ces agents d'éthérification sont par exemple des agents d'alkylation R2X dans lesquels R2 signifie un groupe hy-drocarbyle tel que déjà décrit pour la formule I, et X représente un groupe dérivé de la modification fonctionnelle de l'hydroxyle ou, plus précisément, d'un éther tel qu'un ester d'hydracide (et de ce fait un halogène) ou d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, sulfureux ou silicique, ou d'acides organiques sulfoniques tels que les acides sulfoniques dérivés des hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide méthanesulfonique ou les acides sulfoniques dérivés des hydrocarbures aromatiques, spécialement les hydrocarbures monocycliques tels que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide benzènesulfonique. X peut donc représenter généralement un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode ou un radical alkyle ou aryl-sulfonyloxy tel que le groupe méthyle ou éthylsulfonyloxy ou benzène ou paratoluènesulfonyloxy.

La réaction d'estérification mentionnée ci-dessus, représentée par le schéma qui suit, peut être effectuée de façon connue en soi. Le composé R2X est porté en réaction avec les composés de formule IA

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40

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55

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10

ou éventuellement aussi avec leurs sels phénoliques dans un solvant convenable.

y-CHz\y

H0y

V

,R? »-CH2Xy 3

/*o r2-x

0'

(I bis )

R-O-1

V

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par lesquelles ils sont préparés. Par exemple, les composés II utilisés pour préparer les dérivés I et IA selon le mode opératoire A peuvent être préparés à partir des dérivés de la résorcine de formule:

R,.

H

HO'

\

H

OH

Un composé basique convenable doit être ajouté au mélange réactionnel, par exemple une base organique telle que des hydrates ou les sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que pyridine, quinoline, collidine ou base de Huenig.

Les solvants les plus convenables pour la réaction d'alkylation décrite auparavant sont les alcools aliphatiques tels que ceux possédant entre 1 et 5 atomes de carbone, les cétones aliphatiques ou les solvants aprotiques; on peut employer en particulier l'acétone, la méthyléthyleétone, le diméthylsulfoxyde et le sulfolane.

Dans quelques-uns des procédés exposés ci-dessus, R2 peut représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle substituable par un hydrogène, c'est-à-dire qu'un hydroxyle en position 7 peut être provisoirement protégé pendant les réactions des modes opératoires respectifs et finalement libéré. Cette protection provisoire du groupe hydroxyle peut avoir lieu par modification fonctionnelle telle que décrite dans la littérature, spécialement par estérification ou éthérifi-cation. Parmi les esters, il est digne de mentionner ceux préparés avec des acides aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques possédant entre 1 et 15 atomes de carbone, tels que ceux mentionnés auparavant, et également avec des acides qui donnent des esters facilement saponifiables, par exemple les acides aliphatiques inférieurs ha-logénés tels que l'acide trichloro ou trifluoroacêtique. Ces groupes esters peuvent alors être saponifiés pour donner le groupe hydroxyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse alcaline ou éventuellement acide. Parmi les éthers, ceux des alcools aliphatiques inférieurs tertiaires tels que l'alcool tertiobutylique, qui peuvent être hydrolysés dans des conditions acides peuvent être utilisés. On peut aussi préparer des esters d'alcools aliphatiques tels que l'alcool benzyle ou nitrobenzylique et ensuite les séparer par réduction d'une façon connue en soi. Les mêmes groupes protecteurs peuvent également servir pour protéger peut-être provisoirement un groupe hydroxyle Rs qui est ensuite libéré de la même façon. D'une façon connue indépendamment, les radicaux présents dans les substituants hydrocarbyles sous la forme protégée peuvent également être libérés, c'est-à-dire fonctionnellement modifiés lorsque les groupes protecteurs sont facilement éliminés. Vice versa, des fonctions libres peuvent, si cela convient, être transformées en leurs dérivés fonctionnels. La transformation d'un groupe fonctionnel, libre ou modifié, en un autre groupe fonctionnel, objet du mode opératoire de préparation générale, peut s'effectuer selon des méthodes décrites dans la littérature.

Les composés obtenus selon les modes opératoires mentionnés ci-dessus peuvent être isolés du mélange réactionnel de façon connue, par exemple par extraction avec des solvants organiques tels que des hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane ou des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc.

Avant d'isoler les produits réactionnels, ceux-ci peuvent être convertis en leurs sels qui peuvent alors être purifiés. A partir de ces sels, il est possible d'obtenir les produits réactionnels de façon connue, par exemple en ajoutant une base telle qu'un hydrate d'un métal alcalin ou un composé d'ammonium ou avec un échangeur d'ions convenable.

Les composés de départ à utiliser dans les modes opératoires mentionnés ci-dessus sont bien connus comme le sont les méthodes dans laquelle Ri et R5 ont la signification donnée pour la formule I par condensation avec les esters d'acides bêtacarbonyles ou à partir 15 de la coumarine ou des composés coumariniques exempts de l'un quelconque des substituants désirés dans lesquels ceux-ci sont introduits.

Les composés de départ pour les modes opératoires B, C, D, E, F sont généralement obtenus par des méthodes qui sont les mêmes 20 que les modes opératoires G et H mentionnés ci-dessus, tandis que les produits de départ dans ces modes opératoires peuvent être obtenus à partir des résorcines ou des fluoroglycines, éventuellement substitués ou fonctionnellement modifiés par des réactions connues, telles que par introduction du groupe —CH2 —NR3R4 par une rêac-25 tion de Mannich semblable à celle utilisée pour le mode opératoire A. Si les composés de départ résorciniques ou coumariniques contiennent des fonctions carbonyles réactives telles que des fonctions cétoniques en particulier, il est conseillé ou nécessaire de les protéger avant les diverses réactions telles que la réaction de condensation du 30 type Mannich.

La protection des fonctions carbonyles est par exemple effectuée par l'une des méthodes connues telles que par action d'un éthylène-glycol dans des conditions anhydres en présence de catalyseurs acides. Une fois que la condensation de Mannich a été obtenue, les 35 fonctions carbonyles peuvent être régénérées par hydrolyse dans un solvant acide aqueux.

Les dérivés de coumarine de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments dans des préparations pharmaceutiques destinées à l'admi-40 nistration à l'homme ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, par injection ou par infusion intraveineuse. Ces préparations peuvent donc être formulées sous forme de solutions des composés actifs ou de poudres lyophilisées des composés actifs à mélanger avec un ou plusieurs excipients ou diluants 45 qui sont acceptables d'un point de vue pharmaceutique et convenables pour les moyens mentionnés ci-dessus d'administration et avec une osmolarité compatible avec les liquides physiologiques.

En outre, les composés thérapeutiques de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent se trouver 50 sous forme solide ou semi-solide et ils peuvent être administrés par la voie orale ou la voie rectale, sous forme de comprimés, de pilules, de dragées revêtues de sucre, de gélules ou cachets gélatineux, de suppositoires, de capsules de gélatine molle mélangées avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et convenant à cet usage ou 55 sous forme de crèmes, de baumes ou de pulvérisations pour usage local tel que topique. Les préparations selon la présente invention contiennent généralement entre 0,01 et 10% en poids du composant actif pour les solutions, les pulvérisations, les baumes et les crèmes, et entre 1 et 100%, de préférence entre 5 et 50% en poids de compo-60 sant actif pour les préparations sous forme solide. Le dosage à administrer dépend de l'ordonnance, de l'effet désiré et de la voie d'administration choisie.

Les préparations présentées dans les exemples 29 et 30 peuvent être administrées directement à des animaux ou à des patients 65 humains par l'une des voies décrites. Les exemples 29 et 30 indiquent quelques compositions pharmaceutiques possibles pouvant être préparées pour le traitement de pathologie des tumeurs ou de la pathologie de l'hyperagrégation des plaquettes.

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Les compositions pharmaceutiques représentées dans l'exemple 29 sont préparées en utilisant un double récipient de verre. Le premier contient la substance active sous la forme d'une poudre lyophilisée en même temps qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. Le second récipient est rempli de la quantité désirée de solvant. On ne mélange qu'extemporanément le contenu des deux flacons juste avant administration et la substance active, sous la forme d'une poudre lyophilisée, est rapidement dissoute pour produire une solution injectable. La forme galénique ou pharmaceutique préférée dans la présente invention est celle qui consiste en un récipient contenant la substance active sous forme de poudre lyophilisée, car il s'est avéré que la substance active était plus stable sous une forme pulvérulente sèche qu'en solution.

L'exemple 30 montre des préparations pharmaceutiques à utiliser par voie orale dans les pathologies tumorales ou dans les patho-logies liées à l'hyperagrégation des plaquettes. Les préparations peuvent être également formulées sous une forme gastrorésistante.

Les exemples suivants illustrent abondamment les produits, les modes opératoires de préparation et les préparations pharmaceutiques selon la présente invention, mais ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs. A moins que cela ne soit noté autrement, les pourcentages indiqués ici et dans toute la présente demande sont indiqués en poids et les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1 :

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine

30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 24,3 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 5,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite à l'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est séché sur sulfate de sodium anhydre et, après filtration, il est concentré à un petit volume. On réalise la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Lorsque les cristaux ont été filtrés et séchés, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthyl-aminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 216°, Rf 0,46 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 2:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine

32,4 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 13 g de morpholine et 4,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est chauffé à 60° C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est alors extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche acide aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 32% ; il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 234°, Rf 0,78 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

Exemple 3:

Dichlorhydrate de 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazin-ylJméthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine

21,6 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 250 ml d'éthanol, 16,9 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine et 11,2 g de formaldéhyde en solution aqueuse à 35%. Le mélange est chauffé à 70° C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicabornate de sodium au résidu et le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de soude et extraite avec du toluène. La solution toluénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et on obtient la formation de chlorhydrate cristallin en ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange est séparé et il est cristallisé avec de l'éthanol à 95% ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 201°, Rf 0,52 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25 + 2,8+0,5)].

Exemple 4:

Ester éthylique de l'acide {4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine- 7-yljoxyacétique

16 g de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,25 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60° C tout en étant agité continuellement; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et à cette solution, maintenue à la température ambiante, on ajoute 9,8 g de chloroacétate d'éthyle; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et on cristallise ensuite dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-(éthoxycarbonylméthoxy)-8-allylcoumarine.

Point de fusion 176°, Rf 0,85 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15 + 4 + 2)].

Exemple 5:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine

16 g de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine sont traités comme dans le cas de l'exemple 4 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. On utilise 6,1 g de bromure d'allyle à la place du chloracétate d'éthyle. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage, on obtient les cristaux de chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinyl)-7-allyloxy-8-allylcou-marine.

Point de fusion 203°, Rf 0,76 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)].

Exemple 6:

Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{4-méthyl-6-(mor-pholinylméthyl) -8-allylcoumarine- 7-yl}oxy-2-méthylpropionique

9,5 g de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 0,8 g d'hydrure de sodium. Le mélange est progressivement chauffé à 60e C tout en

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étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de di-méthylsulfoxyde et l'on ajoute 5,9 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 60° C. Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-{4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique.

Point de fusion 171°, Rf 0,79 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25+2,8+0,5)].

Exemple 7:

Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine

20 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol aqueux à 80%, 6,3 g de morpholine et 6,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. On utilise le même mode opératoire que dans le cas de l'exemple 1 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoum arine.

Point de fusion 208°, Rf 0,87 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

ExempleS:

Dichlorhydrate de 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazin-ylJméthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine

15 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 7 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipêrazine et 4,6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité de façon constante. L'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé avec de l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 250°, Rf 0,74 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

Exemple 9:

Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine

20 g de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60° C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de di-méthylsulfoxyde et 6,4 g de bromure d'allyle; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de sodium et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé sous vide après filtration. Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est recueilli et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 208°, Rf 0,87 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

Exemple 10:

Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide {4-phényl-6-(4-morpho-linylmëthyl) -8-allylcoumarine- 7-yljoxyacétique

On mélange 24 g de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydr-oxy-8-allylcoumarine avec 300 ml de toluène et 1,6 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60° C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de dimé-thylsulfoxyde et l'on ajoute 8 g de chloroacétate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 60° C; après 24 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. Il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène. On obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide {4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxyacétique.

Point de fusion 108°, Rf 0,88 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25 + 2,8+0,5)].

Exemple 11:

Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{4-phényl-6-(4-mor-pholinylmêthyl)-8-allylcoumarine- 7-yl}oxy-2-méthylpropionique

20 g de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium; le mélange est progressivement chauffé à 60° C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthyl-sulfoxyde et 11,7 g de a-bromo-isobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue à une température de 60° C.

Après 72 heures, 300 ml de toluène sont ajoutés au mélange organique qui est alors lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène; on obtient la précipitation du chlorhydrate alcalin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé avec une solution éthanolique par addition d'acétate d'éthyle; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-{4-phényl-6-(4-morphoIinylmêthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-mêthylpropio-nique.

Point de fusion 191°, Rf 0,83 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

Exemple 12:

Chlorhydrate de 4-mèthyl-6-(l-pyrrolidinylmêthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine

25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol absolu, 8,3 g de Pyrrolidine et 3,4 g de paraformal-déhyde. Le mode opératoire est alors le même que dans l'exemple 1

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jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-(l-pyrrolidinyl-méthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 116°, Rf 0,62 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

Exemple 13:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine

25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allyIcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 8,9 g de diéthylamine et 3,9 g de paraformaldé-hyde. Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant maintenu sous agitation constante; l'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est ensuite éliminé sous vide. Le résidu est rassemblé avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé avec de l'isopropa-nol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de la 4-méthyl-6-diéthyIaminométhyl-7-hydroxy-8-aIIyIcouma-rine.

Point de fusion 188°, Rf 0,72 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 +15+4+2)].

Exemple 14:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(l-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine

25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 9,9 g de pipéridine et 3,4 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant maintenu constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, ce après quoi le mode opératoire est le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-(l-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 234°, Rf 0,84 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

Exemple 15:

Chlorhydrate de 4-mëthyl-6-{(hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine

30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 4-hydroxypipéridine et 4,2 g de paraformaldéhyde. Le mode opératoire est ensuite le même que dans l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate 4-méthyl-6-{(4-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 252°, Rf 0,55 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 16:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine

30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 3-hydroxypipéridine et 4,2 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante. L'éthanol est évaporé sous vide et le mode opératoire est le même que dans l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé de sa solution d'éthanol par addition d'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 184°, Rf 0,46 [Chromatographie en couche mince (silice) chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/méthanol (70+30 + 5)].

Exemple 17:

Dichlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6- (4-mor-pholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine

6,19 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-8-chloro-coumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 3,5 g de morpholine et 1,7 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu en agitation constante. L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle. Une suspension se forme ainsi et on la filtre ensuite; la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et, après filtration, le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé dans de l'éthanol à 95% ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 174°, Rf 0,56 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 325 + 2,8 + 0,5)].

Exemple 18:

Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide {3-(2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-6- ( morpholinylméthyl) -8-chlorocoumarine- 7-yl}-oxyacétique

18 g de 3-(3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméth-yl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 12,2 g de carbonate de potassium et 5,4 g de chloroacétate d'éthyle; le mélange est progressivement porté au point d'ébullition tout en étant maintenu dans une agitation constante et il est ensuite traité à reflux pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec 300 ml de toluène et le mélange est traité avec de l'eau. La couche toluénique est séparée et ensuite extraite avec de l'acide chlorhydrique 1N ; la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et ensuite recueilli avec du toluène; on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide {3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpho-linylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxyacétique.

Point de fusion 182°, Rf 0,62 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+ 15 + 4 + 2)].

Exemple 19:

Chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpho-linylméthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine

16 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméth-yl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 10,8 g de carbonate de sodium et 4,8 g de bromure d'allyle. Le

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mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 18 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé de sa solution éthanolique par addition d'êther éthylique; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3-(2-di-éthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 150°, Rf 0,35 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 20:

Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide 2-{3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl) -8-chlorocoumarine-7-yl}-oxy-2-méthylpropionique

16 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméth-yl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à une température de 60° C tout en étant maintenu dans une agitation constante; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméth-ylsulfoxyde et 7,6 g de a-bromo-isobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue à la température ambiante. Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide, après avoir été alcalinisée par du carbonate de sodium, est extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-{3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinyl-méthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique.

Point de fusion 148°, Rf 0,51 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 21:

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine

20 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 16,5 g de morpholine et 8 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante et, après 12 heures, on obtient une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution organique est extraite avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10% ; la solution organique est alors extraite (3 fois) avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche chlorhydrique aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. Il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; la précipitation du chlorhydrate cristallin est obtenue par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est alors séparé et cristallisé dans le méthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-mêthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 227°, Rf 0,80 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 22:

Chlorhydrate de 4-méthyl~6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine

21 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 180 ml d'éthanol, 20 ml de chloroforme, 9,5 g de diéthylamine et 11,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 20 heures tout en étant entre-temps maintenu dans une agitation constante. L'éthanol et le chloroforme sont évaporés sous vide. Le résidu est solubilisé dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/méthanol (7+3 +1) et la solution est utilisée pour une séparation chromatographique sur silice avec 5 élution par le même mélange de solvants. On obtient ainsi la 4-méth-yl-6-diéthylaminoéthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine. Elle est alors traitée avec de l'acétate d'éthyle et ensuite par addition d'acide chlorhydrique gazeux se forme le chlorhydrate cristallin. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et io séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-di-éthylaminoéthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 202°, Rf 0,67 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

15 Exemple 23:

Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine

20 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 12,1 g de morpholine et 4,2 g de paraformal-déhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment agité. Il est porté à la température ambiante et, après 12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est dissous dans l'acide chlorhydrique IN et la solution est 25 extraite (3 fois) avec du chlorure de méthylène. L'évaporation du solvant produit une solution de chlorure de méthylène à partir de laquelle on obtient un résidu de chlorure. Le précipité est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-30 hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 225°, Rf 0,79 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/eau/hydroxyde d'ammonium à 32% (130+25+2,8+0,5)].

35 Exemple 24:

Dichlorhydrate de 3-(2-dièthylaminoêthyl)-4-mèthyl-6-(4-morpholinylmèthyl)-7-mèthoxy-8-chlorocoumarine

24,5 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinyl-40 méthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,6 g d'hydrate de sodium; le mélange est chauffé progressivement à 60° C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 7,5 g de sulfate de 45 diméthyle à la solution qui est maintenue à la température de 80° C; après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution dans le toluène est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui 50 est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et recueilli avec du toluène; le chlorhydrate cristallin se forme par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 3-55 (2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-méth-oxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 181°, Rf 0,41 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

60 Exemple 25:

Chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminomêthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine

30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés 65 avec 200 ml d'éthanol, 38,2 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 8,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 72 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide. Le mode opératoire est alors le même que pour

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l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydr-oxy-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 238°, Rf 0,27 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25+15+4+2)].

Exemple 26:

Chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-coumarine

30 g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 50 ml de chloroforme, 27,1 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 6 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol et le chloroforme sont évaporés sous vide. Le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol à 95% ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine.

Point de fusion 250°, Rf 0,77 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

Exemple 27:

Chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydr-oxycoumarine

30 g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol aqueux à 85%, 13,8 g de morpholine et 4,8 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment agité; il est alors porté à une température de 5° C et, après 12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle. La précipitation du chlorhydrate cristallin s'obtient par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-(4-mor-pholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine.

Point de fusion 238°, Rf 0,84 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

Exemple 28:

Chlorhydrate de 4-phènyl-6-dimëthylaminomèth.yl-7-hydroxy-8-allylcoumarine

18 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 250 ml d'éthanol, 23,4 g de solution aqueuse de diméthylamine à 18,5% et 5,6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol à 95%. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 199°, Rf 0,82 [Chromatographie en couche mince (silice) chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (25 + 15+4+2)].

Exemple 29:

Exemples de compositions pharmaceutiques injectables (les composés actifs peuvent être identifiés d'après le tableau 1 de la description générale).

Préparation If 1:

Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition :

un flacon lyophilisé contient:

— composé 19 (ex. 1)

10 mg

— mannitol

10 mg une fiole de solvant contient:

— chlorure de sodium

18 mg

— eau distillée apyrogène

2 ml

Préparation N° 2:

Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition:

a. un flacon lyophilisé contient:

— composé 121 (ex. 13) 30 mg

— mannitol 30 mg b. une fiole de 5 ml de solvant contient:

— chlorure de sodium 45 mg

— eau distillée apyrogène 5 ml

Préparation N° 3:

Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition:

a. une fiole lyophilisée contient:

— composé 26 (ex. 3) 50 mg

— mannitol 30 mg b. une fiole de 3 ml de solvant contient :

— chlorure de sodium 27 mg

— eau distillée apyrogène 3 ml

Préparation N° 4 :

Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition :

a. une fiole lyophilisée contient:

— composé 117 (ex. 12) 40 mg

— mannitol 25 mg b. une fiole de 5 ml de solvant contient:

— chlorure de sodium 45 mg

— eau distillée apyrogène 5 ml

Exemple 30:

Exemples de compositions pharmaceutiques par voie orale (les composés peuvent être identifiés à partir du tableau 1 de la description générale).

Préparation N° 1 :

Préparation ayant une activité antitumorale et antiagrégante plaquettaire sous forme de comprimés.

Composition :

Chaque comprimé contient:

— composé 19 (ex. 1) 20 mg

— cellulose microcristalline 150 mg

— lactose 20 mg

— amidon 10 mg

— stéarate de magnésium 5 mg

Préparation N° 2:

Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous forme de dragées revêtues de sucre.

Composition :

Chaque dragée contient :

— composé 124 (ex. 14) 30 mg

— carboxyméthylcellulose 150 mg

— amidon 15 mg

— gomme laque 10 mg

— saccharose 35 mg

— colorant 0,5 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 563

16

Préparation N° 3:

Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous forme de gélules ou cachets gélatineux.

Composition: 5

Chaque gélule ou cachet gélatineux contient:

— composé 26 (ex. 3) 40 mg

— lactose 100 mg

— vernis résistant au suc gastrique 5 mg io

Préparation N° 4:

Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous forme de capsules.

Composition:

Chaque capsule de gélatine molle contient:

— composé 28 (ex. 5) 50 mg

— huile végétale 200 mg

— cire d'abeille 20 mg

— gélatine 150 mg

— glycérine 50 mg

— colorant 3 mg

L'invention étant ainsi décrite, il est évident qu'elle peut être soumise à de nombreuses variations. Ces variations ne doivent pas être considérées comme s'écartant de l'esprit de la portée de l'invention et toutes modifications doivent être comprises dans la portée des revendications.

R

Claims (3)

1. 662563
2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné est un radical aliphatique, araliphatique ou alicyclique.

   3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes aliphatiques comprenant 1 à 7 atomes de carbone.

   4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes monocycliques non substitués comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau.

   5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical alkyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobu-tyle.

   6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont substitués par un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux libres ou protégés suivants: hydroxyle, carbonyle, carboxyle ou amine ainsi que les atomes d'halogène.

   7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-méthyl-6-[{4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl}méthyl]-7-hydroxy-8-allylcoumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il appartient au groupe comprenant:

   — 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-phényl-6-{ [4-(2-hydroxyéthyl)-1 -pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine;

   — 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-méthyl-6-(l-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ;

   — 4-méthyl-6-(l-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine;

   — 4-méthyl-6-{(4-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine;

   — 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine;

   5 — 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine ;

   — 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allyloxy-8-chlorocoumarine ;

   — 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocou-

   lo marine;

   — 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocouma-rine;

   — 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocou-marine;

   15 — 3-(2-dièthylaminoêthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-méthoxy-8-chlorocoumarine ;

   — 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine ;

   — 4,8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine;

   2o — 4,8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine;

   et

   — 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcouma-rine,

   ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

   25 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente l'hydrogène, les autres symboles ayant la même signification qu'à la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de coumarine de formule:

   40

   à une réaction de Mannich avec l'aldéhyde formique et une amine secondaire HNR3R4 et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la 45 revendication 1, dans laquelle Rj représente un radical hydrocarboné aliphatique insaturé, R2 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue un réarrangement de Claisen en chauffant un composé correspondant de formule:

   dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus pour Rj, à une 60 température comprise entre 130 et 230° C, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rj représente un groupe acyle, R2 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles ont la signifiés cation indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue un réarrangement de Fries en traitant un composé correspondant de formule (III) ci-dessus, dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus pour Rl5 par un catalyseur approprié dans un

   3

   662 563

   solvant, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   13. Procédé de préparation d'un compsé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rj représente un radical hydrocarboné, substitué ou non substitué, et les autres symboles ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit le groupe Ri par une réaction de Friedel-Crafts sur un composé de formule:

   ?5 ?6

   RjO

   x"ch2 ^\y\/R7

   r20'

   y*

   R,

   dans laquelle Rj, R2, R3, R4, R5, R6 et R, sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) et R2 et R5 peuvent également représenter un groupe hydroxyle protégé, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on convertit en un groupe — NR3R4 le groupe —NHZ d'un composé de formule:

   R5 ?6

   n-ch.

   (VII)

   RjO

   /VA >

   (IV)

   dans laquelle les symboles R2, R3, R4, Rs, R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rx représente un atome de chlore ou de brome et les autres symboles ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit dans un compsé de formule (IV) ci-dessus, dans laquelle les divers symboles sont tels que définis à la revendication 13, un .atome de chlore ou de brome par une réaction correspondante d'halogénation d'un composé aromatique, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on convertit en un groupe

   — CH2 — NR3R4 le groupement aldéhyde, présent en position 6, du composé de formule:

   R5 16

   dans laquelle R,. R2, R3, R4, R5, R6 et R, sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), Z représente un hydrogène ou un des groupes R3 ou R4 et R2 ou R5 peut également représenter un groupe hydroxyle protégé, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense par la réaction de Pechmann un composé de formule:

   R5

   "n-ch.

   n:

   3

   r2o

   \

   (VIII)

   OH

   dans laquelle R,, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus 35 pour les composés de formule (I) et R2 et Rs peuvent également consister en un groupe hydroxyle protégé,

   avec un composé de formule :

   R6-C( = 0)-CH-R7

   (V)

   I

   (IX)

   dans laquelle Rl5 R2, Rs, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), par une réaction d'alkylation réductive dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), R2 et R5 pouvant représenter un groupe hydroxyle protégé, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on convertit en un groupe — NR3R4 un groupe X réactif présent dans un composé de formule:

   ?6

   (VI)

   COOR

   dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés (I) et R représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   19. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense par une réaction de Perkin un composé de formule:

   r_

   R„

   h-ch,

   r2o

   H I

   C^O

   OH

   (X)

   dans laquelle R^ R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) et R2 et R5 peuvent également 60 consister en un groupe hydroxyle protégé,

   avec un composé de formule :

   CH2-R7

   I

   COOR

   (XI)

   dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) et R représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné, et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en un de ses sels.

   662 563

   4

   20. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1 choisi parmi le 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine et le 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroxy-8-allyl-coumarine, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'un support, véhicule ou diluant, pharmaceutiquement acceptable.

   \

   2

   REVENDICATIONS 1. Composé de formule:

   dans laquelle R, représente un halogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué; R2, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R6 et R7 pris ensemble forment un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes; R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes; et Rs représente l'hydrogène, un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, l'halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
3. 3

   r2o-

   (I)