BE877096R - Derives d'acides methyl-2 phenoxy-2 propioniques, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique - Google Patents
Derives d'acides methyl-2 phenoxy-2 propioniques, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutiqueInfo
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Description
<EMI ID=1.1> de préparation et leurs applications en thérapeutique. La présente invention concerne le sel de calcium de l'acide (furyl-2 butoxyimino méthyl)-4 phênoxy-2 propionique, de formule : <EMI ID=2.1> Du fait de la présence dans cette molécule du groupement oximino, deux stéréoisomères existent et l'invention concerne l'isomère Z comme l'isomère E et leurs mélanges, elle concerne aussi la préparation des sels de calcium à partir des acides décrits dans le brevet belge n[deg.] 863 550 et l'utilisation comme médicaments de ces sels. La salification des acides est effectuée par exemple par actio de l'hydroxyde de calcium sur l'acide en solution dans le méthanol, ou encore par action du chlorure de calcium sur une solution du sel de sodium de l'acide dans l'éthanol.. L'acide, obtenu comme décrit dans l'exemple 28 du brevet belge <EMI ID=3.1> L'isomère minoritaire de l'acide est obtenu avec 60% de rendement en recristallisant ce mélange d'abord dans le xylène puis dans l'oxyde de diisopropyle. Il fond à 122[deg.]C. Son sel de calcium est préparé par exemple comme suit : 6 g d'acide sont dissous dans 20 ml d'eau contenant 1 équivalent d'hydroxyde de sodium (0,7g) ; on ajoute alors 1 équivalent de chlorure de calcium (0,95 g) en solution dans 20 ml d'eau. Le précipité apparu est filtré, abondamment lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans l'éthanol pour donner, avec 80 % de rendement, le sel qui fond à 317[deg.]C (avec décomposition) L'isomère majoritaire beaucoup plus soluble que son homologue, peut en être séparé par exemple par dissolution fractionnée dans le cyclohexane. Son sel de calcium est préparé par exemple comme suit : On dissout 6 g d'acide, à 95 % de l'isomère majoritaire, dans 60 ml de méthanol, et ajoute 1,85 g d'hydroxyde de calcium à la solution. Après un léger reflux, on refroidit la solution filtre le léger précipité apparu et ajoute deux volumes d'eau pour précipiter le sel de calcium de l'acide qu'on obtient ave 90 % de rendement. Ce sel est difficile à déshydrater et doit être desséché par maintien à 80[deg.]C plusieurs heures. Il fond à 325[deg.]C (avec décomposition). On peut aussi préparer ce sel par double échange en milieu aqueux ou alcoolique comme décrit précédemment, pour l'isomère minoritaire à partir du sel de sodium ou d'ammonium ; les rendements sont équivalents. Le mélange en quantités équivalentes des deux isomères de <EMI ID=4.1> purs pourra être isolé par dissolution ou recristallisation fractionnée. Les analyses centésimales des composés isolés répondent aux* normes habituellement admises. Ces nouveaux composés, sels de calcium de chacun des isomères <EMI ID=5.1> acides correspondants, tant comme hypocholestérolémiants que comme <EMI ID=6.1> administration par voie orale, et se révèle supérieure à 1000 mg/kg. L'activité hypocholestérolémiante a été mise en évidence chez la souris hypercholestérolémiée par injection préalable de Triton Les taux de diminution de cholestérol dans le plasma des animaux ayant reçu par voie orale 100 mg/kg des produits, selon l'invention, par rapport aux animaux n'ayant reçu que les excipients, est de 32 % pour l'isomère majoritaire et de 39 % pour l'isomère minoritaire, la différence n'étant pas statistiquement significative. Les sels de calcium de chacun des stéréoisomères ou de leurs mélanges peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, associés au: excipients usuels et à des doses journalières de 50 à 250 mg.
Claims (1)
- <EMI ID=7.1>1. Les deux stéréoisomêres du sel de calcium de l'acide (furyl-2 butoxyiminométhyl) -4 phënoxy-2 propionique et leurs mélanges.2. Procédé de préparation des sels de calcium selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxyde de calcium sur l'acide correspondant.3. Procédé de préparation des sels de calcium selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogènure de calcium sur les sels solubles de l'acide correspondant.4. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins l'un des stéréoisomères du sel de calcium de l'acide (furyl-2 butoxyiminométhyl) -4 phénoxy-2 propionique.
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