BE897617A

BE897617A - Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment

Info

Publication number: BE897617A
Application number: BE0/211420A
Authority: BE
Inventors: M Gobetti; Vandoni
Original assignee: Edmond Pharma Srl
Priority date: 1982-09-07
Filing date: 1983-08-29
Publication date: 1983-12-16
Also published as: FR2532647B1; IT8223141A0; DE3371627D1; EP0103320B2; ATE27270T1; CA1202317A; EP0103320A3; IT1190987B; EP0103320A2; EP0103320B1; FR2532647A1; US4563443A

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION formée par 
EDMOND PHARMA S. r. L. pour : "Thioesters d'acide acétylsalicylique, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 7 septembre 1982, sous le NO 23141 A/82 Inventeurs : Marino GOBETTI
Guido VANDONI 

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 Thioesters d'acide acétylsalicylique, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment. 



   La présente invention se rapporte à de nouveaux thioesters de l'acide acétylsalicylique présentant une activité antipyrétique et utiles pour le traitement symptomatique de la grippe. 



   Elle concerne, plus particulièrement, de nouveaux thioesters de l'acide acétylsalicylique répondant à la formule : 
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 dans laquelle n est égale à 0 ou 1,   R <    représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou carboxy et R2 représente l'hy- 
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 drogène ou un groupe acétamido. 



   On préfère particulièrement les composés répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle lorsque n est égal à 1,   R <    est un groupe méthyle et R2 l'hydrogène et, lorsque n est égal à 0,   R,   est l'hydrogène et R2 un groupe 
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 acétamido ou bien R. est un groupe carboxy et R2 l'hydrogène. 



   La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés répondant à la formule I ci-dessus, qui consiste à faire réagir un dérivé fonctionnel de l'acide acétylsalicylique sur un thiol répondant à la formule : 
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 dans laquelle n,   R,   et R2 répondent aux définitions précédentes, dans un solvant organique, à une température   de-10 C a   +   50 C.   

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   On peut utiliser avantageusement l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester actif comme dérivé fonctionnel approprié de l'acide acétylsalicylique. 



   Comme dérivés fonctionnels que l'on préfère particulièrement, il y a lieu de citer l'anhydride de l'acide acétylsalicylique et l'anhydride mixte d'acide acétylsalicylique et de monocarbonate d'éthyle. 



   Les dérivés fonctionnels de l'acide acétylsalicylique sont connus ; selon un mode d'exécution préféré, on les prépare et on les fait réagir in situ sur les composés répondant à la formule II. 



   Comme solvant organique, on utilise avantageusement l'acétate d'éthyle, mais l'on peut Utiliser'd'autres solvants, comme l'acétone, le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure tel que l'exane et le toluène. 



   On peut effectuer la réaction en présence d'une base organique tertiaire comme la   triéthylamine.   



   On isole le produit final selon les procédés usuels, en éliminant les impuretés, y compris les matières de départ qui n'ont pas réagi, en évaporant le solvant et en cristallisant. 



   On peut transformer le produit ainsi obtenu en l'un de ces sels pharmaceutiquement acceptables par traitement par un agent de salification tel qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, ou par une base organique, éventuellement amphotère. 



   Comme exemples de bases pouvant salifier les acides répondant à la formule   1   ci-dessus, il y a lieu de citer les hydroxydes de sodium, de calcium et de zinc parmi les bases minérales, et la   lysine, 1'arginine, l'érythromy-   
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 cine, la propiony1-érythromycine, le diméthylamino-éthanol et des composés analogues parmi les bases organiques ou les composés amphotères. 



   Les nouveaux thioesters selon la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. En particulier, les composés répondant à la 

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 formule   1   et leurs sels ont une activité antipyrétique et mucolytique et ils sont particulièrement utiles comme ingrédients actifs dans des compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement symptomatique de la grippe, où les voies respiratoire sont impliquées. 



   Ainsi, la présente invention procure des composi- 
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 - pharmaceutiques renfermant, comme ingrédient actif, un composé répondant à la formule 1 ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (comme défini ci-dessus). 



   Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention à administrer par voie orale, intramusculaire ou rectale, on peut administrer le composé répondant à la formule   1   sous forme de doses unitaires en mélange avec les supports et vecteurs pharmaceutiques courants, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des états fébriles dans lesquels les voies respiratoires supérieures sont impliquées et, de façon générale, pour le traitement symptomatique de la grippe. 



   Les sels des composés répondant à la formule 1 avec des antibiotiques comme l'érythromycine, le monopropionate d'érythromycine, appelé dans la   suite"propionylérythromy-   cine", ou d'autres macrolides conviennent particulièrement pour le traitement des états fébriles dus à des infections bactériennes des voies respiratoires supérieures. 



   Les compositions pharmaceutiques en doses unitaires comprennent les formes convenant pour l'administration orale comme des comprimés, des capsules, des sachets renfermant des poudres ou des granules, ainsi que des solutions ou suspensions à administrer oralement, des ampoules pour l'administration parentérale et des suppositoires pour l'administration rectale. 



   Chaque dose unitaire peut comprendre 100 à 2.000 mg d'ingrédient actif en mélange avec le support pharmaceutique. On peut administrer une telle dose unitaire une à quatre 

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 fois par jour. 



   Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. 



  Exemple 1. 



   A un mélange de 180 g d'acide acétylsalicylique, 700 ml d'acétate d'éthyle et 108 g de choroformiate d'éthyle, refroidi à   0 C,   avec agitation, on ajoute lentement, un mélange   de 101 g   de triéthylamine et de 300 ml d'acétate d'éthyle, préalablement refroidi à   0 C,   en maintenant la température à   0-10 C,   puis on laisse le mélange monter à   20 C,   on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'acétate d'éthyle. 



   A la solution d'anhydride mixte d'acide acétylsalicylique et de monocarbonate d'éthyle ainsi obtenue, on ajoute 163 g   d'alpha-mercapto-propionylglycine,   puis on agite le mélange 60 minutes, on le refroidit à 10 C et on l'additionne d'une solution de 101 g de triéthylamine dans 300 mul d'acétate d'éthyle, sans laisser la température monter au-dessus de 20 C. On lave le mélange avec 100 ml d'acide chlorhydrique à pH 3, puis avec 100 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre sous pression réduite. On obtient une huile qui cristallise au bout de deux heures. 



   On reprend le solide ainsi obtenu par de l'eau, on le filtre et on le sèche. Ainsi, on obtient 272 g de 2-(2-acétoxybenzoylthio)-pripionylglycine (formule I, n = 1,   R,   =   CH, R ?   = H) que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle ; PF 100-102 C. 



   On fait réagir 0,1 ml de   2- (2-acétoxybenzoylthio) -   propionyl-glycine et 0,1 ml de bicarbonate de sodium dans un mélange eau/dioxane en équilibre à une température inférieure à 10 . En lyophilisant le mélange, on obtient le sel sodique de la 2-(2-acétoxybenzoylthio)-propionylglycine. 

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   A une solution de 0,1 mole de   2- (2-acétoxybenzoyl-     thio)-propionylglycine   et 0,1 mole d'érythromycine dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'eau, puis on sépare par filtration le précipité ainsi obtenu et on le sèche. Ainsi, on obtient le sel d'érythromycine de la 
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 2- A une solution de 0, 1 mole de 2- (2-acétoxybenzoylthio) -propionylglycine.propionylglycine dans de l'isopropanol, on ajoute 0,2 mole de DL-lysine, puis 5 ml d'eau. On obtient ainsi une solution homogène de laquelle on retire par filtrage et l'on sèche le sel de DL-lysine de la 2- (2-acétoxybenzoy1thio)propionylglycine qui cristallise spontanément. 



  Exemple   2.   



   A une solution d'anydride mixte d'acide acétylsalicylique et de monocarbonate d'éthyle, obtenue à partir de 30 9 d'acide acétylsalicylique et 18   9   de chloroformiate d'éthyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence de 16,8   9   de triéthylamine dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 g d'acide mercapto-succinique, puis on ajoute le mélange 60 minutes, et on l'additionne d'une solution de 16,8   9   de triéthylamine dans 50 ml d'acétate d'éthyle. 



  On agite la suspension et la température monte à   30 C.   



  Au bout de 30 minutes, on ajoute 16,8 g de triéthylamine et l'on continue à agiter 60 minutes. On lave le mélange avec 100 ml d'acide chlorhydrique à pH 3, puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 52 g d'huile jaune pâle qui cristallise au bout de 30 jours. On reprend le produit cristallin ainsi obtenu par de l'eau, on le sépare par filtration, on le sèche et on le recristallise dans du chloroforme. 



   On obtient ainsi l'acide   2- (2-acétoxybenzoylthio) -   
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 succinique (formule I, n = 0, R, = COOH, R2 = H) ; PF   110-113 C.   En traitant le produit ainsi obtenu par les proportions stoechiométriques de carbonate acide de sodium, d'érythromycine et de DL-lysine, respectivement selon la description 

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 de l'exemple 1, on obtient les sels de sodium, d'érythromycine et de DL-lysine de l'acide 2- (2-acétoxybenzoylthio)succinique. 



  Exemple 3. 



   A une solution d'anhydride mixte d'acide acétylsalicylique et de monocarbonate d'éthyle dans de l'acétate d'éthyle, préparée selon la description de l'exemple 1, on ajoute 163 g   d'acétyl-cystéine   et l'on agite le mélange ainsi obtenu 60 minutes à la température ambiante. 



   On refroidit le mélange à   10 C   et on lui ajoute une solution de 101 g de triéthylamine dans 300 ml d'acétate d'éthyle à une température ne dépassant pas   20 C.   



   Après avoir continué à agiter 60 minutes, on lave la solution organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique à pH 3, puis avec 1.000 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qui cristallise au bout de 2 heures. On reprend le produit cristallin par de l'eau, on le sépare par filtration et on le sèche pour obtenir 242 g d'acide 2-acétamido-3-   (2-acéxotybenzoylthio) -propionique   (formule I, n = 0, 
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 R = H, R2 = NHCOCH3) que l'on cristallise dans de l'acé- tate d'éthyle ; PF   120-122 C.   En opérant selon la description de l'exemple 1, on prépare les sels de sodium, d'érythromycine et de DL-lysine de l'acide 2-acétamido-3-   (2-acétoxybenzoylthio) -propionique.    



  Exemple   4.   



   A une solution de 0,1 mole de propionylérythromycine et 0,1 ml de   2- (2-acétoxybenzoylthio)-propionyl-glycine   dans 50 ml de cyclohexane, on ajoute 50 ml de méthonal tout en agitant. 



   Après avoir agité 60 minutes, on sépare le précipité par filtration et on le sèche. On obtient ainsi le sel de propionylérythromycine de la   2- (2-acétoxybenzoylthio) -   propionyl-glycine. 

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   De la même façon, on prépare le sel de propionyl- êrythromycine de l'acide   2-acêtamido-3- (2-acêtoxy-     benzoyl thío) -propi on i que.    



  Exemple 5. 



   On prépare des capsules présentant les compositions suivantes : 
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 2- 300 mg Amidon de maïs............................... 400 mg 
De la même façon, on prépare des capsules renfermant 300 mg du sel de propionylêrythromycine de la 
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 2- ou 300 mg du sel d'êrythromycine de la 2- propionyl-glycine. 



  Exemple   6.   



   On prépare des granules pour la reconstitution d'une formulation liquide à administration orale présentant la composition ci-dessous. 



  Sel de DL-lysine de 
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 2- 400 mg Saccharose................................... 5. 000 mg Acide citrique............................... 10 mg Citrate trisodique........................... 90 mg 4-hydroxybenzoate de sodium.................. 25 mg Saccharine................................... 15 mg Agent aromatisant (orange)................... 50 mg 
On introduit le granulat, préparé selon les techniques classiques, dans des sachets renfermant chacun 400 mg d'ingrédient actif.

Claims

REVENDICATIONS 1. Thioester d'acide acétylsalicylique répondant à la-formule : EMI9.1 dans laquelle Ri représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou carboxy, R2 représente l'hydrogène ou un groupe acétamido, et n est égal à 0 ou 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est l'acide 2- (2-acétoxybenzoylthio) -succinique.
3. Thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est l'acide EMI9.2 2-acétamido-3-
4. La 2- ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
5. Procédé de préparation du thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'acide acétylsalicylique sur un thiol répondant à la formule : EMI9.3 HS-CH- (NH-CO-CH2) 1 n 1 Ri R2 dans laquelle Ri, et n sont définis selon la revendication 1, dans un solvant organique à une température de-10 + 50 C.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise l'anhydride mixte d'acide acétylsalicylique et de monocarbonate d'éthyle comme dérivé fonctionnel de l'acide acétylsalicylique. <Desc/Clms Page number 10>
7. Composition pharmaceutique présentant une acti- vité antipyrétique et mucolytique, caractérisée en ce qu'elle comporte, comme ingrédient actif, un thioester de l'acide acetyl-salicylique selon la revendication 1, avec un support et/ou un excipient approprié.
8. Composition selon. la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle renferme 100 à 2.000 mg d'ingrédient actif par dose unitaire, en mélange avec un support pharmaceutique.